Ядтентно- техническая библиотека

 

О П И С А Н И Е 240564

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 15.VI.1965 (№ 1012897/23-4) Е,л. 12р, 1

12р, 2

12р, 3

12р, 6

Приоритет

Опубликовано 21.111.1969. Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 19.Х1.1969

Комитет по делам изобретеиий H открытий при Совете Мииистров

СССР

Автор изобретения ттностранец жан Клеман ЛУи ФУ (франция)

Иностранная фирма

«Рона-Пуленк», Акционерное общество (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТАТРИЕНА кил, фенилалкенил, карбамилалкил, карбамилалкил, замещенный у атома азота 1 пли 2 радикалами алкила или фенпла;

К1 и Кз — либо водород, алкил, гидроксил, алкоксил, алкокспкарбонил, либо диалкиламин, ациламин, Nалкилациламин, N-фенплациламин, причем, если Ri — гидроксил, диалкиламин, ациламин, N-алкилациламин, N-фенилациламин, то R- не может быть гидроксилом пли алкоксилом.

15

Алкилы содержат 1 — 5 атомов углерода, а алкенил, алкинил, алкенильная часть фенилалкенильного радикала содержат 2 — 5 атомов углерода. Если Z содержит фенильное ядро, 20 то оно может иметь один или несколько заместителей — галоид, алкил, алкоксил, трифторметил, нитро-, циано-, аминогруппы.

Способ заключается в том, что амин обще1" формулы;

H — Z где У.— имеет указанные значения, вводят в

R — водород, алкил, алкенил, алк11- реакцию с производными дибензоцикнил, оксиалкил, фенил, фенилал- 30 логептатриена общей формулы:

Изобретение относится к способу получения ,новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения производных дибензоциклогептатриена общей формулы: где А — насыщенный алифатический бпрадпкал, разветвленный или неразветвленный, содержащий 1 — 5 атомов углерода;

Z — амин, моноалкиламин, диалкиламин или гетероциклический радикал, имеющий одну из формул:

N N N-y N 0 N }

МПК С 07d

С 07d

С 07d (; 07d

УДК 547.861 639.07 (088.8) ©1:1)ЮЗИК мАТЕИТНО

ТЕХНИЧЕСКАЯ

БИБЛИОТЕКА где А — имеет указанные значения;

Х вЂ” атом галоида, остаток сложного эфира серной или толплсульфоновой кислоты, например, метоксисульфонил, мезил, тозил.

Реакция идет в инертном органическом растворителе, например бензоле, ксилоле, эганоле, в присутствии избытка амина общей формулы:

Н вЂ” 7 при температуре кипения растворителя с последующим выделением продуктов известным способом.

При необходимости полу.чения соединения переводят в соли общеизвестными прием ам и.

Пример 1. 10-(3-метансульфонилоксипропил) -дибензо-(а, d)-циклогептатриен в сыром виде растворяют в 500 мл бензольного раствора диметиламина с содержанием

5,4 моль диметиламина на 1 л раствора. Смесь нагревают в течение 17 час в автоклаве при

100 С.

После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 500 мл дистиллированной воды.

Сливают органический раствор и промывают

его 500 мл дистиллированной воды, затем дважды экстрагируют 2 н. водным раствором метансульфоновой кислоты (общим количеством 800 мл). Объединенные кислые растворы подщелачивают 160 мл 10 н. раствора едкого натра и дважды экстрагируют эфиром (общим количеством 800 мл) . Объединенные эфирные вытяжки промывают пять раз дистиллированной водой (всего 2500 мл), сушат над безводным углекислым калием и выпаривают растворитель.

Маслянистый остаток в количестве 15,8 г перегоняют в вакууме (остаточное давление

0,01 мм рт. ст.). Получают 13,4 г средней ма"лянистой фракции с т. кип. 155 — 160 С (0,01 мм рт. ст.). Эту фракцию растворяют в

420 мл абсолютного ацетона и обрабатывают

13,2 мл раствора безводного хлористого водорода в абсолютном эфире (с содержанием

3,8 моль НСI на 1 л раствора).

После охлаждения до 0 С в течение 2 час отфильтровывают выпавшие кристаллы в вакууме, промывают последовательно 30 мл абсолютного ацетона, 40 мл смеси равных объемов абсолютного ацетона и эфира и 40 мл абсолютного эфира и высушивают при понял(енном давлении. Получают 13,1 г хлоргидрата.

