Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств

Авторы патента:

МЁЛЬМАНН Уте (DE)

МАКАРОВ Вадим А. (RU)

КОУЛ Стюарт Т. (CH)

C07D491/10 - спиро-конденсированные системы

C07D417/04 - связанные непосредственно

A61P31/06 - для лечения туберкулеза

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/5415 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например фенотиазин, хлорпромазин, пироксикам

Владельцы патента RU 2395508:

ЛЕЙБНИЦ ИНСТИТЬЮТ ФОР НЭЧРАЛ ПРОДАКТ РИСЕРЧ ЭНД ИНФЕКШН БАЙОЛОДЖИ Е.В. ГАНС-КНЁЛЬ-ИНСТИТУТ (ХКИ) (DE)

Описываются новые производные бензотиазинона формулы (I) и их использование в качестве антибактериальных средств при инфекционных заболеваниях, вызываемых бактериями, особенно вызываемых микобактериями туберкулеза (ТБ) и проказы, в которых R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой NO₂, CN, CONR⁷R⁸, COOR⁹, СНО, галоген, SO₂NR⁷R⁸, OCF₃, трифторметил; R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой Н или метил; R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-8 членов в цепи, или R⁵ и R⁶ вместе представляют собой бивалентный радикал -(CR⁹ ₂)_m-, или R⁵ и R⁶ вместе представляют собой бивалентный радикал:

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой Н или линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-7 членов в цепи, или фенил. Описывается также способ получения производных бензотиазинона, фармацевтическая композиция, обладающая активностью против микобактерий. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным бензотиазина и их применению в качестве антибактериальных средств при инфекционных заболеваниях млекопитающих (людей и животных), вызываемых бактериями, особенно при таких заболеваниях, как туберкулез (ТБ) и проказа, вызываемых микобактериями.

Тиазиноны, их производные и их применение в качестве антибактериальных средств, особенно против микобактерий (ТБ), описаны, например, в AR 242567 А1, AU 3704400 A1, CA 1322551 C1 или ЕР 0245901 В1.

Как известно, во всем мире наблюдается угрожающий рост заболеваемости туберкулезом, вызываемого микобактериями, выработавшими устойчивость к имеющимся лекарствам (B.R.Bloom, J.L.Murray. Tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science 257, 1992, 1055-1064). Чрезвычайно опасным является распространение микобактерий, обладающих множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Таковыми являются микобактерии, устойчивые по меньшей мере к двум из наиболее активных лекарств от туберкулеза, изониазиду и рифампицину, а также устойчивые к стрептомицину, пиранзинамиду и этамбутолу. Доля МЛУ-ТБ в некоторых странах уже превышает 20%. С учетом общего роста количества заболеваний туберкулезом это ежегодно служит причиной около 3000000 смертей по всему миру.

Для лечения таких заболеваний, как ТБ или проказа, существует острая необходимость в новых лекарствах с новыми механизмами действия, особенно для преодоления лекарственной устойчивости и для преодоления известных существенных побочных эффектов имеющихся лекарств.

Задача изобретения

Настоящее изобретение направлено на создание новых соединений, обладающих активностью против микобактерий, как потенциально новых лекарств от туберкулеза, призванных решить проблемы, связанные с устойчивостью и лекарственной непереносимостью.

Решение технической проблемы

Цель была достигнута получением соединений формулы I

или его соли,

где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой NO₂, CN, CONR⁷R⁸, COOR⁹, СНО, галоген, SO₂NR⁷R⁸, OCF₃, моно-, ди- или трифторметил;

R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой Н или метил;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-8 членов в цепи, или R⁵ и R⁶ вместе представляют собой бивалентный радикал -(CR⁹ ₂)_m-, или R⁵ и R⁶ вместе представляют собой бивалентный радикал:

где m равен 1-4;

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой Н или линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-7 членов в цепи, или фенил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), выбранным из группы, состоящей из:

2-(4-R⁵-4-R⁶-пиперидин-1-ил)-8-нитро-6-трифторметил-1,3-бензотиазин-4-он,

6-циано-2-(4-R⁵-4-R⁶-пиперидин-1-ил)-8-нитро-1,3-бензотиазин-4-он,

6-амидо-2-(4-R⁵-4-R⁶-пиперидин-1-ил)-8-нитро-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-R^l-6-R²-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-R^l-6-R²-1,3-бензотиазин-4-он,

2-[(2R)-2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-8-R^l-6-R²-1,3-бензотиазин-4-он,

2-[(2S)-2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-8-R^l-6-R²-l,3-бензотиазин-4-он,

2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-R^l-6-R²-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-R^l-6-R²-1,3-бензотиазин-4-он,

где R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше.

Более конкретно, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному соединению, выбранному из группы, состоящей из:

2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(7,12-диокса-8-азаспиро[5.6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,

2-(1,4-диокса-8-азампиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,

7-метил-2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5,.5]ундец-9-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,

2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,

2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил.

Для получения целевых соединений мы разработали оригинальный способ синтеза 1,3-бензотиазин-4-она с использованием производных дитиокарбамата в качестве промежуточного соединения (способ А). Классический способ синтеза 1,3-бензотиазин-4-она с использованием тиоцианатных солей (способ В) также пригоден. Оба способа представлены на схеме ниже.

Соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют высокую антибактериальную активность, особенно против микобактерий, с величинами минимальных подавляющих концентраций (МПК) в диапазоне от 0,23 пг/мл до не более 10 мкг/мл для быстрорастущих микобактерий, в диапазоне 0,195-1,56 мкг/мл для М. tuberculosis, включая полирезистентные штаммы, определенными классическим способом, и величиной МПК 0,030 мкг/мл для М. tuberculosis H37Rv, определенной методом с использованием красителя Alamar Blue. Соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют высокий уровень селективности по отношению исключительно к микобактериям, что существенно снижает вероятность вредных побочных эффектов.

Соединения по настоящему изобретению не мутагенны при концентрации 5 мг/мл в SOS-хромотесте.

Соединения по настоящему изобретению терапевтически активны in vivo на мышиной модели туберкулезной инфекции, превосходя основное противотуберкулезное лекарство изониазид, использованное в качестве положительного контроля. Выжили 100% мышей. Все животные в контрольной группе умерли не позднее 33 дня.

Соединение по настоящему изобретению (особенно соединение №2 = пример 1 в примерах осуществления изобретения) не токсично при пероральном введении дозировок в диапазоне до 2000 мг/кг, и представляет собой соединение, хорошо переносимое животными в первый и последующие 24 часа после введения. В течение 7 дней исследований соединение 2 не вызвало изменений в общем состоянии и поведении мышей, не повлияло на двигательную и рефлекторную активность, циклы активности и спокойствия, чистку, потребление пищи, не было случаев смерти животных. LD₅₀ для соединения 2 составляет >2000 мг/кг.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения туберкулезной инфекции и других инфекций, вызванных микобактериями, у людей и животных.

Соответственно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I.

Изобретение также относится к соединению формулы I для использования в способе лечения бактериальных инфекций у млекопитающих. Предпочтительными соединениями формулы I для использования в таком способе являются соединения, особо перечисленные выше.

Препараты соединений по настоящему изобретению получают приготовлением разбавленных растворов или суспензий в фармацевтически приемлемой водной, органической или водно-органической среде для местного или парентерального введения внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекцией, или для интраназального применения; или выпускаются в форме таблетки, капсулы или водной суспензии с традиционными наполнителями для перорального введения или в форме суппозитория.

Соединения можно использовать в дозировках 0,001 -1000 мг/кг массы тела.

Описанные далее примеры в приведенной ниже экспериментальной части служат для иллюстрации изобретения, но не должны пониматься как ограничивающие данное изобретение.

Структуры соединений по настоящему изобретению устанавливали по способу синтеза и данным элементного анализа, а также с помощью метода ядерного магнитного резонанса и/или масс-спектрометрии, а также рентгеноструктурным анализом.

Примеры осуществления изобретения

Исходные материалы

Реагенты и растворители приобретали в Lancaster Synthesis (Lancashire, Англия) или в Aldrich (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, США) и использовали в синтезе без дополнительной очистки. Температуры плавления определяли в соответствии с ВР процедурой и не корректировали (Electrothermal 9001, GB). Если в результатах анализа указаны только символы элементов, то экспериментально найденные значения находились в пределах ±0.3% от теоретически рассчитанных значений (Carlo-Erba 5500, Италия). ЯМР спектры записывали на приборе Varian Unity Plus 400 (США). Химические сдвиги для ¹Н ЯМР выражены в м.д. в слабое поле относительно ТМС (δ). Масс-спектры записывали на приборе Finnigan SSQ-700 (США) с прямым вводом. Протекание реакций и чистоту соединений контролировали методом ТСХ с использованием алюминиевых пластинок Silicagel 60 F₂₅₄ (Merck Co, Германия).

Пример 1

2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 1)

Способ А.

К 50 мл перемешиваемого 25%-ного водного раствора аммиака прикапывали раствор 5 г 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилбензоилхлорида (D.E Welch, R.R.Baron, B.A.Burton, J. Med. Chem. 12; 2; 1969; 299-303) в ацетонитриле (10 мл) при -20°С. Через 10 мин добавляли 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, дважды промывали водой, высушивали над Na₂SO₄, обрабатывали активированным углем, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали кристаллизацией из этанола. Выход 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензамида составил 92%. Т.пл. 195-197°С (метанол). Вычислено для C₈Н₄ClFN₂O₃: С, 35,78; Н, 1,50; N, 10,43

Найдено: С, 36,01; Н, 1,53; N, 10,39

0,5 г 2,2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензамида растворяли в 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывали 0,5 г дигидрата натриевой соли 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-дитиокарбоновой кислоты (Z. Ge, R. Li, Т. Cheng, Synth. Commun., 29, 18, 1999, 3191 - 3196) и оставляли на 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 50 мл охлажденной воды и отфильтровывали полученный желтый осадок. Чистый конечный продукт получали после двукратной перекристаллизации из этанола. 2-(Аминокарбонил)-6-нитро-4-(трифторметил)фенил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбодитиоат представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 0,47 г.Т.пл. 138-140°С.

