Способ получения 3,4-эпоксикарана из 3-карена с одновременным получением 3-карен-5-она и 3-карен-2,5-диона
Владельцы патента RU 2400465:
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) (RU)
Изобретение относится к области химии терпеновых соединений, а именно к способу получению 3,4-эпоксикарана формулы I с одновременным получением 3-карен-5-она формулы II и 3-карен-2,5-диона формулы III, заключающемуся в следующем: 3-карен обрабатывают разбавленной перекисью водорода в ацетонитриле в условиях каталитического действия сульфата марганца в присутствии бикарбоната натрия и салициловой кислоты с последующей экстракцией реакционной смеси хлористым метиленом, вакуумной разгонкой эпоксида-сырца и выделением 3,4-эпоксикаран 88%-ной чистоты с выходом 45%. 3-Карен-5-он II и 3-карен-2,5-дион III выделяют хроматографией на обращенной фазе С-18 с выходами 13% и 7%, соответственно. Технический результат - создание технологичного способа производства промежуточных соединений для получения ряда медицинских, технических, парфюмерных препаратов.
Изобретение относится к области химии терпеновых соединений, а именно к получению 3,4-эпоксикарана формулы I с одновременным получением продуктов аллильного окисления 3-карена-3-карен-5-она формулы II и 3-карен-2,5-диона формулы III.
Монотерпеноиды, извлекаемые из доступного и возобновляемого растительным сырья, всегда вызывали интерес как объекты для дальнейшей функционализации с целью получения ценных синтонов. В частности, в ряду 3-карена необходима разработка способов, позволяющих окислить молекулу, не разрушив остов субстрата с выходом на ценные кислородсодержащие полупродукты, которые находят широкое применение в дальнейшем. Так, соединение I может быть применено для получения продуктов, используемых как промежуточные при синтезе различных ароматизирующих (душистых), фармацевтических и парфюмерных препаратов [A.L.Villa de P., D.E. De Vos, C. Montes de С., P.A. Jacobs. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8521; Naima Fdil, Abderrahmane Romane, Smail Allaoud et al. J. Molec. Catal. A: Chemical, 1996, 108, 15]. Другим перспективным использованием 3,4-эпоксикарана I является его превращение в карандиолы [K.Watanabe, N.Yamamoto, A.Kaetsu, Y.Yamada. Patent US 5608088, 1997]. Синтоны II и III являются перспективными исходными соединениями для получения кислотной компоненты оптически активных пиретроидов и могут быть использованы в региоспецифическом и стереоселективном органическом синтезе [Г.А.Толстиков, Ф.З.Галин, В.К.Игнатюк, Ю.А.Кашина, Е.Г.Галкин. ЖОрХ, 1995, 31, 1149; Ф.З.Галин, Ю.А.Кашина, Р.А.Зайнуллин, О.С.Куковинец, Л.М.Халилов, Г.А.Толстиков. Изв. АН. Сер. хим., 1998, 183].
3,4-Эпоксикаран получают эпоксидированием 3-карена, который относится к достаточно легко эпоксидируемым олефинам [Р.В.Кучер, В.И.Тимохин, И.П.Шевчук, Я.М.Васютин // Жидкофазное окисление непредельных соединений в окиси олефинов. - Киев.: Наукова думка. 1986. С.226].
Известно несколько способов превращения 3-карена в эпоксид:
1) Окисление двойной связи кислородом, катализируемое смесью цеолита CoNaY или Co(MO3)2 в присутствии изобутилового альдегида в растворе ацетонитрила [О.A.Kholdeeva, I.V.Khavrurutskii, V.N.Romannikov, A.V.Tkachev, K.I.Zamaraev. Selective alkene epoxidation by molecular oxygen in the presence of aldehyde and different type catalyst containing cobalt, 3rd World Congress on Oxidation Catalysis, 1997, 947]. Реакцию проводят при 24°C, пропуская воздух через смесь 0.3 ммоль 3-карена, 2.3 ммоль изобутилового альдегида и катализатора в 3 мл ацетонитрила. Недостатками этого способа являются апробация способа на малых количествах субстрата и необходимость использования больших количеств альдегида (примерно 8-кратный мольный избыток по отношению к субстрату) и ацетонитрила. Близкий вариант окисления кислородом, катализируемым соединениями празеодима, в присутствии пропионового альдегида [US 4721798] требует дорогостоящего катализатора.
2) Действие надкислот, таких как метахлорнадбензойная [Н.С.Brown, А.Suzuki. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 1933] и надуксусная [Б.А.Арбузов. ЖОХ, 1939, 9, 255]. В первом случае к раствору 0.5 моль 3-карена в 750 мл хлороформа добавляют раствор 0.54 моль метахлорнадбензойной кислоты в 1200 мл хлороформа. Избыток надкислоты нейтрализуют бисульфитом натрия, органический слой промывают раствором бикарбоната натрия. После высушивания и отгонки растворителя 3,4-эпоксикаран выделяют вакуумной перегонкой. Недостатком этих способов является использование коррозионных и взрывоопасных окислителей - надуксусной или мета-хлорнадбензойной кислот. Также следует отметить как недостаток применение большого количества хлороформа, бисульфита натрия, бикарбоната натрия и гидроксида калия.