0664

10- (3 -диметиламинопропил) -дибензо-(а,d)-пиклогептатриена, плавящегося при 215 — 216 С.

Исходный 10- (3-метансульфонилоксипропил) -дибензо-(а, d)-циклогептатриен получают следующим образом.

К суспензии 7,3 г металлического магния в виде стружек в 150 мл абсолютного эфира в .присутствии следов йода приливают в течение

45 мин раствор 68,5 г 1-бром-3-бензолоксипропана в 150 мл абсолютного эфира. При ,этом происходит обесцвечивание. Реакция сопровождается кипением эфира и проводится с обратным холодильником.

По окончании приливания нагревают реакционную смссь еще в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения приливают в течение 5 мин к магниевому раствору раствор 20,3 г 10-оксодибензо-(а, d)-циклогептадиена в 30 мл абсолютного эфира. Затем

2o,ïîëó÷åííûé раствор нагревают 6 час с обратным холодильником. После охлаждения до

25 С осторожно приливают 100 мл дистиллированной воды, после чего раствор 145 г хлористого аммония в 375 мл дистиллированной воды, затем 250 мл эфира. Водный раствор лливают и промывают 300 мл эфира. Эфирные вытяжки объединяют, промывают до нейг.ральной реакции 6 раз дистиллированной водой (общим количеством 4200 мл) и затем сушат над безводным углекислым калием и выпаривают.

Низколетучие продукты отгоняют при нагревании при 170 С и остаточном давлении 0,1 мм рт. ст, в течение 3 час.

Полученный маслянистый остаток в количестве 42,5 г растворяют в 670 мл раствора безводного хлористого водорода в абсолютном спирте ("-5 моль ICI на 1 л раствора) и нагревают 17 час в автоклаве при 100 С. После

4О охлаждения и выпаривания растворителей остаток обрабатывают 300 мл дистиллированной воды и 300 мл эфира. Слитый водный раствор вновь экстрагируют 200 мл эфира. Объединенные эфирные вытяжки промывают до

46 нейтральной реакции 2 раза дистиллированной водой (всего 1000 мл), затем сушат над безводным углекислым калием и выпаривают.

Малолетучие продукты отгоняют при 120—

130 С при остаточном давлении 0,1 мм рт. ст., для чего достаточно 30 мин.

Полученный маслянистый остаток в количестве 27,7 г растворяют в 300 мл абсолютного пиридина и обрабатывают при — 10 С

23,4 г хлорангидрида метансульфоновой кислоты. Температуру держат в течение 2 час — 10 С и выливают реакционные продукты в

10 мл ледяной воды, после чего их экстрагируют 2 раза бензолом (общим количеством

800 мл). Объединенные бензольные растворы промывают 1000 мл. ледяной воды, затем

2 раза 1 н. соляной кислотой (всего 2000 мл) и 2 раза гидролизуют соответствующий этиловый эфир водной со,:15IHQII l(HcJIoToll B диокc3 не; гидролиз осущсствл5пот нагреванием с оо6р ратчым холодильником в течение 7 час, 240564

Требуемый этиловый эфир получают воздействием этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты на дибензо-(а, d)-циклогептадиен-10 в присутствии цинка в смеси равных объемов абсолютного бензола и толуола.

Пример 2. К 9,3 г 10-(2-оксипропил)-дибензо-(а, d)-циклогептатриена в растворе в

140 мл абсолютного пиридича при охлаждении до — 10 С вводят за 5 иин 3,55 г хлорангидрида метансульфоновой кислоты. Реакционную смесь выдерживают затем еще в течение 1 час при — 10 С, затем 2 час при 0 С.

После этого при внутренней температуре расгвора 5 С приливают 600 лл дистиллированной воды. Выделившееся масло экстрагируют дважды бензолом (всего 600 ял), объединенные бензольчые растворы экстрагируют дважды водной 1 н. ледяной соляной кислотой (всего 1600 мл) и затем дважды промывают до нейтральной реакции ледяной дистиллированной водой (всего 900 мл) .

