1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность



1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность

Владельцы патента RU 2396258:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамиду

Технический результат: получение нового соединения, которое может найти применение в медицине в терапии воспалительных заболеваний в качестве противовоспалительного и анальгетического средства. 1 табл.

 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамиду формулы

обладающему противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с возникновением воспалительных процессов.

Ближайшим аналогом по структуре является 1-бутил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид [Цой Н.Ф, Семякина Н.В., Залесов B.C., Конынин М.Е. Синтез и биологическая активность амидов 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотиновых кислот. Деп. в ЦБНТИ Медпрома, 07.01.84, №190 МП-84], который не изучен на наличие биологической активности и токсичности.

В медицинской практике широко используется противовоспалительное средство диклофенак натрия (ортофен) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Новая волна, 2002, Т. 1, С.170], который взят нами в качестве эталона сравнения противовоспалительной, и метамизол натрия (анальгин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Новая волна, 2002, Т. 1, С.159] - анальгетической активности.

Целью изобретения является поиск в ряду амидов никотиновой кислоты соединения, проявляющего высокую противовоспалительную активность, обладающего при этом низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается взаимодействием гексадециламида циануксусной кислоты (I) с ацетилацетоном с образованием 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинонитрила (II), который при нагревании в концентрированной серной кислоте превращается в 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид (III) по следующей схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинонитрил (II). 3,08 г (0,01 моль) гексадециламида циануксусной кислоты (I) [Удодов В.В., Михалев А.И., Вахрин М.И., Данилов Ю.Л., Томилов М.В. Синтез и свойства алкил(арил)амидов циануксусной кислоты. Деп. ВИНИТИ, 09.04.07, №392-В2007] и 1,00 г (0,01 моль) ацетилацетона, 0,5 мл катализатора - диэтиламина в 10 мл диоксана нагревают при температуре 100°С в течение 5 часов, охлаждают, остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают II.

Выход 3,26 г (80%).

Т. пл. 80-81°С. C24H40N2O.

Найдено, %: С 77,30; Н 10,75; N 7,57.

Вычислено, %: С 77,36; Н 10,82; N 7,52.

1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид (III). Раствор 3,72 г (0,01 моль) соединения II в 10 мл концентрированной серной кислоты нагревают на водяной бане в течение 2 часов, охлаждают, выливают в 50 мл холодной воды, нейтрализуют аммиаком. Остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана. Получают III.

Выход 2,83 г (76%).

Т. пл. 78-79°С. C24H42N2O2.

Найдено, %: С 73,74; Н 10,88; N 7,23.

Вычислено, %: С 73,80; Н 10,84; N 7,17.

ИК-спектры II и III, ИК-спектрометр SPECORD М-80 (Германия), вазелиновое масло, υ, см-1: (I) 2224 (CN), 1652 (СО); (II) 1676, 1648 (СО), 3288, 3112 (NH2).

ПМР-спектры II и III (спектрометр ЯМР MERCURY-300 фирмы Varian, 300 МГц), в ДМСО-d6, внутренний стандарт ГМДС, σ, м.д.: (II) 6,28 с (1H, С5 - кольца); 3,92 м (>N-CH 2-); 2,44 с (3Н, 1 СН 3); 2,29 с (3Н, 1 СН 3); 1,55 м (СН 2СН3); 1,29-1,24 м (-CH 2-)13; 0,85 т (СН2-СН 3). (III) 8,29 уш. с (1Н, CONH2), 7,12 уш. с, (1H, CONH2); 6,09 с (1H, С5 - кольца); 3,92 м (>N-CH 2); 2,37 с (1Н, 1 CH 3); 2,29 с (1Н, СН 3); 1,56 м, (-СН 2,-СН3); 1,30-1,2 м (-СН 2-)13; 0,85 т (-СН2-СН 3).

Полученное соединение III представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, не растворимое в воде. При хранении на воздухе соединение устойчиво. Заявляемое соединение изучено на наличие противовоспалительной и анальгетической активности.

