Пиримидиновые производные

Авторы патента:

КАВАХАРА Эйджи (JP)

МИЯКИ Такахиро (JP)

РЁЗЕЛЬ Иоганнес (CH)

C07D413/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D403/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D239/48 - два атома азота

A61P37 - Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

A61K31/506 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Владельцы патента RU 2395507:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы фокальных контактов (FAK) и/или киназы клеток анапластической лимфомы (ALK) формулы (I)

где R₀ означает водород; R₁ означает насыщенный 6-членный моноциклический или 10-членный бициклический гетероцикл, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, который может быть замещен пиперидинилом, (С₁-С₇)алкилпиперидинилом, гидрокси, (С₁-С₇)алкилом, пиперазинилом, (С₁-С₇)алкилпиперазинилом; R₂ и R₃ образуют вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один гетероатом, выбранный из атома азота, который является замещенным (С₁-С₇)алкилом и/или оксогруппой; R₄ означает водород; R₅ означает галоид; R₆ означает водород; R₇ означает водород; R₈ означает водород; галоид, (С₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкокси; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один, два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, и является незамещенным или замещенным заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С₁-С₇)алкила, моно- или ди(С₁-С₇)алкиламино, 6-членного гетероцикла, включающего один или два кольцевых атомов азота, незамещенных или замещенных (С₁-С₇)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл(С₁-С₇)алкокси, включающий один кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; R₉ означает водород; R₁₀ означает водород, галоид или (С₁-С₇)алкокси; или их фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и применению соединения формулы (I). 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где R₀ означает водород;
R₁ означает насыщенный 6-членный моноциклический или 10-членный бициклический гетероцикл, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, который может быть замещен пиперидинилом, (C₁-С₇)алкилпиперидинилом, гидрокси, (С₁-С₇)алкилом, пиперазинилом, (C₁-С₇)алкилпиперазинилом;
R² и R³ образуют вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, 5-или 6-членный гетероцикл, включающий один гетероатом, выбранный из атома азота, который является замещенным (С₁-С₇)алкилом и/или оксогруппой;
R⁴ означает водород;
R⁵ означает галоид;
R⁶ означает водород;
R⁷ означает водород;
R⁸ означает водород; галоид, (С₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкокси; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один, два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, и является незамещенным или замещенным заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С₁-С₇)алкила, моно- или ди(С₁-С₇)алкиламино, 6-членного гетероцикла, включающего один или два кольцевых атомов азота, незамещенных или замещенных (С₁-С₇)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл(С₁-С₇)алкокси, включающий один кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (C₁-С₇)алкилом;
R⁹ означает водород;
R¹⁰ означает водород, галоид или (С₁-С₇)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1,
где R⁰ означает водород;
R¹ означает пиперидинил, пиперазинил или пиразинооксазинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным пиперидинилом, (C₁-С₇)алкилпиперидинилом, гидрокси, (С₁-С₇)алкилом, пиперазинилом, (С₁-С₇)алкилпиперазинилом;
R² и R³ вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, означают индолил или изохинолинил, которые являются замещенными (С₁-С₇)алкилом и/или оксогруппой;
R⁴ означает водород;
R⁵ означает галоид;
R⁶ означает водород;
R⁷ означает водород;
R⁸ означает водород; (С₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (C₁-С₇)алкилом; (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкокси; пиперазинил(С₁-С₇)алкокси; морфолино; пиперидинил; бипиперидинил; пирролидинил; пиперазинилпиперидинил; где пиперазинил(С₁-С₇)алкокси, морфолино, пиперидинил, бипиперидинил, пирролидинил, пиперазинилпиперидинил являются незамещенными или замещенными заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С₁-С₇)алкила, моно-или ди(С₁-С₇)алкиламино;
R⁹ означает водород;
R¹⁰ означает водород, галоид или (С₁-С₇)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы (I) по п.1,
где R⁰ означает водород;
R¹ означает гидроксипиперидинил, пиперидинилпиперидинил, пиперазинил, (С₁-С₇)алкилпиперазинил, пиперазинилпиперидинил, (С₁-С₇)алкилпиперазинилпиперидинил или пиразинооксазинил;
R² и R³ вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, означают индолил или изохинолинил, которые являются замещенными (С₁-С₇)алкилом и оксогруппой;
R⁴ означает водород;
R⁵ означает галоид;
R⁶ означает водород;
R⁷ означает водород;
R⁸ означает водород; (С₁-С₇)алкокси; (С₁-С₇)алкилкарбамоил незамещенный; (C₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкокси; (С₁-С₇)алкилпиперазинил(С₁-С₇)алкокси; морфолино; гидроксипиперидинил; (С₁-С₇)алкилпиперазинилпиперидинил; бипиперидинил; ди(С₁-С₇)алкиламинопирролидинил;
R⁹ означает водород;
R¹⁰ означает водород, галоид или (С₁-С₇)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы (I) по п.1,
где R⁰ означает водород;
R¹ означает гидроксипиперидинил, пиперидинилпиперидинил, пиперазинил, метилпиперазинил, изопропилпиперазинил, пиперазинилпиперидинил, метилпиперазинилпиперидинил или пиразинооксазинил;
R² и R³ вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, означают метилизоиндолон или метилизохинолинон;
R⁴ означает водород;
R⁵ означает хлор;
R⁶ означает водород;
R⁷ означает водород;
R⁸ означает водород; метокси; незамещенный метилкарбамоил; метоксиэтокси; метилпиперазинилэтокси; морфолино; гидроксипиперидинил; метилпиперазинилпиперидинил; бипиперидинил; диметиламинопирролидинил;
R⁹ означает водород;
R¹⁰ означает водород, фтор или метокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Способ получения соединения формулы (I) согласно любому из пп.1-4, включающий взаимодействие соединения формулы (II)

