Диспергирующиеся таблетки деферасирокса

Диспергирующиеся таблетки содержат в качестве активного ингредиента деферасирокс, 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем от 42 до 65 мас.% в пересчете на полную массу таблетки, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, пригодный для приготовления таблеток. Также описан способ приготовления диспергирующихся таблеток методом мокрого гранулирования. Диспергирующиеся таблетки деферасирокса имеют время распадаемости 5 мин или менее. 2 н. и 11 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к диспергирующимся таблеткам, например фармацевтическим диспергирующимся таблеткам, включающим 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и ее далее называют соединением I.

Соединение I является активным при пероральном введении агентом, образующим хелат с железом, показанным для лечения перенасыщения железом при зависящих от трансфузии анемиях, в частности, большой талассемии, промежуточной талассемии и серповидно-клеточной анемии, для снижения заболеваемости и смертности, связанной с железом. Соединение I также можно применять для лечения гемохроматоза.

Клиническая талассемия (большая и промежуточная) является наследственным заболеванием, характеризующимся продуцированием дефектного гемоглобина, что приводит к уменьшению продуцирования и усилению разрушения эритроцитов.

Серповидно-клеточная болезнь вызывается мутацией гена гемоглобина-бета, приводящей к продуцированию аномального гемоглобина S. Нормальные эритроциты гибнут через 120 дней, а серповидные клетки (эритроциты, содержащие гемоглобин S) разрушаются быстрее (в течение от 10 до 20 дней), что приводит к анемии. Эта анемия дала заболеванию общепринятое название - серповидно-клеточной анемии.

Гемохроматоз, самая распространенная форма заболевания перенасыщением железом, является наследственным нарушением, которое приводит к тому, что организм поглощает и хранит слишком много железа. Избыточное железо накапливается в органах и повреждает их. Без лечения такое заболевание может привести к поражению этих органов.

Пациентам, страдающим серповидно-клеточной анемией или талассемией, которым сделано многократное переливание крови, и пациентам, страдающим гемохроматозом, для удаления железа из организма необходимо лечение, называющееся хелатной терапией.

Соединение I обладает следующей формулой:

Соединение I в форме свободной кислоты, ее солей и ее кристаллических форм раскрыто в Публикации международного патента WO 97/49395, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки (опубликована 31 декабря 1997 г.).

Обычно суточные дозы соединения I, назначаемые при лечении талассемии, являются высокими, например, составляют от 5 до 40 мг/(кг массы тела)/сутки для взрослых или детей. Для детей доза предпочтительно составляет от 5 до 30 мг/(кг массы тела)/сутки. В зависимости от возраста, индивидуального состояния, пути введения и наблюдающейся клинической картины пациентам с массой тела, равной 70 кг, вводят эффективную суточную дозу, равную, например, от 350 до 2800 мг соединения I. Вследствие большой суточной дозы может оказаться, что пациенту потребуется принимать 6 или большее количество таблеток в сутки. Поэтому необходима пероральная дозировочная форма, позволяющая пациенту принимать меньшее количество таблеток, которая удобна и безопасна для введения взрослым и детям и которая содержит фармакологически активную суточную дозу соединения I.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединение I можно приготовить в виде диспергирующейся таблетки, которая содержит в качестве лекарственного средства 1000 мг соединения I, и которую удобно вводить, например, детям и пожилым людям, и которая является стабильной.

"Диспергирующаяся таблетка" означает таблетку, которая диспергируется в водной фазе, например в воде, до введения.

Соответственно, настоящее изобретение относится к диспергирующейся таблетке с большим содержанием лекарственного средства, включающей соединение I в качестве активного ингредиента, и активный ингредиент содержится в количестве, составляющем примерно от 42 до 65%, например, не менее примерно 45, 47, 50, 52 или 55%, предпочтительно - более 45 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки. В частности, количество соединения I может содержаться в количестве, составляющем от 42 до 65%, например, от 45 до 60%, например, от 45 до 60%, например, от 45 до 55%, например, от 47 до 53%, например, 50 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки.