Острая токсичность полученных соединений II и III изучена по экспресс-методике Прозоровского В.Б. на белых мышах массой 22-24 г [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакол. и токсикол. - 1978. Т. 41. №4. С.497-502] при пероральном способе введения. Установлено, что ЛД50 соединения II больше 1000 мг/кг, а заявляемого соединения III составляет 2580 (2200-3000) мг/кг, оба соединения относятся к малотоксичным веществам. Известно, что ЛД50 при этом же пути введения диклофенака натрия равна 350, а метамизола натрия (анальгина) - 3300 мг/кг [Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М., Медицина, 1998, 263 с]. Апробированное соединение III в 7,4 раза менее токсично, чем препарат сравнения - диклофенак натрия.

Противовоспалительная активность (ПВА) соединений II и III изучена на белых крысах обоего пола массой 180 - 220 г. на каррагениновой модели воспаления, создаваемой субплантарным введением в заднюю лапу крыс 0,1 мл 1%-ного водного раствора каррагенина. Предварительно измеряли исходный объем (мл) задней лапы опытных и контрольных крыс с помощью онкометра. Полученные результаты сравнивали с литературными данными по противовоспалительному и анальгетическому действию диклофенака натрия в дозе 25 мг/кг (таблица) на каррагениновой модели воспаления [Павлова М.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е. и др. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2-замещенных амидов цинхониновой кислоты. Хим.-фарм. журн., 1999, Т. 33, №8, С.18-19]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг в 2%-ной крахмальной слизи за один час до моделирования воспаления. Прирост объема воспаленной стопы оценивали онкометрически через 1, 3, 5 часов после введения флогогенного агента и вычисляли процент торможения отека к контролю [Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М., Минздрав СССР, 1983, С.16]. Проведено 5 опытов. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента, результаты считали достоверными при р<0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Ленинград, Медгиз,1963, С.81-106].

Исследования показали, что соединение II при внутрибрюшинном пути введения в дозе 25 мг/кг после введения флогогенного агента тормозит развитие отека через 1 час на 57,9; 3 ч - 54,6 и 5 ч - 47,4%, а заявляемое соединение III оказывает аналогичное действие через 1 час на 92,4; 3 часа - 43,8 и 5 часов - 45,5%. В целом, соединение III уступает по противовоспалительной активности диклофенаку натрия в этой же дозе (таблица).

Таблица
Соединение/ препарат-эталон ЛД50, мг/кг п/о Противовоспалительная активность (ПВА), % торможения отека к контролю после введения флогогенного агента через Анальгетическая активность (АА)
Доза, мг/кг 1 ч 3 ч 5 ч Доза, мг/кг % торможения «уксусных корчей»
Соед. II. >1000 25 57,9** 54,6*** 47,4*** 50 9,0
Заявляемое соед. III 2580 25 92,4*** 43,8*** 45,5*** 50 86,0*
Диклофенак натрия (ортофен) 350 25   69,4*** 72,2*** 25 50,0*
Метамизол натрия (анальгин) 3300         55 61,0*
* - р≤0,05; ** - р<0,02; *** - р<0,01 по сравнению с контролем

Анальгетическую активность (АА) соединений II и III изучена на модели «уксусных корчей» на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. Мышам внутрибрюшинно вводили 0,75%-ный водный раствор уксусной кислоты из расчета 0,25 мг на 10 г массы животного и подсчитывали количество корчей в течение 10 минут [R.Koster, М.Anderson, Е.J. de Beer.-Federation Proceedinys, 1959, vol. 18, part 1, p.412. Acetic acid for analgetic screening.]. Исследуемые вещества вводили перорально в виде водной суспензии с твином - 80 в дозе 50 мг/кг за 1 час до введения уксусной кислоты, а препарат сравнения анальгин - в дозе 55 мг/кг, соответствующей ED50 по тесту «уксусных корчей» [Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. // Хим.-фарм. журн., 1986, Т. 20, №1, С.33-39]. Результаты оценивали по способности тормозить количество корчей по сравнению с контрольными животными, получавшими растворитель. В каждой группе было по 5 мышей. Данные опытов обрабатывали статистически с вычислением критерия достоверности. Разницу считали достоверной при р≤0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Ленинград, Медгиз, 1963, С.81-106].