Вычислено для C₁₁H₁₂N₄O₂S₂: С, 42,57; Н, 3,57; N, 9,31; S, 14,21

Найдено: С, 42,61; Н, 3,67; N, 9,22; S, 14,30

0,4 г 2-(аминокарбонил)-6-нитро-4-(трифторметил)фенил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбодитиоата растворяли в 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывали 0,32 г Na₂HPO₄×12H₂O и кипятили в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, светло-желтый осадок отфильтровывали и промывали 30 мл метанола. Чистый конечный продукт получали после двукратной перекристаллизации из этанола. 2 - представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 0,47 г. Т.пл. 211-212°С.

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,35

MC:m/z 417(M⁺).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,83 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 3,80 (8Н, уширенный с, N(CH₂CH₂)₂C), 2,02 (4Н, уширенный с, OCH₂CH₂O) м.д.

Вычислено для C₁₆H₁₄F₃N₃O₅S: С, 46,04; Н, 3,38; N, 10,07; S, 7,68

Найдено: С, 45,94; Н, 3,37; N, 10,09; S, 7,76

Способ В. Методика в точности повторяла методику, описанную в J.Imrich, P.Kristian, Coll. Czech. Chem. Commun., 47, 1982. 3268-3282; D.Koscik, P.Kristian, J.Gonda, E.Dandarova, Coll. Czech. Chem. Commun., 48, 1983, 3315-3328; D.Koscik, P.Kristian, O.Forgac, Coll. Czech. Chem. Commun., 48, 1983, 3427-3432; Т.Н.Cronin, Н. - J.E. Hess, Pat. US 3522247. Выход 2-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-трифторметил)-1,3-бензо-тиазин-4-она составлял 0,21 г. Соединение по спектроскопическим данным идентично соединению, полученному способом А.

Пример 2

2-(2-Метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 2)

Получено по методике, описанной в Примере 1. Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 54%. Т.пл. 192-3°С.

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,30.

MC: m/z 431 (M⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,81 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 4,24 (1Н, м, СН), 4,11 (1Н, м, СН), 4,06 (4Н, уширенный с, N(CH₂)₂), 3,47 (1Н, т, СН), 3,27 (1Н, с, СН), 1,80 (4Н, уширенный д, С(СН₂)₂), 1,23 (3Н, д, СН₃) м.д.

Вычислено для C₁₇H₁₆N₃O₅S: С, 47,33; Н, 3,74; N, 9,74; S, 7,43

Найдено: С, 47,36; Н, 3,80; N, 9,87; S, 7,51

Пример 3

2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 4)

Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты в качестве исходного материала. Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 43%. Т.пл. 271-3°С (EtOH/ДМФА).

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,25.

MC: m/z 394 (M⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,15 и 9,12 (два 1H, два с, 2СН), 3,86 (8Н, уширенный с, N(CH₂CH₂)₂C), 2,97 (4Н, уширенный с, OCH₂CH₂O) м.д.

Вычислено для C₁₅H₁₄N₄O₇S: С, 45,68; Н, 3,58; N, 14,21; S, 8,13

Найдено: С, 45,34; Н, 3,56; N, 14,30; S, 7,98

Пример 4

2-(2-Метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 4)

Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты в качестве исходного материала. Желтое кристаллическое вещество. Выход 57%. Т.пл. 139-142°С (EtOH/ДМФА).

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,50.

MC: m/z 408 (М⁺).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,08 и 9,11 (два 1H, два с, 2СН), 4,23 (1Н, м, СН), 4,10 (1Н, м, СН), 4,06 (4Н, уширенный с, N(HC₂)₂), 3,43 (1Н, т, СН), 3,27 (1Н, с, СН), 1,80 (4Н, уширенный д, С(СН₂)₂), 1,20 (3Н, д, СН₃) м.д.

Вычислено для C₁₆H₁₆N₄O₇S: С, 47,06; Н, 3,95; N, 13,72; S, 7,85

Найдено: С, 46,87; Н, 3,91; N, 13,57; S, 7,83

Пример 5

2-(2,3-Диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 5)

Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием 2-гидрокси-3-нитро-5-трифторметилбензойной кислоты в качестве исходного материала. Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 58%. Т.пл. 205-207°С (EtOH/ДМФА).

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,55.

MC: m/z 44522 (M⁺).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,82 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 3,86 (4Н, уширенный с, N(CH₂)₂), 3,45-3,53 (2Н, м, 2СН), 2,41 (4Н, уширенный д, С(СН₂)₂), 1,13-1,17 (6Н, м, 2СН₃) м.д.

Вычислено для C₁₈H₁₈F₃N₃O₅S: С, 48,54; Н, 4,07; N, 9,43; S, 7,20

Найдено: С, 48,66; Н, 4,12; N, 9,32; S, 7,46

Пример 6

2-(4,4-Диэтоксипиперидин-1 -ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 6)

Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием в качестве исходного материала 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты. Желтое кристаллическое вещество. Выход 32%. Т.пл. 179-181°С (i-PrOH).

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,30.

MC: m/z 424(M⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,08 и 9,11 (два 1Н, два с, 2СН), 3,60-3,67 (4Н, м, N(CH₂)₂) 2,11-2,08 (4Н, м, С(СН₂)₂), 3,47 и 3,57 (два 2Н, кв, 2OCH₂), 1,16 (6Н, т, 2СН₃), м.д.

