Способ получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов

Настоящее изобретение относится к способу получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов общей формулы:

R=2-фypил, 2-тиенил; R'H; и R=2-фурил, 2-тиенил; R-2-фурил получают с использованием 2-бромацетилфурана (тиофена) общей формулы:

X=O,S

2-тиенил и альдегидов в присутствии ацетата меди, синтез прекурсора 2-бромацетилфурана (тиофена) осуществляют взаимодействием 2-ацетилфурана (тиофена) с бромидом меди (II). Технический результат: разработан новый способ получения 4(5)-(2-гетарил)- и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов, условия которого значительно повышают безопасность процесса. 2 табл.

 

Изобретение может найти применение в фармакологии и для получения новых фотолюминесцентных препаратов.

Известен способ получения 4(5)-фенилимидазола (Bredereck H., Effenberger F., Marquez F.e.a. // Chem. Ber. 1960. Bd.93. s. 2083).

Смесь 8 г (0,04 моль) фенацилбромида и 50 мл формамида кипятят в колбе с обратным воздушным холодильником 2 ч. После охлаждения его обрабатывают 200 мл горячей разбавленной соляной кислотой (1:1), при необходимости кипятят с углем, фильтруют и фильтрат подщелачивают раствором аммиака до рН 7-8. Выпавший 4(5)-фенилимидазол отделяют и очищают последовательной перекристаллизацией из воды и бензола, получая бесцветные пластинки с Тпл=128-129°С.

К сожалению, этот способ непригоден для получения 4(5)-(2-гетарил)имидазолов, так как при кипячении в среде формамида происходит осмоление исходных соединений.

Наиболее близким является способ получения 4(5)-(2-фурил)имидазола (Schubert H., Haden E., Lehman G. α-furyl-imidazole and Furfurin // Joumal fur Praktische Chemie 1962. Bd.17. S.173 - 179).

2-Бромацетилфуран: к 65 г (0,5 ммоль) фуроил-2-хлорида при хорошем перемешивании медленно прибавляют эфирный раствор диазометана (2 л сод. ~ 1,2 моль). После чего 2 ч перемешивают с 40% -ной HBr. Затем эфирный раствор дважды перегоняют в вакууме. Получают 33 г (35%) бесцветного масла с Ткип=115-120°С (14 мм рт.ст).

4(5)-(2-Фурил)имидазол: 19 г (0,1 моль) бромкетона в 100 мл метанола нагревают 2 ч с 15 г ацетата калия. Затем КВr отделяют, а к метанольному раствору карбинолацетата прибавляют при перемешивании раствор 100 г ацетата меди, 60 мл формалина и 1200 мл конц. раствора NH3 и медленно нагревают. Из реакционной массы при этом выпадает 30 г (40%) медной соли. Ее суспендируют в 500 мл воды и пропускают через суспензию H2S. Отделяют CuS, а из фильтрата выпадает сырой имидазол, который перекристаллизовывают из воды с активированным углем. Получают бесцветные кристаллы с Тпл=118-119°С.

Однако этот способ не является достаточно общим, продолжителен во времени, имеет большую себестоимость, экологически небезопасен и не имеет преимуществ в сравнении с предлагаемым с точки зрения технологичности и чистоты.

Задача изобретения - расширение ассортимента целевых продуктов при упрощении и экологическом очищении процесса получения известных и новых (5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов.

Задача решается так, что 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов общей формулы:

R=2-фурил, 2-тиенил; R'=H; и R=2-фурил, 2-тиенил; R'=2-фурил, 2-тиенил в отличие от структурного аналога получают с использованием 2-бромацетилфурана (тиофена) общей формулы:

X=O,S

и альдегидов в присутствии сульфата меди, синтез прекурсора 2-бром-аце-тилфурана (тиофена) осуществляют взаимодействием 2-ацетилфурана (тиофена) не с труднодоступным и взрывоопасным диазометаном, а с дешевым и стабильным бромидом меди (II).

Эти условия значительно повышают безопасность процесса в связи с тем, что ранее для получения 2-бромацетилфурана применялся взрывоопасный и труднодоступный диазометан (Schubert H., Haden E., Lehman G. α-furyl-imidazole and Furfurin // Joumal fur Praktische Chemie, 1962. Bd.17. S.173-179.)

