Комбинация, содержащая n-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид и lhrh-аналог и/или бифосфонат

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации для лечения рака предстательной железы, содержащей эффективные количества N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и памидроната. Также раскрыт способ лечения рака предстательной железы и применение комбинации для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении рака предстательной железы. Комбинации по изобретению обладают синергетическим эффектом в отношении подавления метастазов костных и мягких тканей при лечении рака простаты. 3 н. и 1 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, в дальнейшем "Соединение (I)", и аналог рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (в дальнейшем LHRH-аналог). Настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей Соединение (I) и производное дифосфоновой кислоты (в дальнейшем бифосфонат), и комбинации, содержащей Соединение (I), LHRH-аналог и бифосфонат.

Эти комбинации пригодны для лечения или профилактики злокачественного новообразования. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей такие комбинации, и их применению для приготовления лекарственного средства для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования, в особенности рака предстательной железы.

Злокачественными новообразованиями, по приблизительным подсчетам, страдают 10 млн людей во всем мире. Эти данные включают заболеваемость, распространение и смертность. В Азии выявлено более 4,4 млн случаев злокачественных опухолей, включая 2,5 млн случаев в Восточной Азии, который является регионом мира с наивысшим коэффициентом заболеваемости. Для сравнения, в Европе выявлено 2,8 млн случаев, в Северной Америке - 1,4 млн случаев и в Африке - 627 тысяч случаев.

Например, в Великобритании и в США более чем в одного человека из трех развивается злокачественное новообразование на протяжении жизни. В США злокачественные новообразования вызывают смерть, согласно статистике, около 600 тысяч людей в год и являются причиной смертности в одном из четырех случаев, занимая второе место по уровню смертности после сердечных заболеваний, а также являются второй причиной смертности детей в возрасте от 1 до 14 лет. В настоящее время в США ежегодно выявляется около 1 млн 380 тысяч новых случаев заболеваний, исключая около 900 тысяч случаев немеланомных новообразований кожи (базальных и сквамозных клеток).

Рак также является основной причиной заболеваемости в Великобритании, и в 1997 году было зарегистрировано около 260 тысяч новых случаев (исключая немеланомный рак кожи). Злокачественные опухоли являются заболеванием, которое поражает главным образом людей пожилого возраста, около 65% случаев заболевания выявляется у людей старше 65. Так как ожидается увеличение средней продолжительности жизни в Великобритании почти в два раза по сравнению с серединой девятнадцатого века, то риск заболевания раком населения возрастает. Коэффициент смертности от других заболеваний, вызывающих смерть, таких как заболевания сердца, в последние годы снижается, тогда как смертность от злокачественных новообразований остается относительно постоянной. Это приведет к тому, что у одного человека из трех в течение жизни будет диагностировано злокачественное новообразование и один из четырех людей умрет от рака. У людей до 75 лет смертность от злокачественных новообразований численно превосходит смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая ишемическую болезнь сердца и удар. В 2000 году было зарегистрировано 151 тысяч 200 смертей от рака. Больше одной пятой (22%) этих смертей было вызвано раком легких и четвертая часть (26%) - раком ободочной кишки, молочной железы и предстательной железы.

Во всем мире заболеваемость и смертность вследствие определенных типов злокачественных новообразований (желудка, молочной железы, предстательной железы, кожи и т.д.) характеризуются значительными территориальными отличиями, которые приписывают расовым, культурным влияниям и, в особенности, влиянию окружающей среды. Выявлено свыше 200 различных типов злокачественных новообразований, но четыре основных типа, а именно легких, молочной железы, предстательной железы и прямой кишки, составляют больше половины всех диагностированных случаев рака в Великобритании и США. Рак предстательной железы занимает четвертое место по встречаемости среди злокачественных заболеваний у мужчин во всем мире и ежегодно диагностируется 400 тысяч новых случаев заболеваемости, что составляет 3,9% всех новых выявленных случаев рака.

В настоящее время для лечения злокачественных новообразований применяют хирургическое удаление, лучевую терапию с наружным облучением и/или системную химиотерапию. При одних видах рака они являются значительно эффективными, однако при других видах они не эффективны. Существует очевидная потребность в новом терапевтическом лечении.

