Способ лечения больных сахарным диабетом 2 типа

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения диабета 2 типа. Для этого одновременно вводят препараты, относящиеся к группам: метформина, сульфонилмочевины, глитазона и инкретинов в разработанных режимах введения и дозах. Способ обеспечивает повышение эффективности и сокращение времени лечения, а также уменьшение побочных эффектов за счет воздействия на все звенья патогенеза диабета 2 типа. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и может использоваться при лечении больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2).

СД 2 относятся к числу самых распространенных болезней. Сегодня в мире насчитывается около 150 млн. больных СД 2, а к 2010 г.ожидается увеличение их числа до 200 млн, что составит примерно 3% от всего населения Земли [1, 2]. Фактором, предрасполагающим к росту заболеваемости, в том числе у детей, является ожирение, особенно абдоминальное [3-5]. Смертность больных СД 2 в 2-3 раза превышает смертность среди населения [5, 6]. Главными причинами смерти и инвалидизации при СД 2 являются сердечно-сосудистые заболевания. Они обусловливают 70-75% смертей [7, 8, 9]. От 40 до 80% больных СД 2 страдают артериальной гипертензией (АГ) [6, 7], уменьшающей продолжительность их жизни на треть [10]. Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) у больных СД 2 в 2-4 раза выше, чем у лиц, не страдающих данным заболеванием, а риск инфаркта миокарда и инсультов выше в 6-10 и 4-7 раз соответственно [11]. Причиной смерти почти 50% больных СД 2 служит острый инфаркт миокарда [11, 12]. По литературным данным смертность от ИБС среди больных метаболическим синдромом в 23 раза выше, чем среди населения в целом [13].

В патогенезе СД 2 важную роль играет инсулинорезистентность (ИР). Исследования на небольших группах населения позволяют предположить, что ИР может быть первичным дефектом при СД 2 [14, 15].

Широкая распространенность СД 2, сопровождающегося инсулинорезистентностью и повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, обусловливает необходимость поиска новых подходов к его лечению и профилактике.

В лечении СД 2 наиболее часто используются следующие группы сахарпонижающих препаратов: бигуаниды (метформин), сульфонилмочевина, тиозолидиндионы, инсулины.

В 2006 г. Американской и Европейской диабетической ассоциациями разработана схема поэтапного лечения сахарного диабета 2 типа, включающая:

1. Прием метформина и изменение образа жизни. При отсутствии целевого результата лечения (HbA1c≥7%) к препарату группы метформина добавляют: препараты групп инсулина, сульфонилмочевины, глитазона (не дающего гипогликемических осложнений). При отсутствии целевого результата лечения (HbA1c≥7%) терапия усиливается:

2. Увеличивается доза препарата группы инсулина в сочетании с препаратом группы метформина;

3. Добавляется препарат группы инсулина к препаратам группы метформина и группы сульфонилмочевины;

4. Препарат группы метформина + препарат группы сульфонилмочевины + препарат группы глитазона [1, 2, 3, 4].

Согласно данным исследования UCPDS, законченного в 2006, известно, что эффективность терапии по мере увеличения ее длительности снижается. Уже через 3 года лечения назначение пациентам любых сахарпонижающих препаратов, в том числе и экзогенного инсулина, не приводит к улучшению показателей гликемии. Так, оптимальный контроль диабета имеют от 13 до 30% пациентов при терапии различными пероральными сахарпонижающими препаратами (ПССП) и такое же число пациентов - 26% при комбинации ПССП с инсулином (8, 10). Нельзя не отметить и отрицательных сторон инсулинотерапии, таких как высокий риск гипогликемии, увеличение массы тела. С учетом изначально повышенной массы тела у подавляющего большинства пациентов эффективность такой терапии на длительный срок сомнительна. Инсулинорезистентность, высокий уровень С - пептида значительно снижают ожидаемые результаты лечения.

Наиболее частым побочным эффектом препарата группы метформина является повышение трансаминаз печени. Фирмы - производители препаратов этой группы говорят о 7-10% случаев. Однако клиническая практика большого числа эндокринологов показывает, что эти осложнения наблюдаются чаще. Кроме этого, нельзя не отметить довольно частого появления тошноты, расстройств стула и дискомфорта в желудке. Устранить или хотя бы уменьшить эти явления зачастую не удается путем уменьшения дозы препарата и/или приемом его после еды, что приводит к вынужденным мерам - полной отмене метформина. Недостижение целевых показателей постпрандиальной гликемии на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном инкреторном дефекте β-клеток.

