Патент ссср 241319

 

О П И С А Н И Е 24l319

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Респуолик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

1с,л. 12о, 25/04

Заявлено 26.Ч11.1966 (Л" 1092341/23-4) МПК С 07с

Приоритет ЗОХП.1965, № 10790/65.

Швейцария

10.IX.1965, № 12624/65. Швейцария.

Опубликовано 01.1Ч.1969. Бюллетень ¹ 13

Комитет по делам иаооретемий и открытий при Совете Мимистров

СССР

УДК 547.689.6.07(088.8) Дата опубликования описания 20Л П1.1969

«Циба АГ» (Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Л,зтт-ТРИЕНОВ РЯДА

19- Н О РА НД РОСТА НА

Данное изобретение относится к области получения соединений ряда Лт,о,тг-19-норандростана, обладающих анаболической, андрогенной и другими активностями.

Предлагаемый способ получения Л4,9,»-триенов ряда 19-норандростана, содержащих при

Ci защищенную или незащищенную кето- или оксигруппу, иногда вместе с насыщенным или ненасыщенным алкилом, состоит в том, что соответствующие 17-замещенные Л » < ">-19 норандростадиены обрабатывают молярным эквивалентом органической надкислоты в среде органического растворителя при охлаждении до — 8 С, и полученные при этом моноэпоксиды или их смеси иногда после обработки адсорбентом, содержащим кремневую кислоту или окись алюминия, обрабатывают кислотой Льюиса, например эфиратом трехфтористого бора, в среде органического растворителя.

Пример 1. К раствору 6 г 3-кето-17р-бензоилокси-Л < » гпу-19-норандростадиена в

120 лтл хлористого метилена прибавляют при перемешивании и охлаждении смесью льда с метанолом 3,36 г 85%-нoй лг-хлорнадбензойной кислоты. После 30-минутного перемешив»ния смесь выдерживают еще 6 час при температуре минус 8 С и, наконец, выливают в 300 лгл 2 н. раствора едкого натра, далее экстрагируют тремя торциями толуола и органические растворы промывают четырьмя порциями 2 и. раствора едкого патра Ilo 300 "f.ã и тремя порциями воды. Остаток высушенного н упаренного в вакууме органического раствора перекрпсталлизовывают пз смеси хлористого метилена с эфиром и петролейным эфиром. Получают 5,4 г кристаллической смеси мсноэпокспдов исходного соединения. Темпе. ратура плавления примерно 151 †1 С.

Маточньш раствор хром атографируют на

30 г флоризпла, и кристаллическую фракцшо, элюируемую смесью толуола с этилацетатом (19: 1), перекрнсталлизовывают из смеси хлористого метилена с эфиром и пентаном. При

15 этом получают 270,иг неоднородного кристаллического продукта А, дающего в спектре поглощения в инфракрасной области полосу поглощения, характерную для гидроксильной группы, а в спектре поглощения в ультрафиолетовой области полосу при длине волны около 230 лглгк.

Раствор полученного кристаллического продукта в 2,4 лог хлористого метплена и 9,6 л г абсолютного эфира обрабатывают, при пере25 мешпванни, 0,48 льг эфира трехфтористого бора. По прошествии 20 яин смесь выливаюг в раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метпленом и промывают водой.

Остаток высушенного и упаренного в вакууме

Зп cllãàíè÷åñêîão раствора хроматографируют на

2413!9

25 г силикагеля (Мерк), причем из фракции, элюированной смесью голуола с этилацетатом (19: 1), кристаллизацией из смеси хлористого метилена с эфиром и пентаном получают

145 мг 3-кето-17 (3-бензоилокси-Л!, »»-19-порандростатриена, плавящегося при температуре

149,5 — 151 С. В спиртовом растворе триен поглощает при длине, волны 231 ммк (в=21000) и 340 я!мк (8=30600).

Пример 2. 800 мг описанной в примере 1 крпсталлическо!! смеси мопоэпоксидов 3-к! то-17 р-бензоилокси-Л (!О>, <"> -19-норандростадиена хромагографпруют на 24 г нейтральной окиси алюминия (ак!явность II). Из фракции, элюпруемой смесью толуола с этилацетагом (19:1), получают кристаллизацией из смеси эфира с пептапом 78 мг описанного в примере 1 неоднородного кристаллического продукта А, Из след, ющей элюироваппой смесью толуола с этилацетатом (9:1) фракции г!утем кристаллизации из смеси хлористого метилена с эфиром получают 190 мг 3-кето-11окси-17 (з-бензоилокси-Л!, >-19-норандростадиеи а, пл а вя щегося и р и тем пе р атур е 181 — 182 С.