В последнее время антагонисты рецептора эндотелина А были идентифицированы в качестве эффективных средств при лечении злокачественных новообразований (Cancer Research, 56, 663-668, 15-ое февраля, 1996 и Nature Medicine, том 1, №9, сентябрь 1999, 944-949).

Эндотелины представляют собой семейство эндогенных пептидов, состоящих из 21 аминокислоты, которое включает три изоформы: эндотелии-1, эндотелин-2 и эндотелин-3. Эндотелины образуются путем расщепления эндотелинпревращающим ферментом связи Trp²¹-Val²² их соответствующих проэндотелинов. Эндотелины являются одними из наиболее эффективных известных сосудосуживающих средств и характеризуются значительной продолжительностью действия. Также они обладают множеством других действий, включая стимулирование пролиферации клеток и митоза, ингибирование апоптоза, транссудацию и хемотаксис, а также взаимодействуют со многими другими средствами, которые оказывают влияние на сосуды.

Эндотелины секретируются многими тканями и клетками, включая эндотелий сосудов, гладкие мышцы сосудов, почки, печень, матку, дыхательные пути, кишечник и лейкоциты. Секреция может стимулироваться гипоксией, вибрационным стрессом, физической травмой и многими гормонами и цитокинами. Повышенные уровни эндотелина были обнаружены при многих болезненных состояниях у людей, включая злокачественные новообразования.

LHRH представляет собой декапептид, который секретируется гипоталамусом в ответ на действие нервных и/или химических стимулов в кровообращение в воротную вену гипофиза, вызывая биосинтез и секрецию гипофизом лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH). LHRH также известен под другими названиями, а именно рилизинг-гормон гонадотропина (GnRH), гонадолиберин, FSH рилизинг-гормон (FSH RH) и LH/FSH рилизинг-фактор (LH/FSH RF).

Ранее было установлено, что андрогены половых желез влияют на распространение и поддержание роста рака предстательной железы (Huggins С, Hodges CV. Cancer Res 1941; 1:293). LHRH играет важную роль в регуляции действия LH и FSH (путем регулирования их концентрации), и следовательно, оказывает влияние на регуляцию уровней половых стероидов у особей обеих полов, включая такие половые гормоны, как прогестерон, эстрогены и андрогены. Более подробное описание роли LHRH можно найти в WO 97/14697, это раскрытие полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Для лечения рака предстательной железы обычно используется медицинская и хирургическая кастрация, причем для индуцирования медицинской кастрации часто используются LHRH-аналоги для лечения пациентов с раком предстательной железы на ранних и прогрессирующих стадиях. Они обеспечивают эффективное лечение определенных состояний, при которых требуется ингибирование высвобождения LH/FSH. В частности, доказано, что лечение на основе LHRH является эффективным при лечении эндометриоза, фибромы матки, поликистоза яичников, преждевременной половой зрелости и тяжелых стероид-зависимых опухолей половых желез, в особенности рака предстательной железы, молочной железы и яичников. Также LHRH-аналоги используются при различных вспомогательных методиках оплодотворения и исследуются в качестве возможных противозачаточных средств как у мужчин, так и у женщин. Вероятно, они также являются пригодными для лечения гонадотропных аденом гипофиза, нарушений сна, таких как приступы апноэ во сне, синдрома раздраженной толстой кишки, предменструального синдрома, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, гирсутизма, в качестве вспомогательных веществ при лечении гормоном роста у детей с недостаточностью гормона роста и на мышиных моделях волчанки.

Бифосфонаты представляют собой производные дифосфоновой кислоты, которые способны регулировать содержание катионов металлов у людей (в особенности содержание кальция). В частности, они обладают значительным регулирующим действием на метаболизм кальция у теплокровных животных. Следовательно, они являются пригодными для лечения заболеваний, связанных с содержанием и циркуляцией этих катионов, в особенности для замедления декальцинации костей. Более предпочтительно, они обладают существенным ингибирующим действием на резорбцию костей у крыс, что может быть продемонстрировано при осуществлении экспериментальных методик, описанных в Acta Endrocinol. 78, 613-24 (1975).