Препараты группы сульфонилмочевины влияют на калиевые каналы, находящиеся в кардиомиоцитах и в сосудах. Было замечено, что у пациентов с СД 2, получавших препараты сульфонилмочевины, инфаркт миокарда происходил чаще и протекал тяжелее. Отсюда требование: в момент сердечной катастрофы препараты группы сульфонилмочевины надо отменить. Среди побочных эффектов встречается гипогликемия (возможна при передозировке препарата, пропуске пищи, злоупотреблении алкоголем). Иногда развиваются диспепсические расстройства (в том числе тошнота, рвота, диарея), холестаз, повышение массы тела, обратимые лейкопения, тромбоцитопения, в отдельных случаях - апластическая и гемолитическая анемия, аллергические реакции (зуд, кожная сыпь, артралгия, повышение температуры тела, протсинурия). В начале лечения возможно преходящее расстройство аккомодации, фоточувствительность. При длительном лечении производными сульфонилмочевины их первоначальный стимулирующий эффект на секрецию инсулина исчезает. Полагают, что это обусловлено уменьшением числа рецепторов на β-клетках.

Препараты группы глитазона достоверно увеличивали риск сердечно-сосудистых осложнений в сочетании с препаратами группы инсулина, в связи с чем в 2008 г. это сочетание было категорически запрещено к использованию. Многие ведущие эндокринологи России не рекомендуют назначение этой группы даже при наличии у больных диастолической дисфункции, которая присутствует у подавляющего большинства больных СД 2. Что касается монотерапии и комбинированной терапии, включающей прием препаратов этой группы, препаратов группы метформина и препаратов группы сульфонилмочевины, то сведения о возрастании риска сердечно-сосудистой недостаточности противоречивы. Промежуточный анализ испытания RECORD не смог вынести окончательного заключения относительно эффекта розиглитазона на риск госпитализаций по поводу сердечно-сосудистой причины или смерти от этой причины, а также инфаркта миокарда. Однако при длительной терапии препаратами группы глитазона риск сердечно-сосудистых осложнений увеличивается.

Ни одна из вышеуказанных схем лечения не воздействует на все звенья патогенеза СД 2. Так препараты группы метформина, способные повышать чувствительность тканей к инсулину, возможно, за счет увеличения количества рецепторов инсулина на мембранах, угнетают продукцию глюкозы в печени, которая у больных СД 2 увеличена (15). При этом они не могут стимулировать выработку инсулина β-клетками поджелудочной железы, что приводит к необходимости назначения секретогенов - препаратов группы сульфонилмочевины. Препараты группы сульфонилмочевины лишь усиливают секрецию инсулина за счет стимуляции β-клеток поджелудочной железы, поэтому действуют только до тех пор, пока не истощены резервы

инсулинсинтетической функции поджелудочной железы. Препараты группы глитазона способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что усиливает утилизацию глюкозы жировой тканью, повышая чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови [16, 17, 18].

По наиболее близкой технической сущности в качестве прототипа нами выбран способ комбинированного медикаментозного лечения СД 2, включающий прием препарата группы метформина, препарата группы сульфонилмочевины и препарата группы глитазона [1, 2, 3, 4]. Дозировка каждого препарата подбиралась индивидуально для каждого пациента. Длительность приема зависит от переносимости препарата, наличия побочных эффектов и компенсированности сахарного диабета.

Тройная терапия препаратами группы метформина, группы сульфонилмочевины и группы глитазона наиболее физиологична из-за сочетания эффектов: стимулированная секреция инсулина и повышение чувствительности тканей к инсулину, а также снижение продукции глюкозы в печени. Таким образом, устраняется инсулинорезистентность, усиливается физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и увеличивается его концентрация в крови.

Основным недостаткам этой схемы лечения является отсутствие влияния на еще один важнейший этап патогенеза - так называемый «эффект инкретина», который регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона, то есть восстанавливает нормальную толерантность к глюкозе и адекватную постпрандиальную секрецию инсулина. Кроме этого, учитывая различные побочные эффекты препаратов, используемых в способе прототипе, назначение их на длительное время, как правило, невозможно.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения за счет улучшения клинико-лабораторных показателей и сокращение времени наступления компенсации заболевания, а также достижение наибольшей потери избыточной массы тела пациентов.

