Способ получения n-никотиноил- -аминомасляной кислоты


 


Владельцы патента RU 2400476:

Закрытое акционерное общество "НПК ЭХО" (RU)

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, которая является полупродуктом для получения высокоэффективного ноотропного препарата - натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (пикамилона). Целевое соединение получают взаимодействием 2-пирролидона с едким натром при температуре 115-130°С в водной среде с последующим удалением воды, добавлением этилового эфира никотиновой кислоты при 115-145°С, удалением образующегося этилового спирта, добавлением воды при 70-80°С, обработкой серной кислотой при 40-60°С до рН 4,7-4,8 и выделением продукта. Способ позволяет снизить количество используемых в синтезе вредных веществ с сохранением высокого выхода продукта, что благоприятно сказывается на экологии окружающей среды. 1 табл.

 

Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии и касается способа получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта для приготовления лекарственных форм натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (пикамилона) - высокоэффективного препарата, обладающего ноотропным действием и улучшающего мозговое кровообращение.

Известен метод получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, заключающийся в том, что γ-аминомасляную кислоту или ее эфиры обрабатывают хлорангидридом, азидом или смешанным ангидридом никотиновой кислоты с последующим выделением целевого продукта известными методами (АС СССР №325232, C07D 31/34, 23.11.1972).

Существенными недостатками данного метода является использование значительных количеств органических растворителей, достаточно низкий выход целевого продукта - 38-62,3%, использование дорогих исходных продуктов.

Наиболее близким является метод, описанный в патенте РФ 2190604, C07D 213/82, 10.10.2002. Способ осуществляется путем получения смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот взаимодействием пивалоилхлорида с никотиновой кислотой в среде ацетонитрила в присутствии органического амина, ацилирования γ-аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли полученным раствором смешанного ангидрида и последующей кристаллизации целевого продукта из реакционной массы при величине водородного показателя среды рН 3,0-5,5. Способ обеспечивает получение N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты с увеличением выхода до 78-82% от теории в пересчете на γ-аминомасляную кислоту.

Данный метод, несмотря на относительно высокий выход целевого продукта, обладает существенными недостатками, а именно необходимостью использования значительных количеств органических растворителей, что существенным образом удорожает конечный продукт, проведение процесса неизбежно сопровождается выбросами растворителей в атмосферу, что неблагоприятно сказывается на окружающей среде,

Целью изобретения является разработка способа, лишенного указанных недостатков.

В соответствии с изобретением описывается способ получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, заключающийся в том, что 2-пирролидон подвергают взаимодействию с едким натром при температуре 115-120°С в водной среде с последующим удалением воды, добавлением этилового эфира никотиновой кислоты при 120-130°С, удалением образующегося этилового спирта, добавлением воды при 75-80°С, обработкой серной кислотой при 40-50°С до рН 4,7-4,8 и выделением целевого продукта.

Способ осуществляют следующим образом. При нагревании от 40 до 80°С в реактор загружают расплавленный 2-пирролидон в избытке от теории от 10 до 50% и воду, включают мешалку и при температуре от 40 до 80°С прибавляют едкий натр, нагревают реакционную смесь от 115 до 120°С и перемешивают при этой температуре от 1,5 до 2 часов, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение от 6 до 8 часов. Затем к реакционной смеси при температуре от 120 до 130°С при перемешивании добавляют этиловый эфир никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре от 140 до 145°С.

Затем при температуре от 75 до 80°С приливают воду и при температуре от 40 до 50°С добавляют серную кислоту до установления устойчивого значения рН реакционной смеси от 4,7 до 4,8, образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают.

Химическая схема производства

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

Приняты следующие обозначения:

(Т1) - температура расплава 2-пирролидона при растворении едкого натра.

(Т2) - температура размыкания цикла 2-пирролидона.

(Т3) - температура переэтерификации.

(Т4) - температура отгонки спирта, выделяющегося в процессе переэтерификации.

(Т5) - температура растворения Na-соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты.

(Т6) - температура нейтрализации.

R - Теоритический избыток 2-пирролидона по сравнению с этиловым эфиром никотиновой кислоты (ЭЭНК).

М - выход от теории по отношению к (ЭЭНК).

Пример 1.