За последнее десятилетие значительно возросло применение бифосфонатов в медицине. Наиболее частым показанием для применения этих соединений является остеопороз, но их применение при остеолитическом заболевании костей также существенно повысилось. В 1995 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США утвердило применение памидроната для лечения миеломы у пациентов с нормальной концентрацией кальция. В 1996 оно издало новое разрешение для пациентов с остеолитическими поражениями при метастатическом раке молочной железы, что вызвало широкое применение памидроната у пациентов с опухолями, метастазирующими в костную ткань. Несмотря на то, что действие бифосфонатов на резорбцию костей, опосредованную остеокластами, известно и хорошо описано в течение многих лет, точный механизм такого ингибирования до настоящего времени окончательно не установлен.

Изобретателями настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что:

i) комбинация с применением Соединения (I) и LHRH-аналогов; или

ii) комбинация с применением Соединения (I) и бифосфонатов; или

iii) комбинация с применением Соединения (I), LHRH-аналогов и бифосфонатов;

может обладать значительными преимуществами при лечении злокачественного новообразования.

Следовательно, согласно настоящему изобретению обеспечивается комбинация, содержащая Соединение (I) и LHRH-аналог.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения, обеспечивается комбинация, содержащая Соединение (I), и бифосфонат.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается комбинация, содержащая Соединение (I), LHRH-аналог и бифосфонат.

В настоящем изобретении под термином "LHRH-аналог" подразумевают любое химическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, включая небольшие молекулы и пептиды, которые действуют в качестве агониста или антагониста по отношению к рецептору LHRH, или путем взаимодействия со связывающим участком LHRH или путем аллостерического механизма, то есть действуя на участок в рецепторе LHRH, отличающийся от связывающего участка. В одном варианте осуществления изобретения "LHRH-аналог" относится к LHRH-антагонисту или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления изобретения "LHRH-аналог" относится к LHRH-агонисту или его фармацевтически приемлемой соли. В дальнейшем варианте осуществления изобретения "LHRH-аналог" относится к комбинации LHRH-антагониста или его фармацевтически приемлемой соли и LHRH-агониста или его фармацевтически приемлемой соли.

"Бифосфонат" представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, способное(ую) регулировать содержание катионов металлов у людей (в особенности содержание кальция) и представляет собой соединение, содержащее две углерод-фосфористые связи. Более подробное пояснение термина "бифосфонат" можно найти в Endocrine Reviews, 1998, 19(1): 80-100, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки.

В настоящем изобретении под термином "комбинация" подразумевают одновременное, раздельное или последовательное введение. В одном варианте осуществления изобретения "комбинация" относится к одновременному введению. В другом варианте осуществления изобретения "комбинация" относится к раздельному введению. В дальнейшем варианте осуществления изобретения "комбинация" относится к последовательному введению. Если введение является последовательным или раздельным, то временной интервал для введения второго компонента должен быть достаточным для сохранения полезного синергетического действия комбинации.

В одном варианте осуществления ссылка на соединение или его фармацевтически приемлемую соль относится только к соединению. В другом варианте осуществления эта ссылка относится к фармацевтически приемлемой соли соединения.