Вычислено для C₁₇H₂₀N₄O₇S: С, 48,11; Н, 4,75; N, 13,20; S, 7,56

Найдено: С, 48,12; Н, 4,73; N, 13,41; S, 7,67

Пример 7

2-(7,12-Диокса-3-азаспиро[5.6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 7)

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,45.

MC: m/z 422(M⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,97 и 9,16 (два 1Н, два с, 2СН), 3,57-3,74 (8Н, м, 4СН₂), 1,93-2,35 (8Н, м, 4СН₂) м.д.

Вычислено для C₁₇H₁₈H₄O₇S: С, 48,34; Н, 4,30; N, 13,26; S, 7,56

Найдено: С, 48,21; Н, 4,43; N, 13,30; S, 7,66

Пример 8

2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 8)

Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием в качестве исходного материала 2-гидрокси-4-метил-3,5-динитробензойной кислоты. Желтое кристаллическое вещество. Выход 51%. Т.пл. 207-210°С (i-PrOH/ДМФА).

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,30.

MC: m/z 408(M⁺).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,77 (1Н, с, СН), 3,86 (8Н уширенный с, N(CH₂CH₂)₂C), 2,97 (4Н, уширенный с, OCH₂CH₂O), 2,79 (3Н с, СН₃) м.д.

Вычислено для C₁₆H₁₆H₄O₇S: С, 47,06; Н, 3,95; N, 13,72; S, 7,85

Найдено: С, 47,12; Н, 4,01; N, 13,69; S, 7,94

Пример 9

2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил, (соединение 9)

К перемешиваемому раствору 5 г (19 ммоль) 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты в 50 мл ДМФА добавляли небольшими порциями 2,5 г (22 ммоль) сухого CuCN (I). Реакционную смесь кипятили в течение 5 ч, добавляли 100 мл воды и 50 мл этилацетата. Затем при хорошей вентиляции осторожно добавляли концентрированную соляную кислоту, пока pH не достиг ~ 3. Органическую фазу отделяли, дважды промывали водой, высушивали над Na₂SO₄, обрабатывали активированным углем, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали кристаллизацией из воды. Выход 5-циано-2-гидроксибензойной кислоты составил 71%. По методике, описанной в Примере 1. Выход 44%. Т.пл. 217-220°С (EtOH/ДМФА).

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,50.

MC: m/z 374(M⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,74 и 8,67 (два 1Н, два с, 2СН), 3,41 (8Н, уширенный с, N(CH₂CH₂)₂C), 2,93 (4Н, уширенный с, OCH₂CH₂O) м.д.

Вычислено для C₁₆H₁₄N₄O₅S: С, 51,33; Н, 3,77; N, 14,97; S, 8,57

Найдено: С, 51,30; Н, 3,84; N, 14,89; S, 8,62

Пример 10

2-(2-Метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил, (соединение 10)

Получено по методике, описанной в Примере 9. Желтое кристаллическое вещество. Выход 34%. Т.пл. 251-253°С (EtOH/ДМФА).

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,40.

МС: m/z 388 (М⁺).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,73 и 8,61 (два 1Н, два с, 2СН), 4,23 (1Н, м, СН), 4,11 (1Н, м, СН), 4,07 (4Н, уширенный с N(CH₂)₂), 3,51 (1Н, т, СН), 3,27 (1Н, с, СН), 1,81 (4Н, уширенный д, С(СН₂)₂), 1,22 (3Н, д. СН₃) м.д.

Вычислено для C₁₇H₁₆N₄O₅S: С, 52,57; Н, 4,15; N, 14,43; S, 8,26

Найдено: С, 52,42; Н, 4,08; N, 14,50; S, 8,27

Пример 11

2-(1,5-Диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил, (соединение 11)

Получено по методике, описанной в Примере 9. Желтое кристаллическое вещество. Выход 40%. Т.пл. 230-232°С (EtOH/ДМФА).

R_f (гексан-ацетон; 2/1) - 0,15.

МС: m/z 388 (М⁺).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 6 8,74 и 8,61 (два 1Н, два с, 2СН), 3,29-3,65 (6Н, м, 3СН₂), 2,38 (4Н, уширенный с, 2СН₂), 1,82-1,93 (4Н, м, 20%) м.д.

Вычислено для C₁₇H₁₆N₄O₅S: С, 52,57; Н, 4,15; N, 14,43; S, 8,26

Найдено: С, 52,52; Н, 4,11; N, 14,59; S, 8,13

Пример 12

Определение in vitro ингибирующей активности против микобактерий для соединений по настоящему изобретению.

Антибактериальную активность рассматриваемых соединений против Mycobacterium smegmatis SG 987, М. aureum SB66, М. vaccae IMET 1010670 и M.fortuitum В тестировали посредством определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) методом микроразбавления в бульоне Мюллера-Хинтона (Difco) в соответствии с указаниями NCCLS [National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; 5^th Ed.; Villanova, Ed.; Approved standard Document M7-A5. NCCLS, (2000)].

Активность против М. tuberculosis H37Rv тестировали следующим методом определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) и минимальных бактерицидных концентраций (МБК).