Спектр поглощения в инфракрасной обласги (растворитель хлористый метилен): 2,75 мк (гидроксильная группа); 5,83 мк (бепзоат);

0,02 мк+6,23 мк+б,30 мк (диеноп).

К раствору 10 лл этого оксидеиона в 0,1 з!л хлористого метилена и 0,4 мл эфира прибавляют 0,01 л!л эфирата трехфтористого бора и выдерживают 20 мин при комнатной температуре. После описанной в примере 1 обработки и кристаллизации из эфира получа!от 3-кето-17

Р-бензоилокси-Л!, !!-19-норандростатриеи, который при смешении с соединением, описанным в примере 1, не вызывает пони>кения температуры плавления.

Пример 3. 4 г описанной в примере 1 кристаллической смеси моноэпоксидов 3-кето-17 (3-бензоилокси-Л- (!О»

200 г силикагеля (Мерк). Из фракции, элюированной смесь!о толуола с этилацетатом (49:1), получают путем кристаллизации из смеси эфира с пентаном 790 мг 9 — 11-дегидроэстрон-17-бензоата, плавящегося при температуре 10б — 108 С. Спирговый раствор дает максимум в спектре поглощения в ультрафиолетовой области при длине волны 220 ммк (в=

==24000); 2б2 ммк (е= 18б00) и 300 ммк (е = 28000) .

Фракция, элюированная смесью толуола с этилацетатом (19:1), содержит 3-кето-17(бензоилокси-Л,!!,!!-19-норандростатриен, из которого п ем кристаллизации получают 6GO мг

55 продукта, плавящегося при температуре 149—

150,5 С.

Пример 4. 4 г 3-кето-17(3-бензоилоксиЛ (и» (!!! -19-норандростадиена растворяют в

80 мл хлористого метилена и эпоксидируюг

2,24 г 85 /,-ной»ч-хлор надбензойной кислоты путем выдержки в течение ночи при температуре около — 8 С. После обработки, описанной в примере 1, получают 3,84 г кристаллизующейся смеси моноэпоксидов. 1 г смеси растворяют в толуоле и хроматографируют на

30 г нейтральной окиси алюминия (активность II). Эл!оиру!от 100 м г толуола и 100 мл смеси толуола с этилацетатом (49:1). По прошествии 1 час колонку промывают 1,8 л смеси I0ëóoëà с этилацетатом (9:1) и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток (9б0 мг) растворяют в 10 мл хлористого метилена и 40 м г эфира и обрабатывают, при перемешивании, 2 мл эфирата трехфтористого бора. Через

15 !!ин смесь обрабатывают 80 !!л насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют тремя порциями хлористого метилена.

Остаток промытых водой, высушенных и упаренных в вакууме органических растворов хроматографируют на 50 г силикагеля (Черк).

Из фракции, элюированной смесью тол ола с. этилацетатом (19:1), получают путем кристаллизации из смеси хлористого метилена с эфиром и пентаном 470 мг 3-кето-17(3-бензоилокси-Л .!! !!-19-андростатриена, плавящегося при температуре 150 — 151 С.

Остаток после упаривания маточного раствора (550 мг) описанной выше кристаллической смеси моноэпоксидов аналогично хромагографиру!от на окиси алюминия и затем обрабатывают эфиратом трехфтористого бора. При этом после хроматографии на силикагеля получают 130 мг Ç-кето-17(3-бензоилокси-Л4, »»1!!-норандростатриена, плавящегося при температуре 150 — 151 С. Общий выход достигает, таким образом, 50,, из расчета на вес ис одного м атериала. К аналогичному. результату приходят, если из раствора после окисления надкислотой выделяют сырую смесь моноэпоксидов и, без кристаллизации, хроматографируют ее описанным способом и обрабатыва!от эфиратом трехфтористого бора.

Пример 5. Сырую смесь моноэпоксидов, полученную из 3-кето-7а-метил-17(3-бензоилокси-Л

Пример б. Смесь, состоящую из 120 мг

3 кето-7а, 17а-диметил-17Р-окси-Л!,>-19-норан-! ростадиена, 1 м,г метанола и 0,1 мл пирролидина, кипятят в течение 5 лин в токе азота.