После сушки над безводным сернокислым магнием концентрируют полученный бензольный раствор в вакууме до 100 л л и обрабатывают в автоклаве при 100 С в течение 15 час

120 лл бензольного раствора диметиламина с содержанием 6,4 моль диметиламина на 1 л раствора. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 250 мл эфира и 250 мл дистиллированной воды. Слитую органическую фазу промывают 250 мл дистиллированной воды и затем дважды экстрагируют водной

2 н. метансульфоновой кислотой в общем количестве 500 мл.

Объединенные кислые растворы промывают

150 ил эфира и подщелачивают 120 лл 10 н. раствора едкого патра. Выделившееся масло дважды экстрагируют эфиром (всего 500 ял).

Объединенные эфирные вытяжки промывают до нейтральной реакции 900,ил дистиллированной воды в 3 раза, сушат над безводным углекислым калием и выпаривают.

Маслянистый остаток (7,3 г) растворяют в

20 мл изопропилового спирта и приливают к нему 8,5 мл раствора безводного хлористого водорода в абсолютном эфире (3,4 л1оль НС1 на 1 л раствора), а затем 12 лл абсолютного эфира. После двухдневной выдержки при 3 С отфильтровывают в вакууме выпавшие кристаллы, промывают их 20 мл смеси равных объемов изопропилового спирта и абсолютного эфира, а затем 10 мл абсолютного эфира.

После сушки в вакууме получают 7,1 г хлоргидрата 10- (2-диметиламинопропил) -дибензо(а, d)-циклогептатриепа с т. пл. 190 — 192 С (с разложением) .

Требуемый 10- (2-оксипропил) -дибензо-(а, djциклогептатриен с т. пл. 88 — 90 С получают гидрированием при комнатной температуре

10-ацетонилдибензо-(а, d)-циклогептатриена в метаноле в присутствии платины Адамса в качестве катализатора. Указанное ацетонильное производное с т. пл. 110 С получают взаимодействием 10-хлоркарбонилметилдибензо-(а, d)циклогексатриена с диметилкадмием в раство5

65 ре бензола при кипячении с обратным холодильником.

10 - Хлоркабронилмегилдибензо - (а,d)-циклогеитатриен с т. пл. 113 †1 С получают взаимодействием 10-карбоксиметнлдибензо-1а, а)циклогептатриена в бензоле с хлористым тион илом.

Пример 3. 10-(3-Метансульфонилоксипропил) -дибензо-(а, d)-циклогептатриен в сыром виде (в количестве, полученном из 20,3 г

10-оксодибензо-(а, d)-циклогептадиена, как узазачо в примере 1) растворяют в 600 мл бензольного раствора монометиламина (концентрация 3 л оль на 1 л раствора). Смесь нагревают в автоклаве в течение 17 «ас при 100 С.

После охлаждения реакционную смесь дважды промывают дистиллированной водой (всего 1000 ял), затем дважды экстрагируют

2 и. водным раствором метансульфоновой кислоты (общим количеством 800 ял). Объединенные кислые растворы промывают 200 мл эфира, затем подщелачивают 200 ял 10 н. раствора едкого натра и дважды экстрагируют эфиром (всего 800 .ил). Объединенные эфир,ные вытяжки трижды промывают дистиллированной водой (всего 1500 цл), сушат над безводным углекислым калием и выпаривают.

Полученный маслянистый остаток весом

12,1 г растворяют в 60 ил абсолютного ацетона и обрабатывают 14,1 л л раствора безводного хлористого водорода в абсолютном эфире (3,6 поль НС1 на 1 л раствора). После охлаждения в течение 17 час при 3 С отфильтровывают кристаллы в вакууме и промывают последовательно 35 мл абсолютного ацетона, 25 ил смеси равных объемов чистого абсолютного ацетона и чистого абсолютного эфира, 30 мл абсолютного эфира и сушат при остаточном давлении 20 л м рт. ст.

Получают 3,8 г хлоргидрата 10-(3-метиламинопропил) — дпбензо-(а, d)- циклогептатриена с т. пл. 160 — 162 С.