Техническим результатом изобретения является воздействие на все звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа, а также уменьшение побочного действия лекарственных препаратов.

Технический результат изобретения достигается тем, что осуществляют медикаментозное воздействие, включающее прием препаратов, относящихся к группам метформина и сульфонилмочевины, а также группам глитазона и инкретинов. Прием препаратов осуществляют одновременно. Причем препараты групп сульфонилмочевины и глитазонов принимают однократно в день, а препараты группы метформина и инкретинов - 2 раза. Суточная доза препаратов - группы метформина составляет 2000 мг, препаратов группы сульфонилмочевины - 60 мг, препаратов группы глитазона - по 4 мг, а препарата группы инкретинов - в первый месяц лечения - 10 мкг, в последующие месяцы - 20 мг. Спустя 3 недели после начала лечения при уровне сахара в крови до еды не >5,7 ммоль/л, а после еды не >7,2 ммоль/л, то есть не более целевого уровня, суточную дозу препарата группы сульфонилмочевины уменьшают в 2 раза. После этого, спустя месяц, при сохранении целевых значений сахаров прием препарата группы сульфонилмочевины прекращают. Через три месяца после начала лечения при уровне гликированного гемоглобина не более 7% дозу препаратов групп глитазона и метформина уменьшают в 2 раза.

Способ осуществляется следующим образом:

Из препаратов группы метформина больной принимает либо Сиофор, либо Глюкофаж в дозе 1000 мг двукратно с интервалом 12 часов. Из препаратов группы сульфонилмочевины - использовался Диабетон MB в дозе 60 мг один раз в сутки. Возможно также использовать Манинил в дозе 7 мг двукратно с интервалом 12 часов. Из группы глитазона больной принимает Роглит, либо Авандию в дозе 4 мг однократно, из группы инкретинов - Баету. Баету принимают по 5 мкг два раза в сутки с интервалом 12 часов в первый месяц наблюдения и по 10 мкг двукратно в следующие месяцы. Прием препаратов осуществляют одновременно.

Спустя 3 недели после начала лечения при уровне сахара в крови до еды не >5,7 ммоль/л, а после еды не >7,2 ммоль/л, то есть не более целевого уровня, дозу препарата "Диабетон MB" группы сульфонилмочевины уменьшают в 2 раза (до 30 мг). После этого спустя месяц при сохранении целевых значений сахаров прием препарата "Диабетон MB" группы сульфонилмочевины прекращают. Через три месяца после начала лечения при уровне гликированного гемоглобина не более 7% дозу препарата "Авандия" (Роглит) группы глитазона и препарата "Глюкофаж" (Сиофор) группы метформина уменьшают в 2 раза, то есть до 2 мг в сутки и до 1000 мг в сутки соответственно.

Отличительные существенные признаки изобретения и причинно-следственная связь между отличительными существенными признаками и достигаемым результатом:

1. Дополнительно к приему препаратов групп метформина и сульфонилмочевины и глитазона добавляют прием препарата группы инкретинов, и прием препаратов осуществляют одновременно.

Дополнительный прием препарата группы инкретинов оказывает влияние на важнейший этап патогенеза - воздействие на «эффект инкретина», который регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона, то есть восстанавливает нормальную толерантность к глюкозе и адекватную постпрандиальную секрецию инсулина. Одновременность приема всех четырех препаратов необходима для одновременного воздействия на все звенья патогенеза заболевания.

Эксенатид (Баета) - миметик глюкогоноподобного пептида 1 (ГПП-1), препарат группы инкретинов синтетическая форма гормона рептилий экзентида-4, является наиболее изученным препаратом из этой группы [19, 20]. Экзентид-4 - пептид, выделенный из слюнных желез ящерицы Gila monster (Heloderma suspectum), имеющий 53% гомологию с человеческим ГПП-1. В отличие от ГПП-1 препарат устойчив к ДПП-IV из-за особенностей аминокислотной последовательности (глицин во 2-й позиции) [9, 10, 21, 22]. Вместе с тем дополнительным положительным эффектом лечения Баетой являлось снижение массы тела больных. Гипогликемия натощак достоверно реже возникала у больных, получавших терапию Баетой, по сравнению с терапией инсулином. Снижение уровня глюкагона на фоне терапии Баетой является значительным преимуществом Баеты по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [22]. Согласно инструкции по применению Баеты в сочетании с глитазонами она не изучалась.