3) Действие перекиси водорода в смеси метанола, ацетонитрила и воды [К.Watanabe, N.Yamamoto, A.Kaetsu, Y.Yamada. Patent US 5608088, 1997] в течение 24 часов. К смеси 0.3 моль 3-карена, метанола, воды, ацетонитрила и гидрофосфата натрия добавляют 0.75 моль 50%-ной водной перекиси водорода при 60°С. Общая продолжительность реакции составляет 24 часа. Затем реакционную массу охлаждают, нейтрализуют избыток перекиси, следя за подъемом температуры, растворитель отгоняют при пониженном давлении, а к остатку добавляют насыщенный раствор хлористого натрия. Органический слой отделяют и промывают водой, получая неочищенный продукт, пригодный для синтеза карандиолов. Этот способ не очень удобен, поскольку требует использования 50%-ной перекиси водорода, реакция требует создания инертной атмосферы, повышенной температуры и продолжительности, обработка реакционной смеси усложнена.
Для окисления 3-карена также использовалась 60%-ная водная перекись водорода в инертной атмосфере [М.С.А. van Vliet, I.W.C.E. Arends, R.A. Sheldon. Synlett, 2001, 248; M.C.A. van Vliet, I.W.C.E. Arends, R.A. Sheldon. Synlett, 2001, 1305]. Экспериментальная процедура заключается в нагревании в атмосфере азота раствора 5 ммоль 3-карена, 1 ммоль дибутилового эфира, 10 ммоль 60%-ной перекиси водорода и 5 мольных процента гидрофосфата натрия в 5 мл трифторэтанола. Использование 60%-ной перекиси водорода, повышенной температуры и инертной атмосферы создает неудобства для работы.
Соединение II может быть получено окислением 3-карена кислородом в автоклаве в присутствии катализатора этилгексаноата кобальта и пиридина при повышенной температуре (50°С) [Г.А.Толстиков, Ф.З.Галин, В.К.Игнатюк, Ю.А.Кашина, Е.Г.Галкин. ЖОрХ, 1995, 31, 1149]. В автоклав загружают 0.1 моль 3-карена, 0.6 г этилгексаноата кобальта, 0.65 мл пиридина и после герметизации нагнетают смесь кислорода (15 атм) и азота (40 атм). Перемешивают в течение 5 ч при температуре 50°С. После продолжительной по времени и большой по количеству стадий процедуры выделения была получена фракция, содержащая только 60% основного вещества. К недостаткам этого способа следует отнести необходимость проведения процесса в автоклаве под высоким давлением и последующую усложненную обработку реакционной смеси. Также можно отметить, что используемый катализатор труднодоступен, а пиридин - токсичный реагент с резким неприятным запахом. Индивидуальное соединение II этим способом авторам получить не удалось, была получена только фракция, обогащенная соединением II.
Окисление 3-карена кислородом воздуха в присутствии стеарата кобальта и ацетата меди (II) с целью получения соединения II [A.N.Misra, V.K.Yadav, R.Soman, D.Sukh. Patent IN 155122, 1985] также сопряжено с проведением процесса под давлением и при повышенной температуре. Продукт выделен с низким выходом (около 30%) фракционной перегонкой в вакууме.
Соединение III также получают окислением 3-карена кислородом в автоклаве, но при более высокой температуре (80°С) и большей по времени продолжительности процесса (24 ч). В качестве катализатора используют стеарат кобальта [Ф.З.Галин, Ю.А.Кашина, Р.А.Зайнуллин, О.С.Куковинец, Л.М.Халилов, Г.А.Толстиков. Изв. АН. Сер. хим., 1998, 183]. Условия проведения и продолжительная по времени и количеству стадий процедура выделения целевого продукта создают серьезные неудобства и ограничивают использование этого способа получения. Выход соединения III достаточно низкий (24%).
В качестве прототипа выбрано эпоксидирование 3-карена действием перекиси водорода в присутствии метилтриоксорения (МТО) [A.L.Villa de P., D.E. De Vos, C. Montes de С., P.A.Jacobs. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8521; R.Saladino, V.Neri, A.R.Pellicia, E.Mincione. Tetrahedron, 2003, 59, 7403]. Процесс эпоксидирования ведется при комнатной температуре. Смесь 3-карена и пиридина (загрузка пиридина 42 мол.% от 3-карена) в растворе хлористого метилена добавляется в раствор МТО в 35%-ной перекиси водорода. Молярное отношение 3-карен: МТО: H2O2 составляет 1:0.005:~2. Реакционную массу отфильтровывают от катализатора и сушат над сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняют, а сырой продукт подвергают флеш-хроматографии. Выход эпоксида I составляет 75%. К недостаткам этого способа следует отнести то, что катализатор метилтриоксорений труднодоступен и дорог, а пиридин - токсичный реагент с резким неприятным запахом.