Пример 4. Сырой 10-(3-метансульфонилоксипропил) -дибензо-(а, а)-циклогептатриен (в количестве, полученном из 10,4 г 10-оксодибензо-(а, d)-циклогептадиена) в виде раствора в 180 л л абсолютного толуола нагревают при

100"С в присутствии 20 г 1-метилпиперазина в течение 15 час. После охлаждения к реакционной смеси приливают 150 л л дистиллированной воды и 10 мл 2 ч. раствора едкого натра. Водный раствор сливают и промывают

150 ил эфира.

Объединенные органические растворы экстрагируют дважды 2 н. раствором метансульфоновой кислоты в воде (всего 200 ил). Объедиченные кислые растворы промывают 150 л л эфира и затем подщелачивают 50 ил 10 н. раствора едкого натра.

Выделившееся масло дважды экстрагируют эфиром (всего 400 .ил). Объединенные эфирные вытяжки 5 раз промывают дистиллированной водой (всего 2500 лил), сушат над безводным углекислым калием и выпаривают. Маслянистый остаток (9 г) перегоняют в вакууме при

240564 р 15 мм рт. ст. Среднюю фракцию в количестве 6,7 г растворяют в 25 мл абсолютного спирта и обрабатывают 8,8 мл раствора безводного хлористого водорода в абсолютном спирте (с содержанием 4,6 моль НС! на 1 л раствора). После охлаждения в течение 17 час при

3 С отфильтровывают выпавшие кристаллы в вакууме, трижды промывают их ледяным абсолютным спиртом (всего 30 мл) и высушивают при остаточном давлении 20 мм рт. ст.

Получают 7,7 г дихлоргидрата 10-(3-(4-метилпиперазино)- пропил) - дибензо-(а, d)-циклогептатриена с т, пл. 245 †2 С.

Пример 5. Сырой 10-(3-метансульфонилоксипропил) -дибензо-(а, d)-циклогептатриен в количестве, полученном из 10,4 г 10-оксодибензо-(а, d)-циклогептадиена, растворяют в

190 мл абсолютного толуола и нагревают

10 час при 100 С в присутствии 26 г 1-оксиэтилпнперазина. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 150 мл дистиллированной воды и 10 мл 2 н. раствора едкого натра. Водный раствор сливают и промывают

150 мл эфира.

Объединенные органические фазы экстрагируют дважды 2 н. водным раствором метансульфоновой кислоты в количестве 200 мл.

Объединенные кислые растворы дважды промывают 150 мл эфира, затем подщелачивают

50 мл 10 н. водного раствора едкого натра.

Выделившееся масло экстрагируют дважды эфиром в общем количестве 400 мл. Объединенные эфирные вытяжки четырежды промывают дистиллированной водой (всего 2000мл), сушат над безводным углекислым калием и выпаривают.

Полученный маслянистый остаток в количестве 6,7 г в виде раствора в 30 мл абсолютного спирта обрабатывают 7,7 мл раствора безводного хлористого водорода в абсолютном спирте (4,6 моль НС1 на 1 л раствора). После охлаждения в течение 3 час при 3 С отфильтровывают выпавшие кристаллы, дважды промывают их ледяным абсолютным спиртом (всего 20 мл) и сушат при остаточном давлении 20 мм рт. ст. После сушки продукт вновь гидратируется во влажном воздухе.

В результате стабилизации получают гидрат из 7,9 г дихлоргидрата (10-(3- (4-оксиэтплпиперазино)-пропил) - дибензо-(а, d) - циклогептатриена с 2 моль сальватационной воды; это соединение имеет т. пл. 190 С.

Пример 6. Исходным веществом является сырой 10- (3-метансульфонилоксн-2-метилпропил) -дибензо-(а, d)-циклогептатриен, который растворяют в 400 мл бензольного раствора диметиламина (3,4 моль диметиламина на

1 л раствора). Смесь нагревают в автоклаве при 100 С в течение 15 час. После охлаждечия реакционной смеси приливают к ней 500 мл воды и 150 мл эфира. Органическую фазу сливают, дважды промывают дистиллированной водой (всего 1000 мл) и трижды экстрагируют водным 2 н. раствором метансульфоновой кислоты (всего 400 мл), 5

Объединенные кислые растворы промывают

100 мл эфира и подщелачивают 100 мл 10 н. раствора едкого патра. Выделившееся масло дважды экстрагируют эфиром (всего 500 мл).