где R⁰, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют такие значения, как определено в п.1, и Y означает уходящую группу, с соединением формулы (III)
,
где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ имеют такие значения, как определено в п.1;
и при необходимости превращение соединения формулы (I), где заместители имеют значения, как определено в п.1, в другое соединение формулы (I), как определено в п.1;
и выделение полученного соединения формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли,
и, если необходимо, превращение полученного соединения формулы (I), полученного в свободной форме, в требуемую фармацевтически приемлемую соль или полученной фармацевтически приемлемой соли в свободную форму.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении киназы фокальных контактов (FAK) и/или киназы клеток анапластической лимфомы (ALK), включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 при изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы фокальных контактов (FAK) и/или киназы клеток анапластической лимфомы (ALK).

Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата // 2395499

Производное бензола или его соль // 2395496

Изобретение относится к новым производным бензола следующей общей формулы (I) или к их солям:[Хим. .

Соли четвертичного аммония в качестве антагонистов м3 // 2394031

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в форме соли, где J означает С1 -С2алкилен; R1 означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил; R2 означает гидрокси; R3 означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил; причем R1 и R3 не идентичны; или -CR1 R2R3 вместе образуют группу формулы где Ra означает химическую связь, а Rb означает гидрокси; R4 означает метил; R5 означает С1алкил, замещенный -CO-NH-R 6; R6 означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; или J означает С1-С 2алкилен; R1 и R3 оба означают фенил; R2 означает гидрокси; R4 означает метил, R5 означает С1алкил, замещенный -CO-NH-R 9; и R9 означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Ингибиторы цитокинов // 2394029

Триазолы, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ // 2393155

Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1) // 2392278

Способ получения рацемического небиволола // 2392277

Изобретение относится к новому способу получения рацемического[2S*[R*[R*[R*]]]] и [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±) , '-[иминобис(метилен)] бис [6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола] формулы (I) (небиволола) и его фармацевтически приемлемых солей: включающим стадии, указанные в описании, а также к промежуточным соединениям и способам их получения.

Производные хинолина // 2391338

Лекарственное средство на основе производных 4-замещенных-3-(3-диалкиламинометил-индол-1-ил)малеимидов // 2388759

Изобретение относится к новым производным 4-замещенных 3-(3-диалкиламинометил-индол-1-ил)малеимида общей формулы I и II: где Х1-Х4 означают С; Z означает Н; R1 означает алкил, Н, -(CH2 )3-N-(С2H5)2; R 2 и R3 означают алкил, либо вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют С4-7-моноциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбираемых из О или N, возможно замещенное алкилом; R4 означает Н; Y означает S, -N-(С2Н5); где в соединении формулы I R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют C9-10 конденсированное бициклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома N возможно замещенное R, где R означает -N-(R2)-R3; в соединении формулы II R5 означает фенил, необязательно замещенный ОСН3; Соединения I и II могут быть использованы в качестве средств, ингибирующих протеинкиназу.