Задачей настоящего изобретения является создание простого, экономичного, пригодного для промышленного применения способа получения 3,4-эпоксикарана совместно с продуктами аллильного окисления 3-карена.
Химическая схема решения поставленной задачи заключается в постепенном взаимодействии 3-карена с водной перекисью водорода в водном растворе полярного растворителя в присутствии каталитической системы, состоящей из сульфата марганца, бикарбоната натрия и салициловой кислоты. Наиболее полное превращение 3-карена достигается при использовании 10 кратного мольного избытка перекиси водорода. Сульфат марганца может быть использован в количестве 1-2 мол. % в расчете на загруженный 3-карен. Далее из реакционной смеси извлекается хлористым метиленом 3,4-эпоксикаран I вместе с непрореагировавшим 3-кареном и продуктами аллильного окисления - 3-карен-5-оном II и 3-карен-2,5-дионом III. Полученный раствор концентрируется упариванием растворителя. 3,4-эпоксикаран I выделяется из концентрата (эпоксида-сырца) вакуумной разгонкой. Выходы 3,4-эпоксикарана I достигают 45%. 3-Карен-5-он II и 3-карен-2,5-дион III выделяют хроматографией на обращенной фазе С-18 с выходами 13% и 7% соответственно. Растворители могут использоваться повторно.
Применение приведенной выше каталитической системы, содержащей сульфат марганца, бикарбонат натрия и салициловую кислоту, для эпоксидирования 3-карена не описано.
Предлагаемый способ получения 3,4-эпоксикарана I с одновременным получением двух ценных продуктов II и III позволяет проводить образование оксиранового кольца в 3-карене действием простых, промышленно доступных и нетоксичных реагентов. Вместо экзотического метилтриоксорения, применямого в качестве катализатора в способе-прототипе и синтезируемого на основе труднодоступного рения по сложной технологии, предлагается использовать дешевые сульфат марганца и салициловую кислоту, а вместо токсичного и неэкологичного пиридина - раствор бикарбоната натрия и дешевых растворителей.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. В стеклянный реактор с механической, интенсивно вращающейся мешалкой, термометром и штуцером для подачи жидкости заливают 1.15 г (8.0 ммоль) 95%-ного 3-карена, 13.5 мл ацетонитрила, засыпают 0.024 г (0.16 ммоль) безводного сульфата марганца и 0.044 г (0.32 ммоль) салициловой кислоты. В течение 2.5 часов равномерно подают в реактор смесь 11.6 мл 0.4 молярного раствора бикарбоната натрия и 3.3 мл 36%-ной водной перекиси водорода. Температура в реакторе поддерживается в пределах 18-22°С. Перемешивают смесь при этой температуре еще 30 минут. Реакционную смесь обрабатывают 3 раза хлористым метиленом, экстракт промывают водой, высушивают, отгоняют растворитель в вакууме при температуре до 25°С. Получают 1.06 г эпоксида-сырца, содержащего по данным совместного анализа методами 1H ЯМР, ГЖХ и ХМС 58% 3,4-эпоксикарана I, 4% исходного 3-карена, 16% 3-карен-5-она II, 8% 3-карен-2,5-диона III и 13% неидентифицированных примесей. Выход 3,4-эпоксикарана I составляет 50%. Отогнанный растворитель, содержащий следовые количества 3-карена и 3,4-эпоксикарана I, используют для экстракции из реакционной смеси в следующем цикле эпоксидирования 3-карена.
Пример 2. В реактор, описанный в примере 1, заливают 2.30 г (16.0 ммоль) 95%-ного 3-карена, 26.5 мл ацетонитрила, засыпают 0.048 г (0.32 ммоль) безводного сульфата марганца и 0.088 г (0.64 ммоль) салициловой кислоты. В течение 2 часов равномерно подают в реактор смесь 23.2 мл 0.4 молярного раствора бикарбоната натрия и 13.2 мл 36%-ной водной перекиси водорода, поддерживая температуру в реакторе в пределах 18-22°С. Перемешивают смесь при этой температуре еще 2 часа. Реакционную смесь обрабатывают 3 раза хлористым метиленом, экстракт промывают водой, высушивают, отгоняют растворитель в вакууме при температуре до 25°С. Получают 2.19 г эпоксида-сырца, содержащего по данным совместного анализа методами 1H ЯМР, ГЖХ и ХМС 66% 3,4-эпоксикарана I, следовые количества исходного 3-карена, 15% 3-карен-5-она II, 8% 3-карен-2,5-диона III и 10% неидентифицированных примесей. Выход 3,4-эпоксикарана I составляет 59%. Отогнанный растворитель, содержащий следовые количества 3-карена и 3,4-эпоксикарана I, используют для экстракции из реакционной смеси в следующем цикле эпоксидирования 3-карена.