2. Спустя 3 недели при уровне сахара в крови до еды не >5,7 ммоль/л, а после еды не >7,2 ммоль/л, то есть не более целевого уровня, дозу препарата группы сульфонилмочевины уменьшают в 2 раза (до 30 мг).

При наличии стойкого эффекта спустя 3 недели от начала лечения возможно судить о достоверности улучшения гликемии крови, поэтому возможно уменьшение дозы препарата в 2 раза с целью снижения его побочных эффектов.

3. Спустя месяц при сохранении целевых значений сахаров прием препарата группы сульфонилмочевины прекращают.

Прием препарата группы сульфонилмочевины спустя месяц при сохранении целевых значений сахаров прекращают, так как не требуется дальнейшей стимуляции β-клеток. При возможном дальнейшем использовании препарата его побочное отрицательное воздействие будет преобладать над лечебным эффектом.

4. Через три месяца после начала лечения при уровне гликированного гемоглобина не более 7% дозу препарата глитазона уменьшают в 2 раза (2 мг в сутки).

Препарат этой группы принимают более длительное время, то есть 3 месяца, по сравнению с препаратом группы сульфанилмочевины, принимаемого 3 недели, поскольку данная категория больных страдает избыточен продукцией эндогенного инсулина. Препарат группы глитазона повышает чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы и инсулина в сыворотке крови, то есть данный препарат, устраняя инсулинорезистентность, усиливает физиологическое действие собственного эндогенного инсулина, снижая при этом его концентрацию в крови.

5. Через три месяца после начала лечения при уровне гликированного гемоглобина не более 7% дозу препарата группы метформина уменьшают в 2 раза (500 мг 2 раза в сутки).

При наличии стойкого эффекта спустя 3 месяца от начала лечения возможно судить о достоверности улучшения гликемии крови, поэтому возможно уменьшение дозы препаратов групп глитазона и метформина в 2 раза с целью снижения их побочных эффектов.

Совокупность отличительных существенных признаков является новой и позволяет воздействовать на все звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа, а также уменьшить побочные действия лекарственных препаратов, что повышает эффективность лечения за счет улучшения клинико-лабораторных показателей, а также сокращения времени наступления компенсации заболевания и достижения наибольшей потери избыточной массы тела пациентов.