Пример. Получение 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов (общая методика)

Суспендируют 0,11 моль CuBr2 в 100 мл этилацетата, при кипячении и перемешивании обрабатывают раствором 0,1 моль 2-ацетилфурана (тиофена) в 100 мл хлороформа. Затем смесь кипятят 6 ч, после чего отделяют CuBr, отгоняют смесь растворителей, а остаток используют без дополнительной очистки. К раствору 0,07 моль ацетата калия в 100 мл метанола приливают 0,05 моль 2-бромацетилфурана (тиофена) и при перемешивании магнитной мешалкой кипятят 2 ч. Затем отфильтровывают КВr, а фильтрат вводят в раствор, содержащий 0,5 моль (CH3COO)2Cu·H2O в 1200 мл 25%-ного NH4OH и 60 мл 37%-ного формалина (или эквивалентного количества фурфурола, бензальдегида или 2-тиофенальдегида). Смесь кипятят 1,5 ч, затем отделяют медную соль, суспендируют ее в 10 мл воды и разлагают током сероводорода в течении 0,5 ч. Полученный раствор подкисляют конц. раствором НС1 и отделяют CuS. При подщелачивании фильтрата 25%-ным раствором аммиака выпадает белый осадок целевого продукта, который отделяют и сушат на воздухе.

Предлагаемый способ позволяет синтезировать соединения, обладающие биологической активностью. Так, например, йодид 1,3-диметил-5-бром-2-(5'-2'-фурил)мидазолия обладает фунгицидной активностью (Гребенников В.А. и др. // Авт. свид. №1542010, 1989), а 2-(5'-нитро-2-фурил)имидазол бактериостатической активностью (Стоянов В.М. и др.// Авт. свид. №1032755,1983). Кроме того, они являются синтонами для получения большой серии препаратов с фунгицидной и антимикробной активностью (Ельчанинов М.М. и др. // Авт. свид. №1032755, 1983) и люминофоров.

Физико-химические константы соединений представлены в таблицах 1 и 2

Таблица 1.
4(5)-(2-гетарил)- и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)имидазолы.
Соединение R R' Тпл.°С Найдено, % Брутто формула Вычислено, % Выход, %
С H N С H N
1 2-фурил H 118-119 63,1 4,7 21,2 C7H6N2O 67,2 4,5 20,9 60
2 2-тиенил Н 111-112 55,8 3,7 18,5 C7H6N2S 65,0 4,0 18,7 80
3 2-фурил 2-фурил 144-146 66,4 4,2 13,7 C11H8N2O2 66,0 4,0 14,0 38
4 2-фурил 2-тиенил 151-153 60,7 4,0 13,1 C11H8N2OS' 61,1 3,7 12.9 45
5 2-тиенил 2-фурил 157-159 61,4 3,8 13,3 C11H8N2OS' 61,1 3,7 12,9 40
6 2-тиенил 2-тиенил 160-161 57,3 3,2 12,4 C11H8N2S'2 56,9 3,5 12,1 50
Таблица 2.
Спектры ЯМР1Н
Соединение Спектр ЯМР1Н,δ, м.д. (CDCl3)
H5 Н4 Н3 Н'5 Н'4 Н'3 Сигналы имидазольного кольца
1 7,35д 6,44 м 6,59д 7,30с (Н4(5)); 7,68с (H2)
2 7,45д 7,07 м 7,32д 7,28с(Н4(5)); 7,70с (H2)
3 7,35д 6,45 м 6,60д 7,72д 6,44 м 6,62д 7,28с H4(5)).
4 7,38д 6,44 м 6,62д 7,42д 7,15 т 7,30д 7,28с(Н4(5)).
5 7,42д 7,05 м 7,30д 7,70д 6,45 м 6,62д 7,30с(Н4(5)).
6 7,42д 7,07 м 7,32д 7,45д 7,10 т 7,35д 7,32с(Н4(5)).

