Меченная тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота

Авторы патента:

Шевченко Валерий Павлович (RU)

Мясоедов Николай Федорович (RU)

Нагаев Игорь Юлианович (RU)

C07D271/06 - 1,2,4-оксадиазолы; гидрированные 1,2,4-оксадиазолы

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/4245 - оксадиазолы

Владельцы патента RU 2398770:

Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к меченной тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойной кислоте формулы I.

Технический результат - получение меченного тритием аналога физиологически активного соединения, которое используется для коррекции ряда генетических нарушений. 2 ил.

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.

При изучении физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds London Butterworths, 1974, p.48) [1].

Известна 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота формулы I:

Данное соединение является одним из самых интенсивно изучаемых низкомолекулярных сапрессоров кодонов, позволяющих восстановить процесс синтеза нефункционирующих белков, нарушенный из-за наличия преждевременного кодона в m-РНК вследствие мутации, и является одним из многообещающих препаратов для коррекции ряда генетических нарушений (Welch E.M. и др. "РТС124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations". Nature 447 (7140): 87-91 [2]).

Однако его меченный тритием аналог не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением меченной тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислоты формулы I:

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример I.

Раствор 2 мг 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислоты в 0.34 мл смеси хлороформа с метанолом (3:1) добавляли к 55 мг Al₂O₃ (5 мкм), упарили и лиофилизировали. Остаток смешали с 25 мг 5% Pd/BaSO₄, перетерли в ступке и вновь лиофилизировали. Сухую смесь переносили в реакционную ампулу. Затем ампулу вакуумировали до давления 0.1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 400 гПа и выдерживали при температуре 265°C 5 мин. Избыток газообразного трития удаляли вакуумированием. Вещество с катализатора отделяли фильтрованием, экстракцию проводили метанолом (5×1 мл). Лабильный тритий удаляли несколько раз, растворяя вещество в метаноле (5×1 мл) и упаривая последний. Радиоактивность выделенного реакционной массы - около 1.25 Ки. После удаления летучих продуктов радиоактивность выделенного реакционной массы упала до 60 мКи.

Хроматография на Милихроме А-02 колонка ProntoSIL-120-5-C₁₈ AQ DB-2003, 2.0×75 мм, 5 мкм, 0.2 мл/мин, 35°С, детекция - 210 нм, А - 0.2 М LiClO₄ + 0.005 М HClO₄буфер, Б - метанол, градиент Б→(0-100) за 16,5 мин, время удерживания - 16.02 мин, градиент Б→(50-100), время удерживания - 10.53 мин, градиент Б→(70-100), время удерживания - 4.95 мин. Распределение радиоактивности в продуктах реакции определяли с использованием колонки Reprosil pur C18aq, 5 мкм, 4×150 мм, в системе 70% метанол с 0.1% уксусной кислоты и 0.01% трифторуксусной кислоты, скорость потока - 1 мл/мин (фиг.1).

Фиг.1 - Распределение радиоактивности при анализе реакционной смеси после обработки исходного соединения тритием при 265°С.

Фиг.2 - Распределение радиоактивности при препаративной хроматографии меченной тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислоты.

Препаративную хроматографию проводили на колонке Kromasil 100C₁₈, 8×150 мм, 7 мкм, в системе 70% метанол с 0.1% уксусной кислоты и 0.01% трифторуксусной кислоты, скорость потока - 2 мл/мин, время удерживания - 12.56 мин (фиг.2).

После очистки методом ВЭЖХ радиохимическая чистота меченого препарата - 98%, выход - 25-30%, молярная радиоактивность - 6.5 Ки/ммоль.

Таким образом получено новое меченное тритием соединение.

Меченная тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота формулы I

Циклоалкильные соединения-ингибиторы функции калиевых каналов // 2343143

Амидное производное // 2336273

Изобретение относится к амидным производным формулы (I), способу лечения заболеваний и фармацевтической композиции на их основе. .

Замещенные гетероциклические производные и их применение // 2325381

Изобретение относится к новым замещенным гетероциклическим производным, которые могут найти применение для лечения диабета и снижения холестерина. .

Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы // 2312861

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом.

Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами // 2280025

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I).