Пример из клинической практики

Пример. Больной Б., 43-х лет, А/К от 17.06.2008. Обратился с жалобами на выраженную жажду, повышенный диурез, кожный зуд, боли и судороги в ногах. Из анамнеза было известно, что на протяжении трех лет он страдал сахарным диабетом 2 типа, систематически не принимал никаких лекарственных препаратов, нарушал диету. За последний год пациент похудел на 30 килограммов, его состояние прогрессивно ухудшалось. При обследовании: вес 134 кг, рост 194 см (ИМТ=36), сахар крови до еды 18,6 ммоль/л, после еды - 24,8 ммоль/л, ацетон мочи (++), глюкоза мочи 300 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин составил 13,2%, С - пептид 4521 пмоль/л. Уровень триглицсридов - 2,9 ммоль/л, холестерина - 7,8 ммоль/л, что также превышало норму. Других изменений со стороны клинического и биохимического анализов крови не выявлено. По результатам анализов пациент был экстренно госпитализирован в одно из эндокринологических отделений. За время стационарного лечения больной переведен на монотерапию генсулином продленного действия дважды в сутки в суммарной дозе 30 ME и короткого действия по 10-12 ME трехкратно. Кетоацидоз был устранен на третьи сутки госпитализации, глюкозурия сохранялась все время госпитализации, гликемия крови была в утренние часы от 9,5 ммоль/л до 11,4 ммоль/л, в постпрандиальном периоде от 10,4 до 15 ммоль/л согласно данным выписного эпикриза. После возвращения из стационара самочувствие Б. оставалось плохим: была значительно снижена трудоспособность, он быстро уставал, употреблял большое количество жидкости, жаловался на сильную слабость, беспокоил сильный кожный зуд. На фоне инсулинотерапии сахара крови за последующий месяц наблюдения оставались выше 10 ммолль/л как до приема пищи, так и через 2 часа после еды, пациент прибавил в весе 5 кг за месяц, после введения инсулина короткого действия отмечал сильное чувство голода. Мы неоднократно корригировали терапию: сначала был отменен «короткий» инсулин, продленный заменен Лантусом в дозе 30 ME однократно, т.к. двукратное введение было невозможно из-за графика работы больного, и добавлен Глюкофаж в дозе 1000 мг два раза в сутки. Уровень гликемии на фоне тройной терапии оставался не компенсированным: натощак - от 8,0 до 9,5 ммоль/л, спустя два часа после еды - до 13,8 ммоль/л. Спустя семь недель от начала инсулинотерапии пациент самостоятельно отказался от введения инсулина, т.к. не видел существенного улучшения самочувствия. Он продолжал прибавлять в весе, всего на 7 кг от начала лечения. Решено было заменить терапию. В итоге пациент начал принимать препараты по заявляемому способу: препарат группы сульфонилмочевины Диабетон MB 60 мг в сутки, препарат группы метформина Глюкофаж 1000 мг 2 раза в день, препарат группы глитазонов Авандию 4 мг однократно и препарат группы инкретинов - Баету в стандартной дозе 5 мг два раза в сутки. На первой же неделе приема этих препаратов сахар крови снизился: натощаковые цифры составили 6,3-8,5 ммоль/л, после еды - 8,1-10,9 ммоль/л. Состояние пациента заметно улучшилось: прошла жажда, кожный зуд. Нельзя не отметить и улучшение психологического состояния пациента, исчезло негативное отношение к лечению и медицине, которая «помочь не в состоянии», разговоры о скорой смерти больше не возникали. К концу первого месяца лечения и по настоящее время уровень гликемии нормализовался, после еды цифры не превышают 7,5 ммоль/л, натощак - 5,7 ммоль/л. За шесть месяцев больной потерял в весе 20 кг, на сегодняшний день он весит 121 кг (ИМТ=32). Уровень гликированного гемоглобина снизился до 7,1%, т.е. на 45% от исходного, через три месяца, а через полгода достиг уровня здорового человека - 6,4%. С-пептид в настоящее время - 1320 пмоль/л (норма до 1324 пмоль/л). Через 3 недели доза Диабетона MB была снижена до 30 мг в день, через месяц после начала приема препарат группы сульфонилмочевины был отменен. Через три месяца после начала лечения доза препарата Авандия группы глитазона уменьшена в 2 раза (2 мг в сутки), доза препарата группы метформина Глюкофаж уменьшена в 2 раза, до 500 мг 2 раза в сутки, т.к. уровень гликированного гемоглобина не превышал 7%. Доза Баеты составляла 10 мг 2 раза в сутки.

Всего было обследовано 150 больных сахарным диабетом 2 типа, из них у 50 больных апробировался заявляемый способ, 100 больных составили группы сравнения, из них у 50 больных использовался способ прототип и 50 пациентов принимали комбинированную терапию - препарат группы метформина и препарат группы сульфонилмочевины, поскольку эта схема является наиболее часто используемой в клинической практике эндокринологов. Больные были распределены по 3 группам:

Группа 1 (заявляемый способ)

Четверная терапия: препарат группы сульфонилмочевины Диабетон MB 60 мг однократно + препарат группы глитазона (либо Авандия, либо Роглит) в дозе 4 мг + препарат группы метформина (либо Глюкофаж, либо Сиофор) 1000 мг двукратно + препарат группы инкретинов Баета, назначаемого в стандартной дозировке по 5 мкг два раза в сутки с интервалом 12 часов в первый месяц наблюдения и по 10 мкг двукратно в следующие месяцы. Спустя 3 недели после начала лечения при уровне сахара в крови до еды не >5,7 ммоль/л, а после еды не >7,2 ммоль/л, то есть не более целевого уровня, дозу препарата "Диабетон MB" группы сульфонилмочевины уменьшают в 2 раза (до 30 мг). После этого спустя месяц при сохранении целевых значений сахаров прием препарата "Диабетон MB" группы сульфонилмочевины прекращают. Через три месяца после начала лечения при уровне гликированного гемоглобина не более 7% дозу препарата "Авандия" (Роглит) группы глитазона и препарата "Глюкофаж" (Сиофор) группы метформина уменьшают в 2 раза, то есть до 2 мг в сутки и до 1000 мг в сутки соответственно.