Ссылка на злокачественное новообразование предпочтительно относится к раку пищевода, миеломе, печеночно-клеточному раку, раку поджелудочной железы, раку шейки матки, диффузной эндотелиоме костей, нейробластоме, саркоме Капоши, раку яичников, раку молочной железы, раку прямой кишки, раку предстательной железы, раку мочевого пузыря, меланоме, раку легкого - немелкоклеточному раку легкого (NSCLC) и мелкоклеточному раку легкого (SCLC), раку желудка, раку головы и шеи, раку головного мозга, раку почки, лимфоме и лейкозу. Более предпочтительно она относится к раку предстательной железы. Кроме того, она предпочтительно относится к SCLC, NSCLC, раку прямой кишки, раку яичников и/или раку молочной железы. Дополнительно, она более предпочтительно относится к SCLC. Кроме того, она более предпочтительно относится к NSCLC. Дополнительно, она предпочтительно относится к раку прямой кишки. Кроме того, она более предпочтительно относится к раку яичников. Дополнительно, она более предпочтительно относится к раку молочной железы. Также она более предпочтительно относится к раку мочевого пузыря, раку пищевода, раку желудка, меланоме, раку шейки матки и/или раку почки. Дополнительно она относится к раку эндометрия, печени, желудка, щитовидной железы, прямой кишки и/или головного мозга. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование не представляет собой меланому. В другом варианте осуществления изобретения предпочтительно злокачественное новообразование находится на метастатической стадии и более предпочтительно рак образует метастазы в костях. В дальнейшем варианте осуществления изобретения предпочтительно злокачественное новообразование находится на метастатической стадии и более предпочтительно рак образует метастазы в коже. В дальнейшем варианте осуществления изобретения предпочтительно злокачественное новообразование находится на метастатической стадии и более предпочтительно рак образует метастазы в лимфатической системе. В дальнейшем варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование находится на неметастатической стадии.

Лечение злокачественного новообразования предпочтительно относится к лечению тех злокачественных опухолей, которые экспрессируют эндотелии А. Это лечение состоит в удлинении одного или нескольких критериев, таких как ответная реакция, степень ответной реакции, время прогрессирования заболевания и коэффициент выживания. Также дополнительно полагают, что комбинация с применением Соединения (I) и предпочтительных LHRH-аналогов будет обладать полезным действием для предотвращения возникновения злокачественного новообразования у теплокровных животных, таких как человек.

Предпочтительные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают действием LHRH-аналогов, включают азалин В, А-198401, А-75998, А-76154, А-84861, абареликс, AN-152, AN-207, антид, аворелин, цетрореликс, D-21775, D-23487, D-26344, D-63153, D-85108, дегареликс, деслорелин, детиреликс, FE 200486, ганиреликс, гонадиммун, гозерелин, гистрелин, лейпролид, лейпрорелин, метарелин, нафарелин, NBI-42902 (Neurocrme), Org-30850, PH-45 (Pherin Corp), PTL-03001, рамореликс, RWJ-47428-021, SPD-424, сурфагон, T-66 (Matrix Therapeutics Ltd), TAK-013, TAK-810, тевереликс, трипторелинацетат, трипторелинпамоат, вомероферин или ZK-157348.

Предпочтительными LHRH-аналогами являются пептиды или производные пептидов.

Примеры предпочтительных LHRH-агонистов включают, но не ограничиваясь только ими:

i) бузерелин (патент US 4 024 248)

(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Se(Bu^t)⁶-Leu-Arg-Pro-NHCH₂CH₃;

ii) трипторелин (патент US 4010125)

(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂;

iii) лейпрорелин (патент US4 005 063)

(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH₂CH₃;

iv) гозерелин (патент US 4 100 274)

(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu^t)⁶-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH₂;

v) деслорелин (патент US 4 659 695)

(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH₂-CH₂-NH₂;

vi) гистерелин (патент US 4 244 946)

(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-ffis(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH₂-CH₃;

vii) аворелин (патент US 5 668 254)

(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH₂-CH₃;

viii) нафарелин (патент US 4 234571)

(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH₂-CH₃;

литрелин, цисторелин, гонадорелин или детиреликс.

Предпочтительные LHRH-агонисты выбирают из лейпрорелина, бузерелина, трипторелина и гозерелина. Более предпочтительным LHRH-агонистом является гозерелин.

Примерами подходящих LHRH-антагонистов являются, но не ограничиваясь только ими, антид, абареликс, антареликс, цетрореликс, азалин, ганиреликс, а также соединения, раскрытые в патентах US 5470947 (Folkers); 5413990 и 5300492 (Haviv); 5371070 (Koerber); 5296468 (Hoeger); 5171635 (Janaky); 5003011 и 4431635 (Coy); 4992421 (De); 4801577 (Nestor); и 4851385, 4689396 и 5843901 (Roeske).