Штаммы высевали на твердую среду Ловенштайна-Йенсена. Через 21 день выросшие культуры использовали для приготовления суспензий для посева, имеющих концентрацию 5×10⁸ микробных клеток/мл. По 0,2 мл данной суспензии высевали в пробирки с 2 мл жидкой среды Школьниковой, содержащие соответствующие концентрации исследуемых соединений - от 100,0 до 0,195 мг/мл. После 14 дней инкубирования при 37°С, пробирки с жидкой средой центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин. После удаления супернатанта осадок ресуспендировали в 0,8 мл стерильного 0,9%-ного раствора NaCl. 0,1 мл данной суспензии отбирали для приготовления мазков, которые затем окрашивали по методу Циль-Нильсена. Оставшийся осадок высевали в объемах 0,2 мл в три пробирки с твердой средой Ловенштайна-Йенсена, не содержащей лекарств, для определения минимальных бактерицидных концентраций (МБК). Результаты подводили после 21-28 дней культивирования при 37°С. Контролем служили пробирки с культурами тестовых штаммов, не подвергавшиеся обработке исследуемыми веществами.

Минимальными бактерицидными концентрациями лекарств (МБК) считали концентрацию лекарства, полностью подавляющую рост микобактерий на твердой среде. Бактериостатический эффект (МПК) характеризовался наличием в мазках всего лишь отдельных микобактерий и сильным уменьшением количества колоний, выросших на твердой среде, по сравнению с контрольными образцами.

Результаты представлены в Таблицах 1 и 2.

Пример 13

Определение in vivo ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению против Mycobacterium tuberculosis на мышиной модели ТБ

Для определения химиотерапевтической эффективности авторы использовали мышей линии BALB/c экспериментальным гематогенно-диссеминированным туберкулезом. Мыши были получены из Центрального Питомника Лабораторных Животных Российской Академии Медицинских Наук. В данное исследование авторы включали мышей после карантина, со стандартным весом (20-25 г) и только мужские особи. Мышей инфицировали 2-недельной вирулентной культурой Mycobacterium tuberculosis H37Rv посредством внутривенной инъекции (в хвостовую вену) микобактериальной суспензии в дозировке 5×10⁶ КОЕ (колониеобразующих единиц) в 0,5 мл физиологического раствора. Всех экспериментальных животных разделяли на группы в зависимости от применяемых схем лечения (Таблица 3). Дозировки тестируемых лекарств выбирали исходя из литературных данных и результатов предшествующих исследований.

Таблица 3
Группа №	Соединение	Дозировка (мг/кг)	Количество животных в группе
3	2	12	10
4	2	25	10
5	Изониазид (INH)	25	10
6	Без лечения		10

Лечение начинали на следующий день после инфицирования. Лекарства вводили перорально в виде суспензии в смеси карбоксиметилцеллюлоза/вода с небольшим количеством PEG-400.

Химиотерапию проводили ежедневно 6 раз в неделю (за исключением воскресенья).

Животных усыпляли эфирным наркозом. Для определения эффективности каждой схемы лечения авторы регистрировали макроскопические изменения в паренхиматозных органах мышей, рост микобактерий из патологического материала на твердой среде, а также бактериоскопический индекс поражения органов. Авторы проводили качественный и количественный анализ макроскопических изменений в печени, селезенке и легких и вычисляли индекс поражения (используя четырехбалльную шкалу).

Макроскопическое определение эффективности каждой схемы лечения выражали в индексе эффективности, вычисленном по формуле:

Микробиологическое исследование включало культуру для определения КОЕ в паренхиматозных органах. Для этого авторы гомогенизовали правое легкое и отдельно селезенку с 6%-ной серной кислотой, центрифугировали, промывали водой и солевым раствором. Полученное вещество (около 0,5 мл) разбавляли 1,0 мл солевого раствора и гомогенизовали. Данную суспензию (0,5 мл) исследуемых органов разбавляли в 100 и 1000 раз солевым раствором и распределяли на твердую среду Finn-2. Культуры инкубировали при 37°С в течение 1 месяца и контролировали еженедельно начиная с 10-го дня. Через 28 дней подсчитывали КОЕ.

Данные макроскопического и микробиологического исследований паренхиматозных органов мышей, умерших во время эксперимента, были также учтены в общей оценке результатов эксперимента, представленных в Таблицах 4-6.

Таблица 4
Индексы поражения органов у мышей и эффективность лечения
Группа	Лекарство	Дозировка (мг/кг)	Индекс поражения	Индекс эффективности (%)
3	Соединение 2	12	2,1	44.7
4	Соединение 2	25	1,0	78
5	INH, Изониазид	25	1,2	70,5
6	Контроль	-	3,8	-

Таблица 5
Результаты микробиологического исследования правого легкого и селезенки экспериментальных мышей (через 42 дня после посева среды культуры)
Группа	Соединение	Дозировка (мг/кг)	Правое легкое Культура, без разбавления КОЕ	Селезенка Культура, без разбавления КОЕ
3	2	12	~60	~60
4	2	25	-35	~35
5	INH, Изониазид	25	~40	~40
6	Контроль	-	>120 (общий рост)	>120 (общий рост)

Все животные из контрольной группы умерли не позднее 33 дня.