При температуре (Т1) 40°С в реактор загружают 1 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 40°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 115°С и перемешивают при этой температуре примерно 1,5 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси при температуре (Т3) 120°С при перемешивании добавляют 1,33 кг этилового эфира никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 140°С. Затем при температуре (Т5) 75°С к полученной технической натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 40°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,7. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат. Вес 1,87 кг; R=33%; М=94% от ЭЭНК.

Пример 2

При температуре (Т1) 80°С в реактор загружают 1 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 80°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 120°С и перемешивают при этой температуре примерно 2 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 8 часов. После этого к реакционной смеси при температуре (ТЗ) 130°С при перемешивании добавляют 1,33 кг этилового эфира никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 145°С. Затем при температуре (Т5) 80°С приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 50°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,8. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат; вес 1,81 кг, R=33%; М=82% от ЭЭНК.

Примеры 3-6 проведены с количеством веществ, как указано в примерах 1-2 с изменяющимися, приведенными в нижеследующей таблице параметрами.

(Т1), °С (Т2), °С (Т3), °С (Т4), °С (Т5), °С (Т6), °С R, % М, %
3 60 120 125 140 70 60 33 95
4 50 130 115 140 70 60 33 90
5 55 120 130 140 70 60 36 92
6 60 115 125 140 70 60 50 85

Пример 7.

При температуре (Т1) 40°С в реактор загружают 0,9 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 40°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 115°С и перемешивают при этой температуре примерно 1,5 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси при температуре (Т3) 120°С при перемешивании добавляют этиловый эфир никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 140°С. Затем при температуре (Т5) 75°С приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 40°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,7. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат; вес 1,31 кг; R=20%; М=66,0% от ЭЭНК.

Пример 8.

При температуре (Т1) 40°С в реактор загружают 0,84 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 40°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 115°С и перемешивают при этой температуре примерно 1,5 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси при температуре (Т3) 120°С при перемешивании добавляют этиловый эфир никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 140°С. Затем при температуре (Т5) 75°С приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 40°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,7. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат; вес 1,17 кг; R=10%; М=55,0% от ЭЭНК.

Способ получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты с использованием производного никотиновой кислоты, обработки полученной натриевой соли кислотой и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что 2-пирролидон подвергают взаимодействию с едким натром при температуре 115-130°С в водной среде с последующим удалением воды и добавлением производного никотиновой кислоты - этилового эфира никотиновой кислоты, при температуре 115-145°С, удалением образующегося этилового спирта, добавлением воды при 70-80°С, обработкой кислотой, в качестве которой используют серную кислоту, при 40-60°С до рН 4,7-4,8.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамиду Технический результат: получение нового соединения, которое может найти применение в медицине в терапии воспалительных заболеваний в качестве противовоспалительного и анальгетического средства.

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении продуцирования металлопротеазы 13 матрикса формулы 1 ,где R1 представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из C 1-3алкила; R2 представляет собой фенил, С 3-6циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C 1-6алкокси, ацетилом, ацетокси, галогеном, галогенС 1-6алкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, CN, аминогруппой, фенилом, насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, С3-6циклоалкил, С5циклоалкенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C1-6алкокси, фенилом, ацетилом, галогеном, галогенС 1-6алкилом, галогенС1-6алкокси, нитрогруппой, гидроксильной группой, гидроксиС1-6алкилом, CN, ацетиламино, кето, фенокси, бензоилом, бензилом, аминогруппой, которая может быть дизамещена C1-6алкилом, карбоксигруппой, C 1-6алкилсульфонильной группой или пирролилом; X1 представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом, или связь; при условии, что, когда X1 представляет собой сульфонильную группу и X4 представляет собой связь, X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом; X3 представляет собой атом кислорода или связь; и X4 представляет собой группу, представленную общей формулой -Х5-Х6- или -Х6 -Х5-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R3; и X5 представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и X6 представляет собой С 1-4алкиленовую, С2-3алкениленовую или С 2-3алкиниленовую группу, или связь, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R2 означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R3 означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R2 и R3, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R 4 означает водород; G означает группу, представленную формулой: или далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R1 представляет собой низший алкил или С3-С7-циклоалкил; Х представляет собой C(O) или SO2; m означает 0 или 1; R2 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, низшего алкоксиалкила, незамещенного C3-C7 -циклоалкила, низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, незамещенного пиридила или пиридила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, галогеном или низшим галогеналкилом, и -NR3R4, или в том случае, когда Х представляет собой C(O),R2 также может представлять собой низший алкокси или низший алкоксиалкокси, или в том случае, когда m означает 1, R2 также может представлять собой незамещенный фенил или фенил, моно- или дизамещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, R3 представляет собой водород или низший алкил; R 4 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, С 3-С7-циклоалкила, С3-С7 -циклоалкила, замещенного фенилом, низшего С3-С 7-циклоалкилалкила, незамещенного фенила или фенила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, и низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом; или R 3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую еще один гетероатом, выбранный из азота, причем указанная гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и галогеналкила; и фармацевтически приемлемым солям этих соединений; за исключением 2,2-диметил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил] пропионамида.