После охлаждения до температуры — 10 С происходит кристаллизация и после фильтроваши и промывания леляным метанолом по241319

Предмет изобретения

Сос,авитель H. Н. Пивницкаи

Редактор Л. К. Ушакова Техред Л. К. Малова Корректор 3. И. Чванкииа

Заказ 1846,13 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открьппй при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типографии, пр. Сапунова, 2 лучают 80 мг З-пирролидино-7а, 17а,-диметил17р-окси-Лз: < о» 9<»0 -19-нор андростатриена в форме желтых игл. Спектор поглощения в ультрафиолетовой области, снятый из эфирного раствора, дает максимум при длине волны

349 ммк.

В течение 1 мин растирают 76,2 мг полученного энамина с 0,1 мл ледяной уксусной кислоты, обрабатывают 1 мл воды и по прошествии 15 мин экстрагируют несколькими порциями хлористого метилена. Остаток, полученный после промывания раствора в хлористом метилене раствором бикарбоната натрия и водой, сушки и упаривания в вакууме, растворяюг в 2 мл хлористого метилена и при охлаждении льдом обрабатывают 44 мг м-хлорнадбензойной кислоты.

На следующий день смесь выливают на 2 н. раствор едкого патра и экстрагируют тремя порциями толуола. Органические растворы промывают 2 н. раствором едкого патра и водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток, растворенный в б мл толуола, хроматографируют на 2,3 г окиси алюминия (активность П) и вымывают б мл смеси толуола с этилацетаroM (49:1). По прошествии 1 час последовательно элюируют смесью толуола с этилац»татом (9:1 и 4:1) и чистым этилацетатом по

200 мл. Объединенные остатки упариваюг в вакууме, элюаты обрабатывают 0,6 мл хлористого метилена и 2,4 мл абсолютного эфира, обрабатывают при перемешивании 0,12 мл эфирата трехфтористого бора, и через 20 мин реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. После экстракции тремя порциями хлористого метилена органические растворы промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 2 г силикагеля и элюируют смесью бензола с этилацетатом (4:1). При этом получают З-оксо-7а, 17а-диметил-17р-окси-Л4,вл119-норандростатриен, который после кристаллизации из эфира плавится при температуре

167 — 173 С (выход 7 мг) .

П р им е р 7. Лналогнчно примеру 8 195 мг

3-кето-7а-метил-17а-этинил-17Р-окси - Л:<.в-19норандростадиена переводят в 3-пирролидино7а-метил-17а-этинил-17р-окси-Лз.в-< о» в<" >- 19норандростатриен и сырой энамин последовательно обрабатывают уксусной кислотой, мхлорнадбензойной кислотой, окисью алюминия и эфиратом трехфтористого бора. При хроматографии на 2,5 г силикагеля смесью бензола с этилацетатом (4: 1) элюируют 3-кето-7аметил-17а-этпнил-17р-окси-Л4,9,»-19- норандрос"атриен.

Пример 8. 5 г 3,17-дикето-7а-метил-Л4 в19-норандростадиена переводят известным

ТО способом, через энамин, в 3,17-дикето-7ññ-метил-Л < о1 в <н> -19-норандростадиен. Путем ооработки м-хлорнадбензойной кислотой и последующей обработки сырой смеси эпоксидов окисью алюминия и эфиратом трехфтористого

15 бора, как это описано в примере 4, получают

,17-дикето-7а-метил-Л4,>»-19 - норандростатриен. Пользуясь известными методами, этот продукт переводят через его 17-диангидрид и

3-оксимино-17-циангпдрид в 3-оксимино-7а20 МЕТИЛ-17-КЕТО-Л4,в,»-19-НОраНдрОСтатрИЕН. Путем обработки бромидов метилмагния и последующей обработки прировпноградной кислотой получают описанный в примере 8 3-кего7а, 17а-диметил-17р-окси-Л4.в.» - 19 - норандро25 с1 атр иен.

30 1. Способ получения А«» трпенов ряда 19норандростана, содержащих прп С,-, защищенную или незащищенную кето- или окснгруппу, иногда вместе с насыщенным или ненасыщенным низшим алкплом, отличающийся тем, что соответствующие 17-замещенные Л < > <" 119-норандростадиены обрабатывают молярным эквивалентом органической надкпслоты в среде органического растворителя при охлаждении и полученные при этом моноэпок40 сиды илп их смеси обрабатывают кислотой

Льюиса, например эфиратом трехфтористого бора, в среде органического растворителя.

2. Способ, по п. 1, отличающийся тем, что обработку надкпслотой ведут прп температу45 ре -минус 8 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что перед обработкой кислотой Льюиса моноэпоксиды обрабатывают адсорбентом, например кремневой кислотой или окисью алюминия.