Настоящее изобретение относится к диспергирующейся таблетке, включающей образующее хелат с железом фармакологически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, составляющее от 42 до 65 мас.% в пересчете на полную массу таблетки.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к диспергирующейся таблетке, включающей соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем от 42 до 65 мас.% в пересчете на полную массу таблетки.

Соединение I может находиться в форме свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно - в форме свободной кислоты. Активное вещество соответствует соединению I в форме свободной кислоты. В контексте настоящего описания указание на соединение I следует понимать, как включающее соединение I в форме его свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или любой кристаллической формы, включая гидраты или сольваты, если не указано иное и если это является подходящим и целесообразным.

Настоящее изобретение также относится к диспергирующейся таблетке, включающей:

(a) соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, и

(b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, пригодный для приготовления диспергирующейся таблетки, в которой количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, представленной в виде выраженного в процентах массового содержания активного вещества в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, составляет примерно от 42 до 65%, например, не менее примерно 45, 47, 50 или 52%, предпочтительно - более 47 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки. В частности, количество соединения I в качестве активного ингредиента может составлять от 42 до 65% например, от 45 до 55%, от 47 до 53 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к диспергирующейся таблетке, в которой соединение I находится в форме свободной кислоты (форма свободной кислоты соединения I).

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I в форме свободной кислоты находится в кристаллической форме.

В диспергирующихся таблетках может содержаться один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, например, обычно использующихся, например, (1.1) по меньшей мере один наполнитель, например, лактоза, просольв™ SMCC® 90, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, (1.2) по меньшей мере одно вещество, обеспечивающее распадаемость, например, сшитый поливинилпирролидон, например, кросповидон®, (1.3) по меньшей мере одно связующее, например, поливинилпиридон, гидроксипропилметилцеллюлоза, (1.4) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, например, лаурилсульфат натрия, (1.5) по меньшей мере одно вещество, придающее скользкость, например, коллоидный диоксид кремния, (1.6), по меньшей мере одно смазывающее вещество, например, стеарат магния.

В качестве многочисленной литературы, посвященной этим и другим фармацевтически приемлемым инертным наполнителям и указанным в настоящем изобретении методикам (см., например, публикации Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; и Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorfn более ранние издания, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки).

Наполнителями (1.1) в контексте настоящего изобретения являются лактоза предпочтительно - моногидрат лактозы, предпочтительно - моногидрат лактозы (200 меш) и лактоза, подвергнутая распылительной сушке, микрокристаллическая целлюлоза, предпочтительно - РН 102, РН 101 или просольв™ SMCC® 90.

Подходящие вещества, обеспечивающие распадаемость (1.2), в контексте настоящего изобретения включают, но не ограничиваются только ими, кукурузный крахмал, КМЦ-Са (КМЦ - карбоксиметилцеллюлоза), КМЦ-Na, микрокристаллическую целлюлозу, сшитый ПВП (поливинилпиридон), например, известные и выпускающиеся под торговыми названиями кросповидон®, полипласдон®, выпускающиеся фирмой ISP company, и коллидон® XL, альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь. Предпочтительно использовать сшитый ПВП, например кросповидон®.

Связующие (1.3) включают, но не ограничиваются только ими, крахмалы, например, картофельный, пшеничный или кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, например, такие продукты, как авицел®;

гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, например, гидроксипропилметилцеллюлозу типа 2910 USP (Фармакопеи США), гипромеллозу и поливинилпиридон, например, повидон® К30, выпускающийся фирмой BASF.

Предпочтительно использовать поливинилпиридон, наиболее предпочтительно - ПВП К. 30.

В контексте настоящего изобретения можно использовать подходящее поверхностно-активное вещество (1.4): лаурилсульфат натрия, четвертичные аммониевые соли, полисорбаты, сорбитановые сложные эфиры и полоксамер. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия.

В качестве веществ, придающих скользкость (1.5), можно использовать одно или большее количество из следующих: диоксид кремния; коллоидный диоксид кремния, например, безводный коллоидный диоксид кремния, например, аэросил® 200, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал и тальк. Предпочтительно использовать коллоидный диоксид кремния.