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V: значения радикалов такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где X1 обозначает О, S, СН2 ; R1 обозначает водород; R2 обозначает водород или C1-С7алкил, R3 обозначает водород или C1-C7алкил; R4 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, С 1-С7алкил, С1-С7алкокси-С 1-С7алкил, фторС1-С7алкил; R5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, галоген, фторС1-С7алкил; и при этом один из R5, R6 и R7 обозначает где X2 обозначает S, О, NR 9, (СН2)PNR9CO или (CH 2)PCONR9, R9 обозначает водород, С1-С7алкил; один или два из Y 1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а остальные обозначают C-R12; R10 обозначает C1-C7алкил, С3-С7 циклоалкил; R11 обозначает водород; R12 независимо друг от друга в каждом случае выбирают из водорода, С1-С7алкила, С3-С7 циклоалкила, фторС1-С7алкила, С1 -С7алкокси-С1-С7алкила, гидроксиС 1-С7алкила, ди-C1-C7алкиламино-С 1-С7алкила; R13 обозначает фенил или гетероарил, представляющий собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой CF3, низшей фторалкоксигруппой или галогеном; m=0 или 1, n=0, 1, 2, и p=0, 1 или 2, и сумма m, n и p=1, 2, 3 или 4; при условии, что исключены соединения формулы I, где X1 обозначает O, R2 и R 3 обозначают водород; R6 представляет собой Х2 обозначает О или S, и m=0.

Изобретение относится к новому соединению - 1-((3-пиридилкарбонил)аминометил)-1-циклогексануксусная кислота формулы I и ее фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют ноотропные, противосудорожные, анксиолитические свойства и могут найти применение в качестве нейротропного препарата.

Изобретение относится к способу получения 2,3-дихлорпиридина, в котором обеспечивают взаимодействие 3-амино-2-хлорпиридина с нитритом щелочного металла в присутствии водной соляной кислоты с образованием соли диазония; и затем соль диазония разлагают в присутствии медного катализатора, в котором, по меньшей мере, примерно 50% меди составляет медь со степенью окисления (II).

Изобретение относится к новым производным конденсированного фурана формулы (I): где кольцо Х представляет собой бензол, пиридин или им подобные; Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо; А представляет собой простую связь или алкилен; R 3 представляет собой водород или им подобные; и R 4 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются полезными в виде лекарства, особенно, в виде ингибитора фактора Х активированной коагуляции крови, а также к промежуточным соединениям.

Изобретение относится к новым пиридинкарбоксамидинам формулы (I) или их таутомерным формам, где присоединение к пиридину осуществляется в положении 2, 3 или 4; R1 обозначает водород; Q обозначает С1-С9-двухвалентный насыщенный углеводородный радикал; Х обозначает метилен или кислород; R обозначает водород, галоген, нитро, метилендиокси, алкил или алкокси, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, или их фармацевтически приемлемым нетоксичным смолям и N-оксидам.

Изобретение относится к новым производным уксусной кислоты, способу их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, и к применению этих соединений при изготовлении фармацевтических препаратов.

Изобретение относится к способу получения хлорангидридов кислот. .

Изобретение относится к новым азотсодержащим химическим соединениям, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к новым производным амидина, которые могут представлять собой активное начало фармацевтической композиции, обладающей антагонистическим действием в отношении лейкотриена В4.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к органическому синтезу новых биологически активных соединений, на основе которых могут быть созданы новые лекарственные препараты, обладающие противовоспалительным и анальгетическим действием.
Наверх