Антагонисты рецептора хемокина // 2395506

Производные хинолина // 2391338

Лекарственное средство на основе производных 4-замещенных-3-(3-диалкиламинометил-индол-1-ил)малеимидов // 2388759

(3-циклоалкил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-бензо[d]азепин-7-илокси)производные, их применение для ингибирования н3 рецепторов, фармацевтическая композиция и способ получения // 2388752

Замещенные в индольном ядре производные трииндолилметанов, способ их получения и их антибактериальная и противогрибковая активность // 2388749

Изобретение относится к новым производным трииндолилметанов общей формулы I или II, обладающим антибактериальным и противогрибковым действием. .

Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы // 2386630

Изобретение относится к соединению формулы Ia: и к его фармацевтически приемлемой соли, где: р выбирают из 0 и 1; n означает 1-3; q означает 1; R5 выбирают из водорода, -XNR7R8, пиримидин-С0-4 алкила, пиридин-С0-4алкила, фенила, С3-10 циклоалкил-С0-4алкила и С3-6гетероциклоалкил-С 0-4алкила, где С3-6гетероциклоалкил представляет собой насыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую указанное количество атомов, при условии, что один или более из указанных атомов углерода заменен на О или NR, где R означает водород или C1-4алкил; R7 и R8 представляют собой С1-4алкил; R6 обозначает водород; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют морфолин или пиперидин; где любой пиримидин-С0-4алкил, пиридин-С0-4 алкил или С3-10циклоалкил-С0-4алкил заместителя R5 или комбинация радикалов R5 и R 6 могут быть необязательно замещены 1-2 радикалами, которые независимо выбирают из -XNR7R8 и -XOR 7, указанный фенил заместителя R5 замещен группой -XR9, указанный С3-6гетероциклоалкил-С 0-4алкил заместителя R5 необязательно замещен группой -XOR7, где Х представляет собой простую связь или С1-4алкилен; R7 и R8 независимо выбирают из водорода и С1-4алкила; и R9 выбирают из С3-10гетероциклоалкила, который представляет собой насыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую указанное количество атомов, при условии, что один или более из указанных атомов углерода заменен на О или NR, где значения R указаны выше; R10 означает водород; R15 выбирают из галогена, C1-6алкила и C1-6 алкокси; и R16 выбирают из галогена, метокси, нитро, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R 12, -NR12R12, -C(O)OR12 и -C(O)NR12R13; где каждый R12 выбирают из водорода и C1-6алкила; R13 выбирают из фенила, тиенила, пиразолила, пиридинила или изоксазолила, где любой фенил, тиенил, пиразолил, пиридинил или изоксазолил заместителя R13 может быть необязательно замещен 1-2 радикалами, которые независимо выбирают из галогена, C1-6 алкила, галогензамещенного C1-6алкила, имидазол-С 0-4алкила, С3-10циклоалкила, С3-10 гетероциклоалкил-С0-4алкокси и С3-10гетероциклоалкил-С 0-4алкила; причем указанные С3-10гетероциклоалкил-С 0-4алкокси и С3-10гетероциклоалкил-С0-4 алкил каждый представляют собой насыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую указанное количество атомов, при условии, что один или более из указанных атомов углерода заменен на О или NR, где R имеет указанные выше значения; и указанные С 3-10гетероциклоалкил-С0-4алкокси и С3-10 гетероциклоалкил-С0-4алкил каждый может быть необязательно замещен 1 радикалом, независимо выбранным из C1-6алкила, гидроксилзамещенного C1-6алкила и NR7R 8, где R7 и R8 имеют указанные выше значения.

Гетероциклические соединения // 2383539

Производные индола в качестве антагонистов гистаминовых рецепторов // 2382778

Пиперазиндионы как антагонисты рецептора окситоцина // 2382038

Изобретение относится к новым производным дикетопиперазина, обладающим сильным и избирательным антагонистическим действием на рецептор окситоцина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в медицине.

Полигетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата // 2381226

Изобретение относится к соединениям формулы I, как определено здесь выше, для применения в терапии. .

Антагонисты рецептора хемокина // 2395506