Производные триарил-содержащих кислот в качестве лигандов рецепторов ппар // 2278860

Изобретение относится к новым соединениям к фармацевтической композиции, обладающей ППАР-лиганд связывающей активностью, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель, а также к способу лечения пациента, страдающего физиологическим нарушением, способным модулироваться соединением, обладающим ППАР-лиганд связывающей активностью, включающему введение пациенту фармацевтически эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Производные амидоксимов пропенкарбоновых кислот, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции // 2264387

Изобретение относится к новым производным амидоксимов пропенкарбоновой кислоты формулы I гдеR означает фенил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, где заместителем является (С1-С 2)алкил или (С1-С2)алкокси; R' означает Н;R4 и R5 независимо друг от друга означают Н, (С1-С5)алкил, фенил, последний необязательно замещен 1-3-заместителями, где заместителем является (С1-С2)алкил, (С 1-С2)алкокси, илиR4 и R 5 образуют вместе со смежным атомом азота 5- или 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный атом азота или атом кислорода в качестве гетероатома и может быть конденсированной с бензольным кольцом, и гетероциклическая группа и/или бензольное кольцо могут содержать один или два заместителя, где заместителем является (С1-С2)алкил, (С1-С2 )алкокси;R1 и R2 означают Н, и R3 означает Н, ОН, илиR1 образует вместе с R2 карбонильную группу, углеродный атом которой связан со смежным с R1 атомом кислорода и смежным с R2 атомом азота, иR3 означает Н, ОН, илиR2 означает Н, иR1 образует вместе с R3 валентную связь между смежным с R1 атомом кислорода и смежным с R3 атомом углерода,и, его геометрические изомеры и/или оптические изомеры, и/или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Производные оксииминоалкановой кислоты, фармацевтическая композиция и средство для регуляции ретиноидных рецепторов // 2213738

Изобретение относится к новым производным оксииминоалкановой кислоты формулы (I), где R1 представляет оксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила, тиенила, фурила; тиазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила; незамещенный хинолинил и т.д.; Х представляет связь или группу -NR6-, где R6 представляет водород или С1-4алкил; n представляет целое число от 1 до 3; Y представляет атом кислорода или группу -NR7-, где R7 представляет водород; кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя С1-4алкокси; р представляет целое число от 1 до 3; R2 представляет фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, и т.д.; незамещенный фурил; незамещенный пиридил; пиридинил-1-оксид; q представляет целое число от 0 до 6; m представляет 0 или 1; R3 представляет гидроксигруппу, низший алкокси или -NR9R10, где R9 и R10 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода, низшего алкила и низшего алкилсульфонила; R4 и R5 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода или низшего алкила; или их соль.

Производные оксадиазола // 2182905

Изобретение относится к новым производным оксадиазола общей формулы I, в которой Х и Y означают кислород или азот, причем Х и Y не могут быть одновременно кислородом или азотом; Z означает радикал формулы II, R1 означает фенильный радикал, который при необходимости замещен напрямую или через алкиленовые мостики с числом атомов углерода от 1 до 4 однократно, двухкратно или трехкратно одним или несколькими заместителями из ряда галоген, С1-С4-алкил, СF3, -NR5R6, NO2, -OR7.

Способ лечения рака прямой кишки // 2398608

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака прямой кишки. .

Суперкритический жидкий экстракт, содержащий сердечный гликозид // 2398591

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. .

Комбинация, содержащая n-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид и lhrh-аналог и/или бифосфонат // 2398588

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации для лечения рака предстательной железы, содержащей эффективные количества N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и памидроната.

Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование // 2398578

4-монозамещенные тиазолинонхинолины // 2397983

Способ лечения злокачественных новообразований легких в эксперименте // 2397790

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения злокачественных новообразований легких в эксперименте. .

Способ лечения метастазов почечно-клеточного рака // 2397777

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных с генерализованными (диссеминированными) формами почечно-клеточного рака.

Способ премедикации при предоперационной химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого iii стадии // 2397758

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии. .

Твердые формы анти-egfr антител // 2397755

Изобретение относится к кристаллическим формам антител против рецептора EGF, в частности Mab C225 (цетуксимаба) и Mab h425 (EMD 72000), которые в результате обеспечивают получение биологически активного белка антитела посредством растворения или суспендирования в водной среде.