В качестве смазывающих веществ (1.6) можно использовать одно или большее количество из следующих: стеарат Mg, Al или Са, PEG 4000-8000, тальк, бензоат натрия, моноглицерид жирной кислоты, например, обладающий молекулярной массой, равной от 200 до 800 Да, например, глицерилмоностеарат (например, Danisco, UK), глицерилдибегенат (например, компритолАТ0888™, Gattefosse France), глицерилпальмитостеарат (например, прецитол™, Gattefosse France), полиоксиэтиленгликоль (PEG, BASF), гидрированное хлопковое масло (Lubitrab, Edward Mendell Co Inc), касторовое масло (Cutina HR, Henkel). Предпочтительно использовать стеарат магния.

С помощью стандартных экспериментов можно выбрать и использовать один или большее количество из этих фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в соответствии с конкретными необходимыми характеристиками диспергирующейся таблетки.

В контексте настоящего изобретения количество наполнителя (1.1) может находиться в диапазоне примерно от 30 до 50%, предпочтительно - от 35 до 45 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки.

Количество вещества, обеспечивающего распадаемость (1.2), может находиться в диапазоне от 2 до 25%, например, 2 до 15 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки.

Количество связующего (1.3) может составлять от 1 до 10%, предпочтительно - от 1,5 до 5 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки.

Количество поверхностно-активного вещества (1.4) может составлять от 0,1 до 3%, предпочтительно - от 0,2 до 1,5%.

Количество вещества, придающего скользкость (1.5), может находиться в диапазоне от 0 до 5%, предпочтительно - от 0,1 до 2,5%, например, от 0,1 до 0,5 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки.

Количество смазывающего вещества (1.6) может составлять менее 1 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, предпочтительно - менее 0,5%, наиболее предпочтительно - менее 0,4% и еще более предпочтительно, если количество смазывающего вещества составляет от 0,01% до 0,4%. Наиболее предпочтительно, если количество смазывающего вещества составляет более 0,02% и менее 0,4 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки.

Следует понимать, что любой данный инертный наполнитель может выполнять более одной функции, например, выступать в качестве наполнителя, вещества, обеспечивающего распадаемость, связующего, вещества, придающего скользкость, и/или смазывающего вещества.

Смазывающее вещество может содержаться в количестве, составляющем менее 1 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, предпочтительно - менее 0,4%.

Настоящее изобретение также относится к диспергирующейся таблетке, в которой смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения диспергирующаяся таблетка, включающая следующие фармацевтически приемлемые инертные наполнители: один или большее количество наполнителей, полное количество которых составляет примерно от 40 до 50 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, одно или большее количество связующих, полное количество которых составляет примерно от 1,5 до 5 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, одно или большее количество веществ, обеспечивающих распадаемость, полное количество которых составляет примерно от 2 до 35 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, одно или большее количество веществ, придающих скользкость, полное количество которых составляет примерно от 0,1 до 0,5 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, и/или одно или большее количество смазывающих веществ, полное количество которых составляет примерно от 0,01 до 0,4 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения диспергирующаяся таблетка, включающая следующие фармацевтически приемлемые инертные наполнители: один или большее количество наполнителей, полное количество которых составляет примерно от 40 до 50 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, одно или большее количество связующих, полное количество которых составляет примерно от 1,5 до 5 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, одно или большее количество веществ, обеспечивающих распадаемость, полное количество которых составляет примерно от 10 до 35 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, одно или большее количество поверхностно-активных веществ, полное количество которых составляет примерно 0,2 до 1 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, одно или большее количество веществ, придающих скользкость, полное количество которых составляет примерно 0,1 до 0,5 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, и/или одно или большее количество смазывающих веществ, полное количество которых составляет примерно 0,01 до 0,4 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки.

Абсолютные количества каждого фармацевтически приемлемого инертного наполнителя и относительные по сравнению с другими фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями количества также зависят от необходимых характеристик диспергирующейся таблетки и их можно подобрать с помощью стандартных экспериментов.