Способ получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов общей формулы

R=2-фypил, 2-тиенил; R'=H; и R=2-фypил, 2-тиенил; R'=2-фypил, 2-тиенил с использованием 2-бромацетилфурана (тиофена) общей формулы

X=O,S
и альдегидов в присутствии ацетата меди, отличающийся тем, что синтез прекурсора 2-бромацетилфурана (тиофена) осуществляют взаимодействием 2-ацетилфурана (тиофена) с бромидом меди (II).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям 1-тио-D-глюцитола следующей формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, или гидратам соединения, или соли: [где R1, R2, R 3 и R4 одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C1-6-алкильную группу), А представляет собой -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -О- или -(СН 2)nCH=СН- (где n означает целое число от 0 до 3), Ar 1 представляет собой ариленовую группу, гетероариленовую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-9-членную моно- или бициклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранного из S и N, Ar2 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, представляющую собой ненасыщенную 5-9-членную моно- или бициклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранного из О, S и N, и R5, R6, R7, R 8, R9 и R10 одинаковы или различны, и каждый представляет собой (i) атом водорода, (ii) атом галогена, (iii) гидроксильную группу, (iv) C1-8-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой(ами), (v) -(CH 2)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CO2H, -ORc1, -CO2R a3, -SRe1, -NHRa6 или -Nra7 Ra7 (где каждый из Ra3, Ra6 и Ra7 представляет собой C1-6-алкильную группу Rc1 представляет собой C1-6-алкильную группу, и Rc1 представляет собой C1-6-алкильную группу)}, (vi) -O-(CH2)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -CO2H, -CO2Ra8, -CONR a10Ra10, -NRa12Ra12 (где каждый из Ra8, Ra10 и Ra12 представляет собой C1-6-алкильную группу)}, (vii) -ORf {где Rf представляет собой С3-7-циклоалкильную группу или тетрагидропиранильную группу)}, (viii) морфолиногруппу, (ix) фенильную группу, (х) пиридильную группу].

Изобретение относится к новым производным бензоиндазола формулы I, где радикалы А1, А2 , A3, R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, указанные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к применению этих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования 2-подвида рецептора ГАМКА, и содержащем их фармацевтической композиции.

Изобретение относится к новым производным общей формулы (I) в которой А, если он присутствует, означает (С1-С6)-алкил; R1 означает группу NR6R7, (С4-С7)-азациклоалкил, (С5-С 9)-азабициклоалкил, причем эти группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С1-С 5)-алкила или галогена; A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода; R3 означает радикал Н, ОН, NH 2, ORc, NHC(O)Ra или NHSO2Ra; R4 означает фенил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH2, ОН, ORc, C(O)NH 2, фенила, полифторалкила, линейного или разветвленного (С1-С6)-алкила, причем эти заместители необязательно замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота; R5 означает радикал Н, линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил; Ra означает линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил; Rc означает линейный или разветвленный (С1-С6 )-алкил, (поли)фторалкил или фенил; R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)-алкил; R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который необязательно замещен одним или более атомами галогена; к его рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, к их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям за исключением 3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина, 4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина и N-(диэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-этиламина.

Изобретение относится к соединению формулы (I), (значения радикалов изложены в формуле изобретения) или его фармацевтически приемлемым солям, к способам его получения, фармацевтической композиции, которая его содержит.

Изобретение относится к применению соединений формулы гдеR1 является низшим алкилом или галогеном;R2 является водородом или галогеном;R3 представляет собой (CHR')nOH, фенил, возможно замещенный группой (CHR')nOH, или представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ароматические 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -N(R4)-, -N=, , -S- или -S(O)2,причем кольца возможно замещены группой -(CHR')nOH; R' является независимо от значения n водородом или группой -(СН2)nOH;R4 является водородом, группой -S(O2)-низший алкил или -С(O)-низший алкил;Х является -O-, -CH2 O-, -S- или связью;n равно 1 или 2; или их фармацевтически активных солей присоединения кислоты для получения лекарств для лечения шизофрении.

Изобретение относится к новым соединениям, а именно к 4-замещенным-3-(1-алкил-2-хлор-1Н-индол-3-ил)фуран-2,5-дионам общей формулы I ,где R1=H, C1-С 6 алкил; R2=H, C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси; R3 = фенил, нафтил, 2-фенил-1-этенил, тиенил, фурил, пирролил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, их способу получения и применению в качестве соединений, способных к фотохимическому генерированию стабильных флуорофоров формулы II, что может быть использовано, например, в системах хранения информации, в частности, в качестве светочувствительной компоненты материала для трехмерной записи и хранения информации.