Группа 2 (способ прототип)

Препарат группы сульфонилмочевины Диабетон MB 60 мг + препарат группы глитазона (либо Авандия, либо Роглит) 4 мг + препарат группы метформина (либо Глюкофаж, либо Сиофор) 1000 мг двукратно;

Группа 3 (способ аналог)

Комбинированная терапия препаратами группы метформина (использовался либо Глюкофаж, либо Сиофор) в дозе 1000 мг два раза в сутки + препарат группы сульфонилмочевины Диабетон MB в дозе 60 мг в сутки однократно.

Изменение уровня анализируемых данных представлено в таблице - Сравнительная оценка показателей гликемии, гликированного гемоглобина и изменения массы тела у пациентов, за 6 месяцев лечения.

Как видно из представленных в таблице данных, эффективность терапии в группе 1 выше по сравнению с группами 2 и 3:

Уровень гликированного гемоглобина в группе 3 снизился примерно на 7%, в то время как в группе 2 снижение от исходного уровня составило 10,5%. У большинства пациентов в 1 группе, у 81%, уровень гликированного гемоглобина нормализовался, достигнув целевого уровня ниже 7%, а в группе 2 - лишь у 45% больных. В группе 3 этот показатель нормы не достиг.

Важно отметить, что нормализация уровня гликемии натощак в группе 1 произошла к концу третьей недели, в группе 2 - к концу второго месяца наблюдения, а в группе 3 нормализации уровня гликемии натощак не произошло.

Различия в снижении сахара крови натощак были существенны - 47% (группа 1) и 30% (группа 2) (р<0,00002), что говорит о более сильном воздействии Баеты на первую фазу выделения инсулина.

Постпрандиальная гликемия в группе 3 снизилась на 15%, а в группах 1 и 2 изменилась существенно на 43% и 30% соответственно, что свидетельствует о нормализации либо близких к норме значениях инсулинового ответа на поступление в организм пищи, причем уровень постпрандиальной гликемии в группах 1 и 2 достиг целевого уровня, однако в группе 1 снижение было на 13% больше, чем в группе 2.

Эпизоды гипогликемии в группах 1 и 2 не отмечались ни разу за весь период наблюдения, в группе 2 трое пациентов отметили легкие симптомы снижения сахара, связанные с грубыми погрешностями в диете.

По понятным причинам нормализации индекса массы тела за такой короткий период наблюдения не произошло ни в одной из групп пациентов, однако в группе 1 потеря веса почти в два раза превысила аналогичные результаты, полученные во 2 и 3 группах, и составила 12% (группа 1) (р<0,0002) против 6% и 5% (группы 2 и 3) (р<0,0001).

Ни у кого из наблюдаемых в группе 1, получающих Баету, не отмечалось диареи, рвоты, эпизодов гипогликемии. По нашим данным, около 70% больных из них отмечали, что есть практически не хочется, примерно 20%, - что аппетит уменьшился в два раза, оставшиеся 10% отметили снижение чувства голода примерно на треть. Для сравнения, в группе 2 и 3 снижение аппетита примерно на половину отметило меньше одной четверти пациентов.

Появления симптомов сердечной недостаточности в 1 и 2 группах не наблюдалось, что подтверждают данные других клинических наблюдений, при которых препараты группы глитазона назначались пациентам, изначально не имеющим заболеваний сердца.

Повышение уровня печеночных ферментов менее чем в два раза во всех группах были единичными и не потребовали отмены терапии.

Таким образом, заявляемый способ лечения позволяет воздействовать на все звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа, а также уменьшить побочные действия лекарственных препаратов, что повышает эффективность лечения за счет улучшения клинико-лабораторных показателей, а также сокращения времени наступления компенсации заболевания и достижения наибольшей потери избыточной массы тела пациентов.

Сравнительная оценка показателей гликемии, гликированного гемоглобина и изменения массы тела у пациентов, за 6 месяцев лечения
	ГРУППА 1	ГРУППА 2	ГРУППА 3
Время наблюдения	исходно	через 6 мес	исходно	через 6 мес	исходно	через 6 мес
Гликирогемоглобин, %	9,0±1,4	6,9±0,3	8,6±1,3	7,7±0,7	8,6±1,1	8,0±1,0
% снижения		23,3		10,5		7,0
Индекс массы тела	36,8±3,8	32,4±4,1	35,2±4,5	33,1±4,5	33,2±4,8	31,4±5,4
% снижения		12		6		5,4
Гликемия натощак	10,8±2,0	5,7±0,7	9,9±1,8	5,9±1,3	9,3±1,7	8,2±1,1
% снижения		47,2		30		12,3
Гликемия через 2 часа после еды	12,4±2,4	7,0±0,5	10,4±2,2	7,3±1,6	10,5±2,5	8,9±1,6
% снижения		43,5		29,9		14,8

Литература

1. Amos A, McCarty D, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med 1997; 14 (suppl. 5): S1-5.

2. Zimmet P, McCarty D, De Courten M. The global epidemiology of noninsulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome. J Diabet Complicat 1997; 11:60-68.