Авторы настоящего изобретения столкнулись с затруднениями при изготовлении диспергирующихся таблеток, включающих соединение I, которые могут быть обусловлены низкой плотностью активного ингредиента, его электростатическими характеристиками, которые могут привести к плохой сыпучести, и его склонностью к слипанию.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что фармацевтически приемлемые пероральные твердые дозировочные формы в виде диспергирующихся таблеток, удобных для введения пациентам и диспергирующиеся за 5 мин или менее, предпочтительно - за 3 мин или менее, можно получить путем изготовления таблеток с помощью технологий прессования. Точнее, диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, изготовить путем гранулирования, предпочтительно - мокрого гранулирования, с последующим применением технологий прессования, предпочтительно - с добавлением смазывающих веществ путем распыления.

Обычно мокрое гранулирование можно использовать для улучшения сыпучести и склонности к слипанию, однако мокрое гранулирование не является предпочтительным, когда фармацевтическая композиция должна представлять собой диспергирующуюся таблетку. В действительности мокрое гранулирование усиливает когезию частиц активного ингредиента и увеличивает время распада готовой таблетки, что не согласуется с требованиями пациента и Европейской Фармакопеи, согласно которым время распада диспергирующейся таблетки должно составлять 3 мин или менее. Кроме того, авторы настоящего изобретения столкнулись с тем затруднением, что при использовании больших количеств микрокристаллической целлюлозы растворение является очень медленным и неполным. Авторы настоящего изобретения установили, что растворимость можно улучшить путем уменьшения количества нерастворимых инертных наполнителей. Для сохранения технических характеристик таблеток, содержащих меньше нерастворимых инертных наполнителей, может потребоваться замена микрокристаллической целлюлозы на силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу (просольв™ SMCC® 90), которая в некоторых случаях обладает лучшими характеристиками прессования. Также можно использовать авицел и коллоидный диоксид кремния.

Диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают временем распада, например, в водных средах, например в воде, равным 5 мин или менее 5 мин. Диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, несмотря на очень большое содержание лекарственного средства, диспергируются, например, в водных средах, например в воде, менее чем за 5 мин, предпочтительно - менее чем за 3 мин, и поэтому удобны для введения, например, детям или пожилым людям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к диспергирующейся таблетке, включающей более 800 мг соединения I в качестве активного ингредиента, например, от 900 до примерно 1100 мг, например, 1000 мг. Наиболее предпочтительными диспергирующимися таблетками, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются диспергирующиеся таблетки, содержащие 1000 мг соединения I в качестве активного ингредиента.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к диспергирующимся таблеткам, например, диспергирующимся таблеткам, содержащим количество соединения I, равное 1000 мг соединения I в форме свободной кислоты. Наиболее предпочтительно, если соединение I в форме свободной кислоты, применяющееся для диспергирующейся таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, представляет собой кристаллическую форму, предпочтительно - кристаллическую форму препарата, которая описана в примере 5 в WO 97/49395, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

В контексте настоящего способ получения диспергирующихся таблеток включает гранулирование внутренней фазы, ее смешивание с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей и прессование полученной смеси, необязательно с добавлением смазывающих веществ путем распыления.

Внутренняя фаза включает соединение I. Предпочтительно, если внутренняя фаза включает соединение I и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Предпочтительно, если фармацевтически приемлемые инертные наполнители внутренней фазы представляют собой один или большее количество наполнителей, одно или большее количество веществ, обеспечивающих распадаемость, одно или большее количество связующих и одно или большее количество поверхностно-активных веществ. Предпочтительно, если количество одного или большего количества наполнителей во внутренней фазе находится в диапазоне примерно от 5 до 35 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, более предпочтительно - от 10 до 30% и наиболее предпочтительно - от 15 до 25%. Количество лактозы может находиться в диапазоне 0-10% или 0-15%. Наполнителем в контексте настоящего изобретения предпочтительно является моногидрат лактозы. Веществом, обеспечивающим распадаемость, предпочтительно является кросповидон XL. Количество вещества, обеспечивающего распадаемость, содержащегося во внутренней фазе, может находиться в диапазоне 0-20 мас.% или предпочтительно - от 5 до 30%, более предпочтительно - от 7 до 25 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки. Соединение I и один или большее количество наполнителей и одно или большее количество веществ, обеспечивающих распадаемость, смешивают друг с другом совместно со смачивающим раствором, включающим одно или большее количество поверхностно-активных веществ, воду и одно или большее количество связующих. Предпочтительным связующим является ПВП К30. Смесь обрабатывают путем гранулирования, например, с использованием мокрого гранулятора с большим сдвиговым усилием для получения мокрых гранул. Затем мокрые грануляты можно высушить, например, с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем и подвергнуть калибровке, например, с помощью вибрационного гранулятора.