Установлено, что апробированное соединение II не обладает анальгетической активностью в дозе 50 мг/кг. По анальгетическому действию исследованное соединение III в дозе 50 мг/кг вызывает уменьшение «уксусных корчей» на 86,0% и несколько уступает активности диклофенака в дозе 25 мг/кг, но проявляет более сильное анальгезирующее действие, чем анальгин - 61,0% в дозе 55 мг/кг (таблица).

Положительным отличием заявляемого соединения III от применяемого в медицине противовоспалительного средства - диклофенака натрия является меньшая токсичность, большая условная широта фармакологического действия, которая у заявляемого соединения составляет 103,2, а у диклофенака только 14, доступность получения, устойчивость вещества при хранении на воздухе, а отличием от метамизола натрия (анальгина) является более высокое анальгезирующее действие.

Источники информации

1. Цой Н.Ф., Семякина Н.В., Залесов B.C., Коньшин М.Е. Синтез и биологическая активность амидов 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотиновых кислот. Деп. в ЦБНТИ Медпрома, 07.01.84, №190 МП-84.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Новая волна, 2002, Т.1, С.170, 159.

3. Удодов В.В., Михалев А.И., Вахрин М.И., Данилов Ю.Л., Томилов М.В. Синтез и свойства алкил(арил)амидов циануксусной кислоты. Деп. ВИНИТИ, 09.04.07, №392-В2007.

4. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакол. и токсикол. - 1978. №4. Т.41. С.497-502.

5. Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М., Медицина, 1983, 263 с.

6. Павлова М.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е. и др. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2-замещенных амидов цинхониновой кислоты. Хим.-фарм. журн., 1999, Т. 33, №8, С.18-19.

7. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М., Минздрав СССР, 1983, С.16.

8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Ленинград, Медгиз, 1963, С.81-106.

9. R.Koster, М.Anderson, Е.J. de Beer.-Federation Proceedinys, 1959, vol. 18, part 1, p.412. Acetic acid for analgetic screening.

10. Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986, Т. 20, №1, С.33-39.

1-Гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид формулы,

проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении продуцирования металлопротеазы 13 матрикса формулы 1 ,где R1 представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из C 1-3алкила; R2 представляет собой фенил, С 3-6циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C 1-6алкокси, ацетилом, ацетокси, галогеном, галогенС 1-6алкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, CN, аминогруппой, фенилом, насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, С3-6циклоалкил, С5циклоалкенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C1-6алкокси, фенилом, ацетилом, галогеном, галогенС 1-6алкилом, галогенС1-6алкокси, нитрогруппой, гидроксильной группой, гидроксиС1-6алкилом, CN, ацетиламино, кето, фенокси, бензоилом, бензилом, аминогруппой, которая может быть дизамещена C1-6алкилом, карбоксигруппой, C 1-6алкилсульфонильной группой или пирролилом; X1 представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом, или связь; при условии, что, когда X1 представляет собой сульфонильную группу и X4 представляет собой связь, X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом; X3 представляет собой атом кислорода или связь; и X4 представляет собой группу, представленную общей формулой -Х5-Х6- или -Х6 -Х5-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R3; и X5 представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и X6 представляет собой С 1-4алкиленовую, С2-3алкениленовую или С 2-3алкиниленовую группу, или связь, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R2 означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R3 означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R2 и R3, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R 4 означает водород; G означает группу, представленную формулой: или далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R1 представляет собой низший алкил или С3-С7-циклоалкил; Х представляет собой C(O) или SO2; m означает 0 или 1; R2 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, низшего алкоксиалкила, незамещенного C3-C7 -циклоалкила, низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, незамещенного пиридила или пиридила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, галогеном или низшим галогеналкилом, и -NR3R4, или в том случае, когда Х представляет собой C(O),R2 также может представлять собой низший алкокси или низший алкоксиалкокси, или в том случае, когда m означает 1, R2 также может представлять собой незамещенный фенил или фенил, моно- или дизамещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, R3 представляет собой водород или низший алкил; R 4 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, С 3-С7-циклоалкила, С3-С7 -циклоалкила, замещенного фенилом, низшего С3-С 7-циклоалкилалкила, незамещенного фенила или фенила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, и низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом; или R 3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую еще один гетероатом, выбранный из азота, причем указанная гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и галогеналкила; и фармацевтически приемлемым солям этих соединений; за исключением 2,2-диметил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил] пропионамида.