Синтетическая молекула нуклеиновой кислоты (варианты), экспрессионный вектор для клеток млекопитающего, клетка млекопитающего хозяина и способ экспрессии человеческого белка антигена эпидермального фактора роста-2 (her2/neu) или его укороченной формы // 2397249

Изобретение относится к области генной инженерии и может быть использовано для оптимизации экспрессии белка антигена эпидермального фактора роста-2 (HER2/neu). .

Производные гетероарилзамещенного пиперидина в качестве ингибиторов печеночной карнитин пальмитоилтрансферазы (l-cpt1) // 2396269

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где Х обозначает C(R8R9 ), NR10, О, S; R1 обозначает фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, низший алкил, гидрокси-низший алкил и CN; R2 обозначает водород или низший алкил; R 3 и R4 обозначают водород; R5 и R 6 обозначают водород; R7 обозначает оксадиазолил или триазолил, при этом оксадиазолил или триазолил замещены R 11; R8 и R9 обозначают водород; R 10 обозначает водород, низший алкил, низший алкил-карбонил или низший алкил-сульфонил; R11 обозначает арил или гетероарил, выбранные из группы, включающей пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридинил-2-он, оксадиазолил, индазолил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он, 1,3-дигидроиндол-2-он, бензтриазолил, имидазопиридинил, триазолпиридинил, тетразолпиридинил, бензимидазолил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, пиримидин-4-он, фуранил, тиадиазолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидин-2,4-дион, бензоксазин-3-он, 1,4-дигидробензоксазин-2-он, индолил, тиофенил, оксазолил, бензооксазин-2-он, 3,4-дигидрохиназолин-2-он, пиридазинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, нафтиридинил, циннолинил, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион и 1,2-дигидроиндазол-3-он, где арил или гетероарил необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, гидроксигруппу, В(ОН)2, карбокси-низшую алкоксигруппу, карбамоил-низшую алкоксигруппу, цианогруппу, гидрокси-низший алкил, фтор-низший алкил, низшую алкоксигруппу, галоген, S(O2)R13 , C(O)R14, NO2, NR15R16 , фенил-низшую алкоксигруппу, [1,3,4]оксадиазол-2-он, оксадиазолил, триазолил и изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тетразолил, пирролил, где имидазолил необязательно замещен низшим алкилом, и где изоксазолил замещен низшим алкилом; R12 обозначает водород или низший алкил; R13 обозначает низший алкил, NR 17R18 или фтор-низший алкил; R14 обозначает NR19R20, низшую алкоксигруппу, низший алкенил-оксигруппу или низший алкил; R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, низший алкил-карбонил, низший алкил-SO2, низший алкенил-оксикарбонил и низший алкил-NH-карбонил; или NR15 R16 обозначает гетероциклил, выбранный из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пиперидин-2-он, пиперазин-2-он, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, пиперазинил, пирролидинил, 1,1-диоксоизотиазолидинил, пирролидин-2-он, имидазолидин-2,4-дион, 2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-он, пирролидин-2,5-дион, азетидин-2-он и 1,3-дигидроимидазол-2-он, где гетероциклил необязательно замещен гидрокси-низшим алкилом или низшим алкил-карбонилом; R17 и R18 независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, гидрокси-низший алкил, низшую алкоксигруппу-низший алкил; или NR17R18 обозначает морфолинил; R19 и R20 независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, циклоалкил, гидрокси-низший алкил, низшую алкоксигруппу-низший алкил или циано-низший алкил; или NR 19R20 обозначает гетероциклил, выбранный из группы, включающей морфолинил, пирролидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, пиперидинил, пиперазинил, пиперазин-2-он, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,3,8-триаза-спиро[4,5]декан-2,4-дион и спиро(1-фталан)пиперидин-4-ил, где гетероциклил необязательно замещен гидроксигруппой, низшим алкил-(SO2), низшим алкилом, низшим алкил-карбонилом или низшей алкоксигруппой, карбоксильной группой, карбамоилом, цианогруппой и фенилом; и к их фармацевтически приемлемым солям.