Пример 3. В реактор, описанный в примере 1, заливают 1.15 г (8.0 ммоль) 95%-ного 3-карена, 13.5 мл ацетонитрила, засыпают 0.012 г (0.08 ммоль) безводного сульфата марганца и 0.044 г (0.32 ммоль) салициловой кислоты. В течение 2.5 часов равномерно подают в реактор смесь 11.6 мл 0.4 молярного раствора бикарбоната натрия и 6.6 мл 36%-ной водной перекиси водорода, поддерживая температуру в реакторе в пределах 18-22°С. Перемешивают смесь при этой температуре еще 2 часа. Реакционную смесь обрабатывают 3 раза хлористым метиленом, экстракт промывают водой, высушивают, отгоняют растворитель в вакууме при температуре до 25°С. Получают 1.05 г эпоксида-сырца, содержащего по данным совместного анализа методами 1H ЯМР, ГЖХ и ХМС 59% 3,4-эпоксикарана I, следовые количества исходного 3-карена, 16% 3-карен-5-она II, 8% 3-карен-2,5-диона III и 16% неидентифицированных примесей. Выход 3,4-эпоксикарана I составляет 51%. Отогнанный растворитель, содержащий следовые количества 3-карена и 3,4-эпоксикарана, используют для экстракции из реакционной смеси в следующем цикле эпоксидирования 3-карена.
Пример 4. Выделение продуктов из эпоксида-сырца.
Смесь эпоксидов-сырцов, синтезированных в примерах 1-3, подвергают разгонке при остаточном давлении 5 мм рт.ст. из колбы с дефлегматором. В схеме разгонки устанавливают охлаждаемую ловушку. Исходная смесь содержит 62% эпоксида 3-карена. Фракцию эпоксида отгоняют при температурах до 90°С (куб) и 45-60°С (пары). Из 4.3 г исходной смеси получают 2.2 г целевого продукта, содержащего 88% 3,4-эпоксикарана, 2% 3-карена и неидентифицированные соединения, а также 1.8 г кубового остатка. 1Н ЯМР-спектр целевого продукта соответствует спектру 3,4-эпоксикарана. 1Н ЯМР: 0.42 (д.д.д, С1 или С6), 0.49 (д.д.д, С1 или С6), 0.70 (с, C8H3), 0.98 (с, C9H3), 1.25 (с, C10H3), 1.47 (д.д,), 1.61 (д.т, C2, C5), 2.11 (д.д, C2), 2.26 (д.д.д, C5), 2.80 (т, C4). Выход 3,4-эпоксикарана при разгонке 73%. Суммарный выход в расчете на 3-карен составил 45%.
0.23 г кубового остатка хроматографируют на обращенной фазе С-18. В качестве элюента используют водный метанол (градиент концентрации метанола варьируется в интервале от 35% до 55% по объему). С помощью метода ГЖХ отбирают фракции, содержащие индивидуальные соединения II и III. Метанол упаривают при комнатной температуре в вакууме водоструйного насоса, а воду экстрагируют серным эфиром. После отгонки серного эфира получают 0.078 г 3-карен-5-она II (выход 13%) и 0.043 г 3-карен-2,5-диона III (выход 7%). Структуры продуктов подтверждены методами 1H ЯМР и ХМС.1H ЯМР-спектр соединения II: 0.72 (C1), 1.02 (с, C8H3), 1.18 (с, C9H3), 1.83 (с, C10H3), ~1.3 (м, C6), ~2.3, ~2.6 (м, C2H2), 5.84 (ш.с, C4). 1H ЯМР-спектр соединения III: 1.28 (с, C8H3, C9H3), 1.95 (ш.с, C10H3), 2.32 (м, C1,C6), 6.48 (ш.с, C4).
Способ получения 3,4-эпоксикарана общей формулы I с одновременным получением 3-карен-5-она формулы II и 3-карен-2,5-диона формулы III:
путем взаимодействия 3-карена с перекисью водорода в растворителе в присутствии катализатора при комнатной температуре, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют смесь сульфата марганца, бикарбоната натрия и салициловой кислоты, в качестве растворителя - ацетонитрил, а выделение целевых продуктов проводят экстракцией хлористым метиленом с последующей вакуумной отгонкой 3,4-эпоксикарана I и хроматографией кубового остатка на обращенной фазе С-18 с получением 3-карен-5-она II и 3-карен-2,5-диона III.