Дальнейшие примеры подходящих LHRH-антагонистов включают, но не ограничиваясь только ими, соединения, описанные в WO 02/066477, WO 02066478, WO 02/066459, WO 02/092565, PCT/GB 03/003603 и РСТ/GB 03/003606, и соединения, описанные в этих заявках, в особенности соединения согласно пункту 1 и приведенные в примерах включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Предпочтительные бифосфонаты для применения согласно настоящему изобретению выбирают из тилудроновой кислоты, ибандроновой кислоты, инкадроновой кислоты, ризедроновой кислоты, золедроновой кислоты, клодроновой кислоты, неридроновой кислоты, памидроновой кислоты, алендроновой кислоты, минодроновой кислоты, олпадроновой кислоты, TRK 530, CGP 47072, клодроната кальция или ЕВ 1053. Дополнительные предпочтительные бифосфонаты для применения согласно настоящему изобретению выбирают из этидроновой кислоты, PNU-91638, NE-21650, NE-58025, NE-10790 или NE-10446.

Предпочтительные комбинации в соответствии с настоящим изобретением включают:

- Соединение (I) и лейпрорелин или его фармацевтически приемлемую соль;

- Соединение (I) и гозерелин или его фармацевтически приемлемую соль;

- Соединение (I) и абареликс или его фармацевтически приемлемую соль;

- Соединение (I) и цетрореликс или его фармацевтически приемлемую соль;

- Соединение (I) и ризедроновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль;

- Соединение (I) и золедроновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль;

- Соединение (I) и клодроновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль; и

- Соединение (I) и памидроновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.

- Соединение (I) и алендроновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли со щелочным металлом (таким как натрий, калий или литий), щелочноземельными металлами (такими как кальций или магний), соли аммония и соли с органическими основаниями, которые образуют физиологически приемлемые катионы, такие как соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином и морфолином. Кроме того, для тех соединений, которые являются достаточно основными, подходящие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые кислото-аддитивные соли с галогенидами водорода, серной кислотой, фосфорной кислотой и органическими кислотами, такими как лимонная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота и n-толуолсульфоновая кислота. Альтернативно, соединения могут существовать в виде цвиттер-иона.

Следовательно, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается комбинация, содержащая Соединение (I) и LHRH-аналог, для применения в качестве лекарственного средства.

Следовательно, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается комбинация, содержащая Соединение (I) и бифосфонат, для применения в качестве лекарственного средства.

Следовательно, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается комбинация, содержащая Соединение (I), LHRH-аналог и бифосфонат, для применения в качестве лекарственного средства.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) и LHRH-аналог в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) и бифосфонат в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I), LHRH-аналог и бифосфонат в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с фармацевтической композицией, которая содержит LHRH-аналог в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с фармацевтической композицией, которая содержит бифосфонат в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с фармацевтической композицией, которая содержит LHRH-аналог в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем и бифосфонат в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Следовательно, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества Соединения (I) в комбинации с эффективным количеством LHRH-аналога.

Следовательно, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества Соединения (I) в комбинации с эффективным количеством бифосфоната.

Следовательно, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества Соединения (I) в комбинации с эффективным количеством LHRH-аналога и эффективным количеством бифосфоната.

Для избежания неопределенности при упоминании лечения злокачественного новообразования подразумевается, что оно также относится к предотвращению метастаз и к лечению метастаз, то есть распространения рака. Таким образом, комбинация согласно настоящему изобретению может применяться для лечения пациента, у которого не обнаружено метастаз для приостановления их проявления или для увеличения периода времени, в течение которого они проявляются, а также для лечения пациента, у которого уже диагностированы метастазы, для их лечения. Кроме того, лечение злокачественного новообразования также относится к лечению уже сформировавшейся первичной опухоли или опухолей и развивающейся первичной опухоли или опухолей. В одном варианте осуществления изобретения лечение злокачественного новообразования относится к предотвращению метастаз. В другом варианте осуществления изобретения лечение злокачественного новообразования относится к лечению метастаз. В другом варианте осуществления изобретения лечение злокачественного новообразования относится к лечению уже сформировавшейся первичной опухоли или опухолей или развивающейся первичной опухоли или опухолей. В настоящем изобретении лечение злокачественного новообразования также относится к предотвращению злокачественного новообразования per se.