Изобретение относится к новым производным хромана формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где m имеет значение 0;р имеет значение 2; q имеет значение 2; Ar представляет собой фенил, возможно замещенный атомом галогена;R2 представляет собой ;X представляет собой -NR9-; n имеет значение 2 или 3; каждый из R3, R4 , R5 и R6 независимо представляет собой водород или С1-12алкил;каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или С1-12-алкил, или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, или один из R7 и R8 и один из R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, и R9 представляет собой водород или C1-12 -алкил, или, когда R7 представляет собой водород или метил, R9 вместе с R8 и атомами, к которым они присоединены, может образовывать 6-членное кольцо.

Изобретение относится к применению известных и новых N-сульфамоил-N'-арилпиперазинов и их физиологически сосовместимых кислотно-аддитивных солей формулы I где Ar обозначает моноциклический или бициклический С6-С10арил, в котором кольцевые атомы углерода необязательно замещены 1-3 атомами азота или кислорода, и/или где кольцевая система С6-С10арила необязательно содержит от 3 до 5 двойных связей, и/или где кольцевая система С6-С10арила необязательно замещена 1 или 2 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С4 алкил, C1-С4алкоксигруппу, С1 -С4алкилсульфонил; и два атома кислорода, которые связаны с двумя соседними атомами углерода кольцевой системы С6-С10арила и соединены C3-С 2алкиленовым мостиком; или где кольцевая система С 6-С10арила замещена фенилом, который необязательно может быть замещен в фенильном кольце 1 заместителем, который можно выбирать из группы, включающей галоген; для профилактики или лечения ожирения и связанных с ним состояний.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R представляет радикал, выбранный из в которых R7 представляет галоген, циано, С1-4алкил, С1-4алкокси; р представляет целое число от 0 до 3; R1 представляет водород, С2-4алкенил или С1-4алкил; R 2 представляет водород или С1-4алкил; R 3 и R4 независимо представляют водород или С 1-4алкил; R5 представляет: фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из трифторметила, С1-4 алкила, циано или галогена; нафтил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из трифторметила, С1-4алкила, циано или галогена; бензофуран, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из С1-4алкила или галогена, R6 представляет водород или (CH2)qR8 ; R8 представляет водород; m равно нулю или 1; n равно 1; q равно целому числу от 1 до 4; r равно 1 или 2; при условии, что когда R5 представляет фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из трифторметила, С1-4алкила, циано или галогена, R не является радикалом i) или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватов.

Изобретение относится к новым соединениям- 5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дионам и их формулы (IV) или его фармацевтически приемлемым солям где R выбран из группы, состоящей из фенила, 4-бензилоксифенила, 4-дифенила, 4-метоксифенила, 3-метоксифенила, 2-метоксифенила, 3,5-диметоксифенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-хлорфенила, 4-метилфенила, 3-метилфенила, 2-метилфенила и 3-трифторметилфенила, полезным в качестве ингибиторов эластазы макрофагов человека (ММР-12), а также фармацевтическим композициям на их основе и способу ингибирования.

Изобретение относится к новым производным бензоиндазола формулы I, где радикалы А1, А2 , A3, R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, указанные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к применению этих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования 2-подвида рецептора ГАМКА, и содержащем их фармацевтической композиции.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R1 представляет собой -O-Х, где Х представляет собой -(CH2)m-(CR 9R10)p-(CH2)n -Z-(CH2)q-W, где m, n и q независимо обозначают ноль или имеют значение от 1 до 5; р обозначает ноль или 1; R 9 и R10 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; или R9 и R10 вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует арил; Z представляет собой связь или О; W представляет собой арил; R2 представляет собой водород; L представляет собой связь; R3 представляет собой водород; R 4 представляет собой водород; R5 и R6 независимо представляют собой водород; R7 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, алканоил, алкилоксиалкокси, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил; или R7 и R6 вместе представляют собой -(CH 2)1-2-, Y представляет собой -(СН2 )r-, -O-(СН2)r-, -(СН2 )r-O-, где r обозначает ноль или имеет значение от 1 до 3; Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Способ получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов

Наверх