3. Jensen M, Raymond M, Rizza R, et al. Influence of body fat distribution on free fatty acid metabolism in obesity J Clin Invest 1989; 83:1168-73.

4. Dowse GK, Zimmet PZ, Gareeboo H. Abdominal obesity and physical inactivity as risk factors for NIDDM and impaired glucose intolerance in Indian, Creole, and Chinese Mauritians. Diabetes Care 1991; 14:271-82.

5. Sowers JR. Modest weight gain and the development of diabetes: another perspective. Ann Intern Med 1995; 122:548-49.

6. Cziraky MJ. Management of Dyslipidemia in Patients with Metabolic Syndrome. J Am Pharm Assoc 2004; 44(4):478-88.

7. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-34.

8. Park SH, Lee WY, Lee YS, et al. The relative effects of obesity and insulin resistance on cardiovascular risk factors in nondiabetic and normotensive men. Korean J Intern Med 2004; 19 (2):75-80.

9. Kirpichnikov D, Sowers JR. Diabetes mellitus and diabetes-associated vascular disease. Trends Endocrinol Metab 2001; 12:225-30.

10. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance in humans. Am J Cardiol 1999; 84:3-10J.

11. Buse JB, Henry RR, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfbnylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2628-35.

12. Ruige JB, Assendelft WJ, Dekker JM, et al. Insulin and risk of cardiovascular disease: ameta-analysis. Circulation 1998; 97: 996-1001.

13. Greenfield JR, Campbell LV. Insulin resistance and obesity. Clin Dermatol 2004; 22(4):289-95.

14. Howard BV. Insulin resistance and lipid metabolism. Am J Cardiol 1999; 84:28-32 J.

15. Perriello G, Miscricordia P, Volpi E, et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes 1994; 43:920-28.

16. Rosenstock J, et al. Treatment with fixed-dose combination therapy compared with monothe-rapy. Diabetes Obes Metab 2006; 8:650-60;

17. Rosenstock J, Rood J, Cobitz A, et al. Improvement in glycaemic control with rosiglita-zone/metformin fixed-dose combination therapy in patients with type 2 diabetes with very poor glycaemic control. Obes Metab 2006; 8:643-49;

18. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49 (8): 1711-21;

19. Patan П G, Piro S, Rabuazzo AM et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta-cells. Diabetes 2000; 49 (5): 735-40.)

20. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care 2005; 28: 1092-100.

21. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005:28: 1083-91.

22. Blonde L, Klein EJ, Han J, et al. Interim analysis of the effectis of exenatide treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with Type 2 diabetes. Diabetes Obesity Metab. 2006; 8:436-47.

Способ лечения больных сахарным диабетом 2 типа, заключающийся в медикаментозном воздействии, включающем прием препаратов, относящихся к группам метформина и сульфонилмочевины, а также группе глитазона, отличающийся тем, что дополнительно принимают препарат группы инкретинов, прием препаратов осуществляют одновременно, причем препараты групп сульфонилмочевины и глитазонов принимают однократно в день, а препараты группы метформина и инкретинов - 2 раза, причем суточная доза препаратов - группы метформина составляет 2000 мг, препаратов группы сульфонилмочевины - 60 мг, препаратов группы глитазонов - по 4 мг, а препарата группы инкретинов - в первый месяц лечения - 10 мкг, в последующие месяцы - 20 мг; спустя 3 недели после начала лечения при уровне сахара в крови до еды не >5,7 ммоль/л, а после еды не >7,2 ммоль/л, то есть не более целевого уровня, суточную дозу препарата группы сульфонилмочевины уменьшают в 2 раза, причем спустя месяц при сохранении целевых значений сахаров прием препарата группы сульфонилмочевины прекращают; через три месяца после начала лечения при уровне гликированного гемоглобина не более 7% дозу препаратов групп глитазона и метформина уменьшают в 2 раза.