Дополнительно лечение злокачественного новообразования также относится к обеспечению антиангиогенного действия у теплокровного животного.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий Соединение (I) и LHRH-аналог; необязательно с инструкциями по применению.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий Соединение (I) и бифосфонат; необязательно с инструкциями по применению.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий Соединение (I), LHRH-аналог и бифосфонат; необязательно с инструкциями по применению.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I), в первой единичной дозированной форме;

b) LHRH-аналог; во второй единичной дозированной форме; и

c) емкость, в которой содержатся указанные первая и вторая дозированные формы; и необязательно

d) с инструкциями по применению.

Примером единичной дозированной формы для Соединения (I) может быть таблетка для перорального введения, более подробно описанная ниже. Примером единичной дозированной формы для LHRH-аналога может быть лекарственная форма с замедленным высвобождением для LHRH-агониста (см. далее) или лекарственная форма с замедленным высвобождением или таблетка для LHRH-антагониста (см. далее).

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения, обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I), в первой единичной дозированной форме;

b) бифосфонат; во второй единичной дозированной форме; и

c) емкость, в которой содержатся указанные первая и вторая дозированные формы; и необязательно

d) с инструкциями по применению.

Примером единичной дозированной формы для бифосфоната может быть таблетка для перорального введения, описанная в дальнейшем.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I), в первой единичной дозированной форме;

b) LHRH-аналог; во второй единичной дозированной форме; и

c) бифосфонат; в третьей единичной дозированной форме; и

d) емкость, в которой содержатся указанные первая, вторая и третья дозированные формы; и необязательно

e) с инструкциями по применению.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I), совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в первой единичной дозированной форме;

b) LHRH-аналог, во второй единичной дозированной форме; и

c) емкость, в которой содержатся указанные первая и вторая дозированные формы; и необязательно

d) с инструкциями по применению.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I), совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в первой единичной дозированной форме;

b) бифосфонат, во второй единичной дозированной форме; и

c) емкость, в которой содержатся указанные первая и вторая дозированные формы; и необязательно

d) с инструкциями по применению.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I), совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в первой единичной дозированной форме;

b) LHRH-аналог, во второй единичной дозированной форме; и

c) бифосфонат, в третьей единичной дозированной форме; и

d) емкость, в которой содержатся указанные первая, вторая и третья дозированные формы; и необязательно

e) с инструкциями по применению.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) и LHRH-аналог в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) и бифосфонат в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I), LHRH-аналог в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем и бифосфонат в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с фармацевтической композицией, которая содержит LHRH-аналог в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с фармацевтической композицией, которая содержит бифосфонат в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит Соединение (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с фармацевтической композицией, которая содержит LHRH-аналог в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем и бифосфонат в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения для лечения злокачественного новообразования.

Фармацевтические композиции могут находиться в форме, подходящей для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы, для парентерального введения (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое введение или инфузию) в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или пасты, или для ректального введения в виде суппозитория. В целом, вышеприведенные композиции могут быть приготовлены обычным способом при использовании обычных наполнителей.

Например, Соединение (I) может быть приготовлено в виде лекарственной формы - таблетки, используя следующие наполнители:

Соединение (I);

моногидрат лактозы (наполнитель);

натрийкроскармеллоза (распадающееся средство);

повидон (связующее);

стеарат магния (смазывающее вещество);

гипромеллоза (компонент пленочного покрытия);

полиэтиленгликоль 300 (компонент пленочного покрытия); и

диоксид титана (компонент пленочного покрытия).