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V: значения радикалов такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где X1 обозначает О, S, СН2 ; R1 обозначает водород; R2 обозначает водород или C1-С7алкил, R3 обозначает водород или C1-C7алкил; R4 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, С 1-С7алкил, С1-С7алкокси-С 1-С7алкил, фторС1-С7алкил; R5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, галоген, фторС1-С7алкил; и при этом один из R5, R6 и R7 обозначает где X2 обозначает S, О, NR 9, (СН2)PNR9CO или (CH 2)PCONR9, R9 обозначает водород, С1-С7алкил; один или два из Y 1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а остальные обозначают C-R12; R10 обозначает C1-C7алкил, С3-С7 циклоалкил; R11 обозначает водород; R12 независимо друг от друга в каждом случае выбирают из водорода, С1-С7алкила, С3-С7 циклоалкила, фторС1-С7алкила, С1 -С7алкокси-С1-С7алкила, гидроксиС 1-С7алкила, ди-C1-C7алкиламино-С 1-С7алкила; R13 обозначает фенил или гетероарил, представляющий собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой CF3, низшей фторалкоксигруппой или галогеном; m=0 или 1, n=0, 1, 2, и p=0, 1 или 2, и сумма m, n и p=1, 2, 3 или 4; при условии, что исключены соединения формулы I, где X1 обозначает O, R2 и R 3 обозначают водород; R6 представляет собой Х2 обозначает О или S, и m=0.

Изобретение относится к новому соединению - 1-((3-пиридилкарбонил)аминометил)-1-циклогексануксусная кислота формулы I и ее фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют ноотропные, противосудорожные, анксиолитические свойства и могут найти применение в качестве нейротропного препарата.

Изобретение относится к способу получения 2,3-дихлорпиридина, в котором обеспечивают взаимодействие 3-амино-2-хлорпиридина с нитритом щелочного металла в присутствии водной соляной кислоты с образованием соли диазония; и затем соль диазония разлагают в присутствии медного катализатора, в котором, по меньшей мере, примерно 50% меди составляет медь со степенью окисления (II).

Изобретение относится к применению (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)-бензиламино]пропанамида в качестве противовоспалительного агента. .

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующим действием в отношении ALK киназы, общей формулы (I'): в котором n' выбирают из 1 и 2; R'2 выбирают из галогена; R'3 выбирают из -S(O)2NR'5R'6, -S(O) 2R'6 и -C(O)NR'5R' 6, где R'5 выбирают из водорода и C 1-6алкила, a R'6 выбирают из C1-6 алкила; и R'1 выбирают из фенила, замещенного 3 радикалами, независимо выбранными из С2-6алкоксигруппы, C1-6алкила, -X'R'4 и -OXR' 4, где X' обозначает связь, a R'4 выбирают из пиперазинила, пиперидинила пирролидинила, морфолино, причем R'4 может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из C1-6алкила, при условии, что следующее соединение исключено.

Изобретение относится к фармации. .
Изобретение относится к ветеринарной медицине, конкретно к лечебным средствам (препаратам) из лекарственных растений. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается не содержащей красителей суспензии ацетаминофена, включающей эффективное количество невосстанавливающего подсластителя, эффективное количество воды и эффективное количество суспендирующей системы, и способов ее получения.

Изобретение относится к фармакологии. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в форме соли, где J означает С1 -С2алкилен; R1 означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил; R2 означает гидрокси; R3 означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил; причем R1 и R3 не идентичны; или -CR1 R2R3 вместе образуют группу формулы где Ra означает химическую связь, а Rb означает гидрокси; R4 означает метил; R5 означает С1алкил, замещенный -CO-NH-R 6; R6 означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; или J означает С1-С 2алкилен; R1 и R3 оба означают фенил; R2 означает гидрокси; R4 означает метил, R5 означает С1алкил, замещенный -CO-NH-R 9; и R9 означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения хронических фарингитов. .
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2010-08-10 2013-03-20T18:41:20
Наверх