Обьединенные эфирные вытяжки трижды промывают дистиллирован:IQH водой (всего

1500 мл), сушат над безводным углекислым калием и выпаривают.

Маслянистый остаток (9,6 г) перегоняют в вакууме при остаточном давлении 0,02 мм рт. ст. Среднюю фракцию (6,8 г) в виде расгвора в 25 мл абсолютного ацетона вводят в реакцию с 7 мл раствора безводного хлористого водорода в абсолютном эфире (3,4 моль

IC1 на 1 л раствора).

После охлаждения в течение 17 час при 3 С отфильтровывают в вакууме выпавшие кристаллы, промывают их дважды ледяным абсолютным ацетоном (всего 26 мл) и высушивают при остаточном давлении 20 мм рт. ст.

Получают 6 г хлоргндрата 10-(3-диметиламино-2 - метилпропнл) — дибензо-(а, d)-циклогептатриена с т. пл. 214 — 216 С.

Пример 7. Сырой 10-(3-метансульфонилокси-2-метилпропил) - дибензо-(а, d)- циклогептатриен в количестве, полученном из 20,8 г

10-оксодибензо-(а, d)-циклогептадиена, растворяют в 600 мл бензольного раствора монометиламина с содержанием 2,7 моль метиламина на 1 л раствора.

Смесь нагревают в автоклаве в течение

11 час при 100 С. После охлаждения к реакционной смеси приливают 500 мл воды. Опганический раствор сливают, промывают 500 мл дистиллированной воды и трижды экстрагируют водным 2 н. раствором метансульфоновой кислоты (общим количеством 800 ил) . Объединенные кислые растворы промывают 250 мл эфира и подщелачивают 200 мл 10 н. раствора едкого патра. Выделившееся масло трижды экстрагируют всего 750 мл эфира.

Объединенные эфирные вытяжки промывают четырежды дистиллированной водой (всего 2000 мл), сушат над безводным углекислым калием и выпаривают. Маслянистый остаток в количестве 15,5 г перегоняют в вакууме при остаточном давлении 0,1 мл. рт. ст. Средняя ,фракция весом 11 г перегоняется при 164—

174 С. Ее растворяют в 35 мл абсолютного ацетона и обрабатывают 10,6 мл раствора безводного хлористого водорода в абсолютном эфире с содержанием 4,15 моль НС! на 1 л раствора. После охлаждения в течение 4 час при

3 С отфильтровывают выпавшие кристаллы в вакууме, дважды промывают ледяным абсолютным ацетоном (всего 50 мл) и высушивают в вакууме при 20 мм рт. ст.

Получают 11,2 г хлор гидрата 10- (3-ме>иламино-2-метилпропил) - дибензо - (а, d)-циклогептатриена с т. пл. 194 — 196 С.

Пример 8. Сырой 10-(2-метансульфонилоксиэтил) -дибензо-(а, d)-циклогептатриен в количестве, полученном из 4,7 г 10-(2-оксиэтилдибензо) -(а, d)-циклогептатриена, В раствора в 150 мл бензола приливают к 150 мл

240564

65 бензольного раствора диметиламина с содержанием 5,4 моль днметиламина на 1 л раствора.

Смесь нагревают в автоклаве при 100 С в течение 17 час. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 100 мл дистиллированной воды. Водный раствор сливают и промывают 50 мл эфира. Объединенные ор!.анические вытяжки экстрагируют дважды 1 н. водным раствором»етансульфоновой кислоты в количестве 150 мл.

Объединенные кислые растворы промывают

50 мл эфира и подщелачивают 25 мл 10 н. раствора едкого натра. Выделившееся масло ,трижды экстрагируют эфиром (всего 150 мл).

Обьединенные эфирные вытяжки сушат над

;плавленым сернокислым натрием и выпаривают.

Получают сырой 10- (2-диметиламиноэгил)дибензо-(а, d)-циклогептатриен с т. пл. 68 С.

После перекрнсталлизации из дипзопропилового эфира он плавится при 70 С; т. пл. его хлоргидрата 232 С.

Аналогично получают (циннамнл-4-пиперазино) -2- этил-10 — дибензо-(а, а)-циклогептатриен, плавящийся при 235 С с замещением диметиламина цинна»ил-4-пиперазином.