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий Соединение (I) и LHRH-аналог; необязательно с инструкциями по применению; для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий Соединение (I) и бифосфонат; необязательно с инструкциями по применению; для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий Соединение (I), LHRH-аналог и бифосфонат; необязательно с инструкциями по применению; для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I) в первой единичной дозированной форме;

b) LHRH-аналог во второй единичной дозированной форме; и

c) емкость, в которой содержатся указанные первая и вторая дозированные формы; и необязательно

d) с инструкциями по применению;

для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения, обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I) в первой единичной дозированной форме;

b) бифосфонат во второй единичной дозированной форме; и

c) емкость, в которой содержатся указанные первая и вторая дозированные формы; и необязательно

d) с инструкциями по применению;

для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I) в первой единичной дозированной форме;

b) LHRH-аналог во второй единичной дозированной форме; и

c) бифосфонат в третьей единичной дозированной форме; и

d) емкость, в которой содержатся указанные первая, вторая и третья дозированные формы; и необязательно

e) с инструкциями по применению;

для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I) совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в первой единичной дозированной форме;

b) LHRH-аналог во второй единичной дозированной форме; и

c) емкость, в которой содержатся указанные первая и вторая дозированные формы; и необязательно

d) с инструкциями по применению;

для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I) совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в первой единичной дозированной форме;

b) бифосфонат во второй единичной дозированной форме; и

c) емкость, в которой содержатся указанные первая и вторая дозированные формы; и необязательно

d) с инструкциями по применению;

для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения, обеспечивается набор, содержащий:

a) Соединение (I) совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в первой единичной дозированной форме;

b) LHRH-аналог во второй единичной дозированной форме; и

c) бифосфонат во второй единичной дозированной форме; и

d) емкость, в которой содержатся указанные первая, вторая и третья дозированные формы; и необязательно

e) с инструкциями по применению;

для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение Соединения (I) в комбинации с LHRH-аналогом для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение Соединения (I) в комбинации с бифосфонатом для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение Соединения (I) в комбинации с LHRH-аналогом и бифосфонатом для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение Соединения (I) в комбинации с LHRH-аналогом для лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение Соединения (I) в комбинации с бифосфонатом для лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение Соединения (I) в комбинации с LHRH-аналогом и бифосфонатом для лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается комбинация, содержащая Соединение (I) и LHRH-аналог, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается комбинация, содержащая Соединение (I) и бифосфонат, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается комбинация, содержащая Соединение (I), LHRH-аналог и бифосфонат, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается комбинированное лечение, предусматривающее введение эффективного количества Соединения (I), необязательно совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с эффективным количеством LHRH-аналога необязательно совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем теплокровному животному, такому как человек, который нуждается в таком терапевтическом лечении, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается комбинированное лечение, предусматривающее введение эффективного количества Соединения (I), необязательно совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с эффективным количеством бифосфоната необязательно совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем теплокровному животному, такому как человек, который нуждается в таком терапевтическом лечении, для применения для лечения злокачественного новообразования.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается комбинированное лечение, предусматривающее введение эффективного количества Соединения (I), необязательно совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с эффективным количеством LHRH-аналога необязательно совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем и эффективного количества бифосфоната необязательно совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем теплокровному животному, такому как человек, который нуждается в таком терапевтическом лечении, для применения для лечения злокачественного новообразования.

Вводимого количества Соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли должно быть достаточно для обеспечения желательного терапевтического действия. Например, Соединение (I) может вводиться теплокровному животному перорально, в единичной дозе, меньше чем 1 г ежедневно, но больше чем 2,5 мг. Предпочтительно, Соединение (I) может вводиться теплокровному животному в единичной дозе, меньшей 250 мг в сутки. В другом варианте осуществления изобретения Соединение (I) может вводиться теплокровному животному в единичной дозе, меньшей 130 мг в сутки. В дальнейшем варианте осуществления изобретения Соединения (I) может вводиться теплокровному животному в единичной дозе, меньшей 50 мг в сутки.