1. Соединение формулы I

или его соль,
где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой NO₂, CN, CONR⁷R⁸, COOR⁹, СНО, галоген, SO₂NR⁷R⁸, OCF₃, или трифторметил;
R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой Н или метил;
R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-8 членов в цепи, или R⁵ и R⁶ вместе представляют собой бивалентный радикал -(CR⁹ ₂)_m-, где m равен 1-4, или R⁵ и R⁶ вместе представляют собой бивалентный радикал:

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой Н или линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-7 членов в цепи, или фенил.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹ представляет собой NO₂, R² представляет собой CF₃, R³ и R⁴ представляют собой Н, и R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹ представляет собой NO₂, R² представляет собой CN, R³ и R⁴ представляют собой Н, и R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1.

4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹ и R² представляет собой NO₂, R³ и R⁴ представляют собой Н, и R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1.

5. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой C_1-8алкил.

6. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(7,12-диокса-8-азаспиро[5,6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
7-метил-2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил.

7. 2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он.

8. Применение соединения формулы (I) или его соли по любому из предшествующих пунктов для приготовления фармацевтической композиции, обладающей активностью против микобактерий.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения туберкулезной инфекции или инфекции проказы у млекопитающих.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против микобактерий, включающая соединение по любому из пп.1-7.

11. Соединение по любому из пп.1-7 для использования в способе терапевтического или профилактического лечения туберкулезной инфекции или инфекции проказы у млекопитающих.

12. Способ получения соединения формулы (I), включающий стадию обработки соединения формулы:

где заместители R¹, R², R⁵ и R⁶ такие, как они определены в п.1, и заместители R³ и R⁴ представляют собой водород, H₂O/EtOH с получением соединения формулы (I).

Изобретение относится к ингибиторам лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) формулы (II) их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения, предупреждения или подавления воспаления и других состояний, опосредованных активностью лейкотриен А4-гидролазы.

Амиды 3-замещенной 5- и 6-аминоалкилиндол-2-карбоновой кислоты и родственные аналоги как ингибиторы казеинкиназы i // 2369599

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или формулы II, или к его фармацевтически приемлемым солям, где X представляет S; R1 представляет H или С1-С6алкил; R2 представляет NR5R6; R3 представляет арил, замещенный галогеном; R4 представляет Н; R5 представляет Н; R6 представляет Н; R7 представляет CH2NR8R9 где R 8 представляет Н, С1-С10алкил, С 3-С8циклоалкил, арил, арил(С1-С 6алкил), арил(С2-С6алкенил), гетероцикл(С 1-С6алкил), гетероцикл(С2-С6 алкенил), гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 2-С6алкил), C1-С6алкоксикарбонил, арил(С1-С6алкокси)карбонил, карбамоил(С 1-С6алкил); где указанный выше «арил» представляет собой кольцо ароматическое и незамещенное или замещено одной-тремя замещающими группами, каждая из которых, независимо от других, выбрана из: метилендиокси, гидрокси, С1 -С6-алкокси, галоген, C1-С6алкил, трифторметил, трифторметокси, NO2, NH2, NH(С1-С6алкил), N(C1-С6 алкил)2, NH-ацил, N(C1-C6aлкил)-ацил, гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 1-С6алкил), CN, С(=O)O(С1-С6 алкил), фенил, фенил(С1-С6алкил), фенил(С 1-С6алкенил), фенокси и фенил(С1-С 6алкокси), R9 представляет Н, C1-С 10алкил, гетероцикл(С1-С6алкил) или гетероцикл(С2-С6алкенил); где указанный выше «гетероциклил» означает 5-членную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую гетероатомы, выбранные из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего NO2, арил(С1 -С6алкил), арилсульфонил; или R8 и R 9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который означает состоящую из 5-7 членов насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего C1-С6алкокси, гидрокси, С 1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С(=O)O(С1-С6алкил), C(=O)NH2 , C(=O)NH(C1-С6алкил), С(=O)N(С1 -С6-алкил)2, гидрокси(С1-С 6алкил), дигидрокси(С2-С6алкил), арил, арил(С1-С6алкил), арил(С2 -С6алкенил), арил(С1-С6алкокси) и пиримидин-2-ил; и m равно 0.

(z)-1'-r-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'h,5'h)тетраоны и способ их получения // 2365592

Изобретение относится к новым соединениям -(Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонам формулы где Ar = фенил, n-метоксифенил, n-толлил; R = аллил, бензил, фенил, n-толлил, n-метоксифенил, -нафтил, а также к способу их получения, который заключается в том, что изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н- пиррол-3-ил)-2-оксоацетаты подвергают взаимодействию с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Производные бензимидазола, бензотиазола и бензоксазола и их применение в качестве модуляторов lta4h // 2359970

Изобретение относится к соединениям формулы (II) в качестве ингибитора лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) и их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способам лечения, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе.

5-формил-замещенные индолиновые спиробензопираны и способ их получения // 2358977

Изобретение относится к новым соединениям, а именно 5-формил-замещенным индолиновым спиробензопиранам общей формулы 1 где R1, R2 - Alk или c-Alk; R3 - СНО или NO2 группа (электронно-акцепторный заместитель), обладающие фотохромными свойствами.

Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении // 2347777

Изобретение относится к соединению общей формулы где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, -(СН 2)оОН, -С(O)Н, CF 3, CN, S-алкил, -S(O)1,2-алкил, -C(O)NR R , -NR R ; R2 и R3 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, OCHF2, OCH2F, OCF 3 или CF3 и R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, -(CH2)2SCH 3, -(СН2)2S(O) 2СН3, -(CH2 )2S(O)2NHCH 3, -(CH2)2NH 2, -(CH2)2NHS(O) 2CH3 или -(СН2 )2NHC(O)СН3, R' означает водород, алкил, -(CH2) оОН, -S(O)2-алкил, -S(O)-алкил, -S-алкил; R означает водород или алкил; о означает 0, 1, 2 или 3; а также к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении, для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и к лекарственному средству для лечения шизофрении.

Ингибиторы цитозольной фосфолипазы а2 // 2337906

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R является -(СН2) n-А, где А где каждый из В и С независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, -OCF 3, -ОН, -C1-С6 алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С 6алкил)2, -NH(C1 -С6алкил), -NH-С(O)-(C1 -С6алкил) и -NO2; или n равно целому числу от 0 до 3; n1 равно целому числу от 1 до 3; n2 равно целому числу от 0 до 4; n3 равно целому числу от 0 до 3; n4 равно целому числу от 0 до 2; X1 выбран из химической связи, -S-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)- и -С=С-, R 1 выбран из C1-С6 алкила, C1-С6фторалкила, C3-С6циклоалкила, тетрагидропиранила, CN, -N(C1-С 6алкил)2, фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила, нафтила, морфолинила, триазолила, пиразолила, пиперидинила, пирролидинила, имидазолила, пиперизинила, тиазолидинила, тиоморфолинила, тетразолила, бензоксазолила, имидазолидин-2-тионила, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-онила, бензо[1.2.5]оксадиазолила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептила и пирролила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, OCF 3, -ОН, -C1-С6 алкила, -C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С 6алкил)2, -NH(C1 -С6алкил), -NO2, -SO2(C1-С 3алкил), -SO2NH2 , -SO2N(C1-С 3алкил)2, -СООН, -СН 2-СООН, пиридила, 2-метилтиазолила, морфолино, 1-хлор-2-метилпропила, фенила (дополнительно необязательно замещенного одним или более галогенами), бензилокси и Х2 выбран из -O-, -СН 2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- и R2 представляет собой кольцевую группу, выбранную из фенильной и тиенильной групп, причем кольцевая группа замещена группой формулы -(СН2) n4-CO2Н; и, кроме того, необязательно замещена 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из галогена, -C1-С6 алкила и -C1-С6алкокси; R3 выбран из Н, галогена и -NO 2; R4 выбран из Н, галогена и морфолино; или его фармацевтически приемлемая солевая форма.

Пирролопиримидины, обладающие свойствами ингибитора катепсина к, и способ их получения (варианты) // 2331644

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. .

Новые трициклические спиропиперидины или спиропирролидины // 2320664

Изобретение относится к соединениям формулы (I), к их применению (варианты) для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности хемокиновых рецепторов, к фармацевтической композиции, модулирующей хемокиновые рецепторы и включающей упомянутое соединение, в котором m равно 0 или 1; R1 является галогеном; X, Y и Z независимо представляют собой связь, -СН2 - или -О-, либо X и Y вместе образуют -СН=С(СН 3)- или -С(СН3)=СН- при условии, что в любой момент только один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что X и Y оба одновременно не представляют собой -О-; n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой галоген или С1-С6 алкил; q равно 0 или 1; R3 представляет собой -NHC(O)R10, -C(O)NR 11R12 или -COOR12a ; R4, R5, R 6, R7 и R8, каждый независимо, представляют собой Н или С 1-С6алкил; t равно 0, 1 или 2; R 9 представляет собой галоген, ОН, СООН, С 1-С6алкокси, C1 -С6алкоксикарбонил; R10 представляет собой группу С1-С 6алкил, С3-С6 циклоалкил, или R10 представляет собой -NR14R15; R 11 и R12, каждый независимо, представляют собой (1) Н, (2) 3-6-членный насыщенный циклоалкил или фенил или 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, где указанный циклоалкил, фенил и гетероциклил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, С1-С6алкила, С1-С6гидроксиалкила, (3) С1-С6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, СООН, С1-С6алкилкарбониламино, фенила, 5-членного ненасыщенного гетероциклила, содержащего атом О или от 1 до 2 атомов N, бициклогептила, причем этот фенил, гетероциклил или бициклогептил возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, =O, или (4) С 1-С6алкилсульфонил, или R 11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий один атом N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О и N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, орто-конденсированный с бензольным кольцом и содержащий один атом N, причем указанные гетероциклические системы возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкила, C1-С6гидроксиалкила, C1-С6галогеноалкила, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, фенила, галогенофенила и гидроксидифенилметила; R 12a представляет собой Н или C1-С 6алкил; R14 и R15 , каждый независимо, представляет собой Н или C 1-С6алкилсульфонил, или R 14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом N и возможно замещенный одним ОН; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Производные 3-гидрокси-2-пиридона и фармацевтическая композиция на их основе // 2311410

Изобретение относится к соединению формулы (I) где а) каждый R1 независимо выбирается из водорода и алкоксигруппы; б) R2 представляет собой атом водорода; в) R3 и R4, каждый независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкинильной, гетероалкильной групп, арила или R3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одной или более гидроксогруппой, карбоксильной группой, кето-, тиокето-, фенильной группой, алкильной, гетероалкильной группой, гетероарилом, гетероциклоалкилом, спироциклоалкилом и их комбинациями; г) R 5 и R6 каждый представляет собой атом водорода; или оптические изомеры, диастереомеры и энантиомеры, представленные вышеуказанной формулой, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина // 2388751

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы // 2386622

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, оптическим изомерам или их смеси в качестве активаторов глюкокиназы. .

Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы // 2384580

Изобретение относится к соединениям общей формулы (XXI) где значения R1, Y, R a и Rb указаны в п.п.1 и 2 формулы изобретения, в качестве ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, фармацевтической композиции на их основе и их применению.

Соединение тиоморфолина и способ его получения // 2379305

Ингибиторы gsk-3 // 2379300

Бензилокси-производные в качестве ингибиторов моноаминоксидазы b // 2378270

Изобретение относится к новым бензилокси-производным общей формулы (I) где: R1 означает галоген; R2 означает 5-членную гетероарильную группу, содержащую 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, которая может быть замещена R3, где R3 означает низший алкил или -C(O)R; R означает -NR'R'' или низший алкокси; R'/R'' независимо друг от друга означают Н; а также их фармацевтически приемлемые соли.

Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah // 2376305

Изобретение относится к новым производным арил и гетероарилпиперидинкарбоксилатов формулы (I): где: m и n означают целые числа от 1 до 3 такие, что m+n является целым числом от 2 до 5; р означает целое число от 1 до 7; А означает простую связь или выбран из одной или нескольких групп X, Y; Х означает -СН2-; Y означает С2-алкиниленовую группу; R1 означает группу R5, замещенную одной или несколькими группами R6 и/или R7; R2 означает Н, F, ОН; R3 означает Н; R4 означает Н, С1-6-алкил; R5 означает группу, выбранную из фенила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, имидазолила, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, индолила, индолинила, изоиндолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, пирролопиридинила; R6 означает галоген, CN, С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, С1-6-алкокси, ОН, C1-6-фторалкил, C 1-6-фторалкокси, или цикл, выбранный из пирролидинового и пиперидинового цикла, причем этот цикл необязательно замещен C1-6-алкильной группой; R7 означает фенильную группу, причем группа или группы R7 могут быть замещены одной или несколькими группами R6, одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбранными из галогена, С1-6 -алкила иС1-6-фторалкила, С1-6 -алкокси, в виде фармацевтически приемлемого основания или кислотно-аддитивной соли.

Производные (индол-3-ил)гетероциклических соединений в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов св1 // 2376302

Изобретение относится к новым производным (индол-3-ил)гетероциклическим соединениям формулы 1: где А представляет собой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, гдеХ1, Х2 и Х3 независимо выбирают из N, О, S, CR; R означает Н, (С1-4)алкил; или R, когда он присутствует в Х2 или Х3, может вместе с R3 образовывать 5-8-членное кольцо; R1 означает 5-8-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом О; R2 означает Н; или R2 соединен с R7 с образованием 6-членного кольца, необязательно содержащего гетероатом О, и где указанный гетероатом связан с положением 7 индольного кольца; R3 и R4 независимо означают Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный ОН, (С1-4)алкилокси; или R3 вместе с R4 и N, с которым они связаны, образует 4-8-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О и S, и необязательно замещенное ОН, (С1-4)алкилом, (С1-4)алкилокси или (С1-4)алкилокси-(С 1-4)алкилом; или R3 вместе с R5 образует 4-8-членное кольцо, необязательно замещенное ОН, (С1-4 )алкилом, (С1-4)алкилокси; или R3 вместе с R, когда присутствуют в Х2 или Х3, образует 5-8-членное кольцо; R5 означает Н; или R5 вместе с R3 образует 4-8-членное кольцо, необязательно замещенное ОН, (С1-4)алкилом, (С1-4)алкилокси; R5 означает Н; R6 означает один заместитель, выбранный из Н, (С1-4)алкила, (С1-4)алкилокси, галогена; R7 означает Н, (С1-4)алкил, (С1-4 )алкилокси, галоген; или R7 соединен с R2 с образованием 6-членного кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом О, и где гетероатом связан с положением 7 индольного кольца; или его фармацевтически приемлемая соль.

Производные пиримидинона и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы человека // 2376295

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I), а также их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и/или сольватам, обладающим свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы человека, которые могут найти применение для лечения хронических обструктивных легочных заболеваний, острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда и прогрессирующей сердечной недостаточности.

Гамк-ергические модуляторы // 2376292

Изобретение относится к новым производным бензоиндазола формулы I, где радикалы А1, А2 , A3, R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, указанные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к применению этих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования 2-подвида рецептора ГАМКА, и содержащем их фармацевтической композиции.

Способ получения туберкулезного анатоксина // 2392002

Изобретение относится к микробиологии и биотехнологии, в частности к получению туберкулезного анатоксина для специфической профилактики туберкулеза. .