Пример 9. 10-(2-Метансульфонилоксиэтил) -дибензо-(а, д)-циклогептатриен в сыро;l виде в количестве, полученном нз 4,7 г 10-(2ок"иэтил) -дибензо-(а, d)-циклогептатриена, в виде раствора в 150 мл бензола приливают к суспензии 7,1 г 4-окси-4-фенилпиперидин а в

50 мл бензола. Смесь нагревают с обратны» холодильником в течение 18 час. После охлаждения до 20 С отфильтровывают выпавшие кристаллы в вакууме и четырехкратно промывают их эфиром (общим количеством 100 мл).

Объединенные фильтраты 7 раз промывают дистиллированной водой (всего 700 мл),,юсле чего приливают к ним 50 мл 1 н. водного раствора метянсульфоновой кислоты. Отфильтровывают выпавшие кристаллы в вакууме и промывают их четырежды дистиллированной водой и четырежды эфиром (всего по 80 мл каждого раствора).

Кристаллы вносят в смесь 100 мл 2 и. оаствора едкого натра и 50 мл хлористого метилена. При встряхивании образуются 2 гомогенные жидкие фазы. Декантированный водный раствор трижды промывают хлористым метиденом (всего 100 мл).

Объединенные органические растворы сушат над плавленым сернокислым натрием и выпаривают. Сухой остаток в количестве 5,5 г с т. пл. 148 С перекристаллизовывают из

60 мл кипящего диизопропилового эфира. После охлаждения в течение 17 час при 3 С отфильтровывают кристаллы B вакууме, промывают их 10 мл ледяного изопропилового спирта и сушат при остаточном давлении 20 лм рт. ст.

Получают 4,45 г 10-(2- (4-окси-4-фенилииперидино) -этил)-дибензо-(а, d)- циклогептатриена с т. пл. 150 С.

5 и

15 го

3О

4О

45 О

Пример 10. 10-(2-метансульфонилокси- этил) -дибензо-(а, d)-цнклогептатриен в количестве, полученном из 4,7 г 10-(2-оксиэтил)-дибензо-(а, d)-циклогептатриена, в виде раствора в 150 мл бензола приливают к раствору 9,3 г

4-фенил-4-этоксикарбонилпиперидина в 100 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. После охлаждения продукты реакции обрабатывают 100 мл эфира и 100 мл дистиллированной воды.

Органическую фазу сливают, 9 раз промывают дистиллированной водой (всего 900 мл) и экстрагируют двукратно 1 н. водным раствором метансульфоновой кислоты (всего

60 мл). Затем органическую фазу сушат над безводным сернокислым натрием и выпар!нзают. Остаток в количестве 10 г растворяют при нагревании в 300 мл этилацетата. После охлаждения при 3 С в течение 17 час отфильтровывают кристаллы в вакууме, промывают их 30 мл этилацетата и сушат прп пониженном давлении.

Получают 5,5 г метансульфоната 10-(2-(4фенил-4 - этоксикарбонилпиперидино-этил)-дибензо-(a, d)-цнклэгептатриена с т. пл. 173—

174 С. Контрированием фильтрата можно выделить еще 1,6 г этого продукта. Обе порции кристаллов обрабатывают 250 мл хлороформа и 300 мл 2 н. раствора едкого патра.

При встряхивании получают 2 жидкие гомогенные фазы. Хлороформенный раствор промывают 100 мл дистиллированной воды, сушат над плавленым сернокислым натрием и выпаривают. Остаток в количестве 5,8 г растворяют в 155 мл кипящего диизопропилового эфира. После охлаждения в течение 17 час при

3 С отфильтровывают в вакууме выпавшие кристаллы, которые затем промывают 30 мл диизоиропилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.).

Получают 4,3 г 10-(2-(4-фенил-4-этоксикарбоиилпиперидино) - этил)- дибензо-(а, d)-циклогептатриена, плавящегося и ри 130 — 131 С.

Таким же образом получают ((фенил-4-этокси.карбонпл-4-пипередино) -3 - и ропил)-10 - диоезо-(а, d)-циклогептатриен с т. пл. 121 С.