Наружная фаза, содержащая один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, смешивается с внутренней фазой с помощью, например, гравитационного смесителя. Предпочтительно прибавлять один или большее количество наполнителей и/или одно или большее количество веществ, придающих скользкость. В качестве наполнителей наиболее предпочтительно прибавлять силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу (просольв™ SMCC® 90) или микрокристаллическую целлюлозу и лактозу. Еще более предпочтительно прибавлять микрокристаллическую целлюлозу в количестве, находящемся в диапазоне от 5 до 20 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, и прибавлять лактозу в количестве, находящемся в диапазоне от 15 до 35 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки. Наружная фаза в контексте настоящего изобретения также может содержать одно или большее количество веществ, придающих скользкость, наиболее предпочтительно - коллоидный диоксид кремния. В предпочтительном варианте осуществления количество вещества, придающего скользкость, содержащегося в наружной фазе, находится в диапазоне примерно от 0,1 до 5%, предпочтительно - от 0,1 до 2,5%, наиболее предпочтительно - от 0,1 до 0,5 мас.% в пересчете на полную массу таблетки.

В контексте настоящего изобретения, одно или большее количество смазывающих веществ вместо включения в смесь внутренней и наружной фаз необязательно можно нанести на пуансоны таблетирующей машины до прессования. В контексте настоящего изобретения одно или большее количество смазывающих веществ можно до прессования распылить на соприкасающиеся поверхности пресс-формы, например, на пуансоны и/или штампы таблетирующей машины. Предпочтительно, если одно или большее количество смазывающих веществ распыляют на соприкасающиеся поверхности пресс-формы, например, на пуансоны и штампы таблетирующей машины до прессования.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ приготовления диспергирующейся таблетки включает

(a) приготовление внутренней фазы, включающее

(i) смешивание соединения I с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями,

(ii) мокрое гранулирование смеси, полученной на стадии (i);

(b) приготовление наружной фазы, включающее

(iii) прибавление дополнительных фармацевтически приемлемых инертных наполнителей к внутренней фазе, полученной на стадии (ii), и перемешивание;

(х) необязательное смазывание готовой смеси путем

(…) прибавления одного или большего количества смазывающих веществ к смеси, полученной на стадии (iii), и перемешивание;

(c) приготовление диспергирующейся таблетки путем

(iv) прессования смеси, полученной на стадии (iii), необязательно с добавлением смазывающих веществ путем распыления.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу включающему:

(i) смешивание соединения I и фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, например, одного или большего количества наполнителей, например, лактозы, и одного или большего количества веществ, обеспечивающих распадаемость, например, кросповидона XL, в смесителе с большим сдвиговым усилием;

(ii) прибавление раствора одного или большего количества поверхностно-активных веществ и одного или большего количества связующих, смачивание/замешивание смеси, например, в смесителе с большим сдвиговым усилием, мокрое гранулирование с использованием, например, вращающейся крыльчатки, сушку, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем, и последующую калибровку, например, в вибрационном грануляторе, и;

(iii) прибавление фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, например, просеянных инертных наполнителей, таких как один или большее количество наполнителей, например, силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, при необходимости - одно или большее количество веществ, придающих скользкость, например, коллоидный диоксид кремния, и перемешивание, например, в гравитационном смесителе; прибавление одного или большего количества смазывающих веществ, например, стеарата магния, и перемешивание, например, в гравитационном смесителе;

(iv) таблетирование смеси, полученной на стадии (iii), путем прессования, например, с помощью обычного таблетирующего пресса, предпочтительно - ротационной машины, и необязательно распыление смазывающего вещества на соприкасающиеся поверхности пресс-формы.