LHRH-аналоги, в особенности LHRH-агонисты, обычно могут вводиться в виде лекарственных средств с замедленным высвобождением для усиления терапевтической эффективности лекарственного средства. Известны различные лекарственные средства с замедленным высвобождением, содержащие LHRH-аналоги, и замедленного высвобождения можно достичь путем введения лекарственного средства в виде биоразлагаемого полимерного матрикса, который высвобождает лекарственное средство в течение продолжительного периода времени. Подходящими биоразлагаемыми полимерами являются полилактиды. Термин 'полилактид' используется в общепринятом понимании и охватывает сами полимеры молочной кислоты, сополимеры молочной и гликолевой кислоты, смеси таких полимеров, смеси таких сополимеров и смеси таких полимеров с сополимерами, при этом молочная кислота может находиться в рацемической или в оптически активной форме.

Один из подходов предусматривает приготовление лекарственных препаратов в виде микрочастичек или микрокапсул, содержащих биоразлагаемый полимер, обычно сополимер поли(лактидко-гликоль), в котором LHRH-аналог является микроинкапсулированным.

В ЕР 839525 описано приготовление микрокапсул, содержащих LHRH-аналоги, используя эмульсию, полученную с помощью способа, при котором приготавливают эмульсию вода-в-масле, содержащую внутреннюю водную фазу, содержащую LHRH-аналог, и внешнюю масляную фазу, содержащую раствор полимера молочной кислоты в органическом растворителе. Как правило, микроинкапсулированные LHRH-аналоги пригодны для доставки LHRH-аналога в течение периода времени вплоть до 3 месяцев.

В ЕР 058481 описаны цельные имплантанты, содержащие биоразлагаемый сополимер поли(лактидко-гликоль) и LHRH-агонист.

В WO 03/022297 описаны цельные имплантанты, полученные с использованием комбинации специфического полилактидного полимера и LHRH-аналога, которые, при их помещении в водную окружающую среду физиологического типа, обеспечивают непрерывное высвобождение LHRH-аналога по меньшей мере в течение шести месяцев.

В WO 03/022243 описаны суспензии микрокристаллических пептидов с замедленным высвобождением, содержащие LHRH-агонисты.

В качестве альтернативы Eligard (LHRH-агонист) продается в виде текучего полимерного лекарственного препарата, состоящего из поли (DL-лактида), который суспендирован в неводном растворителе N-метил-2-пирролидоне.

LHRH-антагонист может доставляться с помощью любого из способов замедленного высвобождения, перечисленных выше, а также приготавливаться для перорального введения, используя стандартные методики и известные наполнители.

LHRH-аналог обычно вводится теплокровному животному в стандартной дозе, например, приблизительно 3-4 мг активного компонента в месяц, или 10-11 мг активного компонента каждые 3 месяца. Если LHRH-аналог представляет собой гозерелин, то лекарственный препарат с замедленным высвобождением для подкожного введения содержит 3,6 мг активного компонента в месяц или 10,6 мг активного компонента каждые 3 месяца. Подходяще, суточная доза лейпрорелина при пероральном введении составляет 3,75 мг в месяц или 11,25 мг каждые 3 месяца. Тем не менее, оптимальный режим дозирования может быть определен лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Бифосфонат обычно вводится теплокровному животному в виде стандартной дозы, которая известна для специалиста в данной области как терапевтически эффективная доза. Для единичной дозированной формы, активные компоненты могут объединяться с подходящим и приемлемым количеством наполнителей, количество которых может изменяться приблизительно от 5 до 98 мас.% от общего веса композиции. Стандартные дозированные формы, как правило, могут содержать приблизительно от 20 мг до 500 мг каждого активного компонента. Однако суточная доза обязательно зависит от организма, который подвергается лечению, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое поддается лечению. Следовательно, оптимальная доза может быть определена лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Дозировка каждого из лекарственных средств и их соотношение должны составляться таким образом, чтобы обеспечить максимально возможное лечебное действие, что определяется в соответствии с национальными и международными пособиями (которые периодически рецензируются и переиздаются).

1. Комбинация для лечения рака предстательной железы, содержащая эффективные количества N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и памидроната.

2. Комбинация по п.1, предназначенная для использования в качестве лекарственного средства.

3. Способ лечения рака предстательной железы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества комбинации по п.1.

4. Применение комбинации по п.1 для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении рака предстательной железы у теплокровного животного, такого как человек.