Пример 11. Нагревают с обратным холодильником в течение 5 час в диметилформамиде следующие вещества: 4 г 10-хлорметилдибензо-(а, d)-циклогептатриена, 2,95 г 4-окси4-фенилпииеразина и 2,2 г двууглекислого HHTрия. Охлажденную реакционную смесь выливают в 650 мл дисти,I„IHpoBBííoé воды и об рабатывают 7,5 мл 10 н. раствора едкого натра и 375 мл эфира. Эфирный раствор сливают, 5 раз промывают его дистиллированной водой (всего 500 мл), сушат над безводным углекислым калием и выпаривают.

Маслянистый остаток в количестве 6,2 г растворяют в 15 мл абсолютного спирта и обрабатывают 8,2 мл раствора безводной метансульфоновой кислсты в абсолютном спирте с содержанием 2 моль кислоты на 1 л раствора.

После охлаждения в течение 30 мин при 5 С

240564 промывают ледяным спиртом, сушат прп пониженном давлении (20 мм рт. ст.).

Получают 7 г мегансульфоната 10- (4-окси4-фенилпиперидино) - метилдибензо-(а, d)-циклогептатриена, плавящегося при 258 — 262 С.

Аналогично получают (циннамил-4-пиперазино)-метил - 10-дибензо-(а, d)- циклогептатрнен, плавящийся при 236 — 240 С, и (гидрокси-4фенил-4 - пиперидино-1 - 3-пропил)-10-дибензо(а, d)-циклогептатриен с т. пл. 144 С.

Пример 12. 2,4 г 10-хлорметилдибензо(а, d)-циклогептатриена, 2,7 г хлоргидрата 4фенил-4-этоксикарбопилпиперидина и 2,5 г двууглекислого натрия нагревают с обратным холодильником в 40 мл диметилформамида в течение б час. Реакционную смесь после охлаждения выливают в 350 мл воды и обрабатывают 25 мл 2 н. водного раствора едкого натра и 250 мл эфира. Сливают водную фазу и вновь экстрагируют ее 100 мл хлористого метилена и затем 100 мл эфира.

Объединенные органические жидкости промывают 8 раз дистиллированной водой (общим количеством 600 мл) и затем трижды экстрагируют водным 2 н. раствором метансульфоновой кислоты (всего 200 мл) .

Объединенные кислые растворы промывают

50мл эфира. Органические растворы затем дважды промывают 1 и. водным раствором едкого натра (всего 200 мл) и после этого 5 раз дистиллированной водой (общим количеством

250 мл), затем сушат над безводным углекислым калием и выпаривают. Маслянистый остаток в количестве 3,95 г растворяют в 10 мл кипящего ацетонитрила. После охлаждения в течение 6 час при 3 С отфильтровывают выпавшие кристаллы в вакууме, трижды промывают их всего 4,5 мл ледяного ацетонитрила и сушат при остаточном давлении 20 ми рт. ст.

Получается 3,5 г 10- (4-фенил-4-этоксикарбонилпиперидино) - метплдибензо-(а, d)-циклогексатриена с т. пл. 133 — 135 С.

Пример 13. 10,5 г 10-(2-метансульфонилоксиэтил) - дибензо - (а, d) - циклогептатриена (т. пл. 106 — 108 С) вводят в раствор 9,45 г

1-метил-2-фенилэтиламина в 150 мл абсолютного толуола. Сме"ь нагревают 18 час с обратным холодильником. После охлаждения обрабатывают продукты реакции 150 мл оды и 20 мл 10 н. ра твора едкого натра. Слитый водный, раствор двахкды промывают эфиром .(всего" 150 мл).

Объединенные органические растворы экстрагируют 125 мл 1 н. водного раствора мсгансульфоновой кислоты, дважды промывают дистиллированной водой (всего 150 мл) и высушивают над безводным сернокислым натрием. После выпаривания растворителей взвешивают остаток в 150 мл дистиллированной воды, обрабатывают 20 мл 10 н. раствора едкото натра и четырежды экстрагируют в 140 мл хлористого метилена.

Объединенные растворы в хлористом метилене сушат над сернокислым натрием и выпаривают. Остаток в количестве 11 г растворяют

12 в 30 м г кипящего этилацетата и обрабатывают 4 г малеиновой кислоты в виде раствора в

30 мл кипящего спирта. После охлаждения при 5 С в течение 2 час отфильтровывают выпавшие кристаллы в вакууме, трижды промывают их спиртом (всего 30 мл) и сушат и ри осгаточном давлении 40 мм рт. ст.