Технологии, которые можно использовать, могут быть обычными или известными в данной области техники или основанными на таких технологиях, как, например, описанные в публикациях L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H.Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack PubL, Co., 1970) или в более поздних изданиях.

"Внутренняя фаза" означает фазу гранулята (стадии (i) и (ii)), включая активный ингредиент - соединение I и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

"Наружная фаза" означает один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, прибавляемых ко внутренней фазе (гранулятам) (стадия (iii)).

"Полная масса диспергирующейся таблетки" означает массу таблетки с включением внутренней и наружной фазы.

Механическую и химическую стабильность можно исследовать обычным образом, например, диспергирующиеся таблетки можно исследовать путем изучения растворения, ломкости, времени распада, определения содержания продуктов разложения соединения I, внешнего вида и/или проведения микроскопического исследования, например, после хранения при комнатной температуре, т.е. при 25°С, и/или хранения при 40°С.

Диспергирующиеся таблетки могут обладать различной формой и могут быть, например, круглыми, овальными, удлиненными или обладать любой другой подходящей формой. В одном варианте осуществления диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат небольшое количество стеарата магния, например, примерно от 0,01 до 0,4 мас.% в пересчете на полную массу диспергирующейся таблетки, с учетом содержащегося в них количества t соединения I, что обеспечивает время распада, которое согласуется с требованиями спецификаций Европейской Фармакопеи.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения диспергирующиеся таблетки, полученные с помощью технологии прессования, описанной выше, обладают удлиненной формой. Края диспергирующихся таблеток могут быть скошенными или скругленными. Наиболее предпочтительно, если диспергирующиеся таблетки обладают удлиненной формой со скошенными краями. Диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать насечку, тиснение или гравировку.

Диспергирующаяся таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно обладает удлиненной формой, является плоской, необязательно со скошенными краями. Диспергирующаяся таблетка массой 1000 мг обладает диаметром в диапазоне от 10 до 20 мм, наиболее предпочтительно - от 10 до 15 мм. Рекомендованный размер составляет 24×12 мм. Диапазон может составлять от 20 до 26 мм для длины и от 10 до 18 мм для ширины. В зависимости от формы и твердости толщина находится в диапазоне от 5,5 до 8,5 мм.

Предпочтительный диаметр диспергирующейся таблетки массой 125 мг равен 12 мм. Ее толщина составляет от 2,5 до 4,5 мм, предпочтительно - от 3,2 до 3,9 мм.

Диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, включающие примерно 1000 мг соединения I в качестве активного вещества, могут обладать твердостью, равной примерно от 120 до 200 Н, предпочтительно - от 140 до 180 Н.

Предпочтительно, если при измерении с помощью прибора для измерения времени распада время распада составляет не более 5 мин, наиболее предпочтительно, если время распада составляет менее 3 мин.

"Время распада" означает время, которое необходимо для распада диспергирующейся таблетки в устройстве для измерения времени распада в воде при комнатной температуре.

Диспергирующаяся таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, диспергируется в водной фазе, предпочтительно - в воде.

Диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть окрашены и/или маркированы так, чтобы придать им индивидуальный внешний вид и сделать их легко узнаваемыми. Применение красителей может сделать внешний вид более характерным, а также сделать диспергирующиеся таблетки легко узнаваемыми. Красители, пригодные для использования в фармацевтике, включают каротиноиды, оксиды железа и хлорофилл. Диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, можно маркировать путем надпечатки текста.

Диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения перенасыщения железом при зависящих от трансфузии анемиях, в частности, большой талассемии, промежуточной талассемии и серповидно-клеточной анемии, и для лечения гемохроматоза.

Активность и характеристики диспергирующихся таблеток, предлагаемых в настоящем изобретении, можно определить с помощью стандартных клинических исследований и/или исследований на животных.

Диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, предположительно являются стабильными при хранении, например, в течение не менее 2 лет или 3 лет в обычной упаковке, например, в блистерной упаковке или во флаконах из полиэтилена высокой плотности. По данным стандартных исследований за это время может подвергнуться разложению менее примерно 5%, например, 2 или 3% или менее соединения I, применяющегося в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится способу введения млекопитающему, предпочтительно - человеку, нуждающемуся в таком лечении, соединения I в форме диспергирующейся таблетки.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к такому способу, в котором пациенту вводят суточную дозу, содержащую от 5 до 40 мг/(кг массы тела) соединения I в качестве активного ингредиента. Следует понимать, что конкретная доза для каждого отдельного пациента будет зависеть от множества факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, комбинации лекарственного средства с одним или большим количеством активных лекарственных средств, типа и тяжести заболевания.

Настоящее изобретение также относится к упаковке лекарственного средства, содержащей диспергирующиеся таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, и письменные инструкции, в которых указано, что следует перорально вводить одну или большее количество диспергирующихся таблеток соединения I.

Приведенные ниже неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1: Соединение I - 1000 мг, поливинилпиридон К30 - 60 мг, лаурилсульфат натрия - 20 мг, просольв SMCC 90 - 200 мг, кросповидон - 100 мг, подвергнутая распылительной сушке лактоза - 600 мг, стеарат магния - 20 мг.

Пример 2: Соединение I - 1000 мг, поливинилпиридон К30 - 60 мг, лаурилсульфат натрия - 20 мг, авицел РН 102 - 300 мг, кросповидон - 200 мг, подвергнутая распылительной сушке лактоза - 400 мг, стеарат магния - 20 мг.

1. Диспергирующаяся таблетка, включающая (а) соединение I формулы

или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем от 42 до 65 мас.% в пересчете на полную массу таблетки, и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, пригодный для приготовления таблеток.

2. Диспергирующаяся таблетка по п.1, в которой соединение I находится в форме свободной кислоты.

3. Диспергирующаяся таблетка по п.1, в которой соединение I находится в кристаллической форме.

4. Диспергирующаяся таблетка по любому из пп.1-3, содержащая смазывающее вещество в количестве, составляющем менее 1 мас.% в пересчете на полную массу таблетки.

5. Диспергирующаяся таблетка по п.4, в которой смазывающее вещество содержится в количестве, составляющем менее 0,4 мас.% в пересчете на полную массу таблетки.

6. Диспергирующаяся таблетка по любому из пп.1-3, для которой время распада таблетки составляет 5 мин или менее.

7. Диспергирующаяся таблетка по п.6, для которой время распада таблетки составляет 3 мин или менее.

8. Диспергирующаяся таблетка по любому из пп.1, 2, 3 и 5, в которой фармацевтически приемлемые инертные наполнители включают
(i) по меньшей мере один наполнитель, полное количество которых составляет примерно от 35 до 55 мас.% в пересчете на полную массу таблетки,
(ii) по меньшей мере одно вещество, обеспечивающее распадаемость, полное количество которых составляет примерно от 10 до 35 мас.% в пересчете на полную массу таблетки,
(iii) по меньшей мере одно связующее, полное количество которых составляет примерно от 1,5 до 5 мас.% в пересчете на полную массу таблетки,
(iv) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, полное количество которых составляет примерно от 0,2 до 1 мас.% в пересчете на полную массу таблетки,
(v) по меньшей мере одно вещество, придающее скользкость, полное количество которых составляет примерно от 0,1 до 0,5 мас.% в пересчете на полную массу таблетки, и/или
(vi) по меньшей мере одно смазывающее вещество, полное количество которых составляет менее примерно 0,4 мас.% в пересчете на полную массу таблетки.

9. Диспергирующаяся таблетка по п.5, в которой смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

10. Диспергирующаяся таблетка по п.8, в которой смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

11. Диспергирующаяся таблетка по пп.1 или 2, содержащая соединение I в форме его свободной кислоты в количестве, составляющем примерно от 900 до 1100 мг.

12. Способ приготовления диспергирующейся таблетки по любому из предыдущих пунктов, включающий
(i) мокрое гранулирование соединения I или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) смешивание гранулятов, полученных на стадии (i), по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым инертным наполнителем с образованием смеси; и
(iii) распыление смазывающего вещества на соприкасающиеся поверхности пресс-формы таблетирующей машины и прессование смеси, полученной на стадии (ii) с образованием таблетки.

13. Способ по п.12, в котором смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.