Получают 9 г малеината 10-(2- (1-метил-2фенилэтил)-амино) - этилдибензо-(а, а) - IgfKJIOгептатриена с т. пл. 208 — 210 С.

Предмет изобретен ия

Способ получения производных дибензоциклогептатриена общей формулы:

А-Е

60 где А — насыщенный алифатический бирадикал, разветвленный или неразветвленный, содержащий от l до 5 атом ов углерода;

Пример 14. 7,25 г 10-хлорметилдибензо(а, d)-циклогептатриена. 6,95 г 4- (И-пропиониланилино) -пиперидина и 3,85 г двууглекислого натрия нагревают с обратным холодильником в течение 5 час с 120 мл диметилформамида.

После охлаждения реакционную смесь оорабатывают 1000 мл дистиллированной воды, 50 мл 5 н. раствора едкого натра и 500 мл

20 эфира. Сливают водный раствор и промывают его 250 мл эфира.

Объединенные эфирные вытяжки 7 раз промывают дистиллированной водой (всего

700 мл), сушат над безводным углекислым

25 ьхалием и выпаривают. Остаток в количестве

12,5 г растворяют в 55 мл абсолютного ацстона и обрабатывают 6,6 мл раствора безводного хлористого водорода в абсолютном эфире с содержанием 4,5 моль НС1 на 1 л раствора.

З0 После охлаждения в течение 4 час при 3 С отфильтровывают выпавшие кристаллы в вакууме, дважды промывают нх ледяным безводным ацетоном (всего 10 мл) и дважды абсолютным эфиром (всего 30 мл) и затем су55 шат при остаточном давлении 20 мм рт. cr.

Получают 9,55 г хлоргидрата 10-(4-(N-пропиониланилино) - пиперидино) - метилдибензо(и, d)-циклогептатриена с т. пл. 190 С.

Аналогично получают ((N-пропиониланили40 но)-4 - пипередино)-2-этил - 10 - дибензо-(а, d)циклогептатриен с т. пл. 130 С, ((N-пропиониланилино)-4 - пиперидино)-3 - пропил-10-дибензо-(а, d)-циклогептатриен, фумарат с т. пл.

156 — 158 С, а также (циннамил-4-пиперази45 но) -3 - пропил-10-днбензо - (а, d) - циклогептатриен, бис-метансульфонат с т. пл. 211 — 213 С.

240564

Н вЂ” Z г N N-R N к

А-X

Н вЂ” Z

Составитель Полякова редактор А. Петрова

Корректор Г. И. Тарасова

Техред Л. Я. Левина

Заказ 2659(б Тираж 480 Подпнсное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2

Z — амин, моноалкиламин, диалкиламин или гетероциклический радикал формулы где К вЂ” водород, алкил, алкинил, алкенил, оксиалкил, фенил, фенилалкил, фенилалкенил, карбамилалкил, карбамилалкил, замещенный у атома азота 1 или 2 радикалами алкила или фенила;

Кт и R — либо водород, алкил, гидроксил, алкоксил, алкоксикарбоннл, либо диалкиламин, ациламин, N-алкилациламин, N-фенилециламин, причем, если Кт — гидроксил, диалкиламин, ациламин, N-алкилациламин, N-фенилациламин, то R не может быть гидроксилом или алкоксилом, алкилы содержат ог

1 до 5 атомов углерода, а алкинил, алкенил, алкенильная часть фени 1алкенильного радикала содержит от 2 до 5 атомов углерода; Z— если содержит фениль ое ядро, то это ядро может иметь один или несколько заместителей — галоид, алкил,, алкоксил, нитро-, амино-, цианогруппы или трифторметил, отличающийся тем, что ампн общей формулы где Z — имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производными дибензоциклогептатрпена общей формулы где А — имеет вышеуказанные значения, Х вЂ” атом галоида, остаток сложного эфира серной или сульфоновой кислоты, например, метоксисульфонил, мезил, тозил, в инертном органическом растворителе, например бензоле, ксилоле, этаноле, в присутствии избытка амина обшей формулы

25 прп температуре кипения растворителя с последующим выделением продуктов известным способом в виде основания или его солей.