Гибридное устройство для клеточной терапии

Группа изобретений относится к медицине. Устройство включает пористую наружную стенку, обеспечивающую васкуляризацию, внутреннее пространство обеспечивает хранение имплантированного биологического материала, включающего выбранный тканевой/клеточный продукт, допуская обогащение имплантированного биологического материала сосудистой тканью со стороны наружной пористой стенки; жидкостный коллектор для инфузии в указанное пространство иммуносупрессивного и/или ростового фактора. Коллектор включает продольно расположенную микроперфорированную трубку. Насос или резервуар для среды соединен с коллектором. Способ имплантации биологического материала включает имплантацию этого устройства, обеспечение возможности прорастания ткани через пористую наружную стенку во внутреннее пространство, размещение биологического материала, включающего выбранный тканевой/клеточный продукт в пределах указанного внутреннего пространства, инфузию среды с иммуносупрессивным фактором и/или фактором роста во внутреннее пространство. Технический результат состоит в исключении продолжительной системной иммуносупрессии реципиентов клеточных трансплантатов. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 ил.

 

Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 60/591919, которая была подана 29 июля 2004 г., раскрытие которой приведено здесь ссылкой.

Уровень техники

В заявке PCT № PCT/MX99/00039, опубликованной как публикация PCT WO 00/35371, все раскрытие которой приведено здесь путем этой ссылки, раскрыто устройство для ксенотрансплантации смесей островковых клеток и клеток Сертоли. Это устройство, в котором возможно прорастание новых капилляров через цилиндрическую, перфорированную металлическую сетку, которая содержит не полностью закрытый пластиковый (например, тефлоновый) сердечник. Между сердечником и сеткой находится открытое пространство приблизительно 1 мм для возможности прорастания новых капилляров через наружную стенку устройства, образуя сосудистую сеть между сердечником и сеткой. Через некоторое время (4-8 недель) сердечник удаляется, и выбранные для трансплантата клетки депонируются на своем месте.

Наличие капиллярной сети в непосредственной близости к имплантированным клеткам в примерном варианте кластеров островковых клеток раскрыто в качестве стимулятора приживления клеточного трансплантата. Кроме того, полагают, что наличие ко-трансплантированных клеток Сертоли обеспечивает иммунопротекцию/иммуномодуляцию внутри устройства. Клетки Сертоли получают из яичка и экспрессируют FasL (Fas лиганд). Полагается, что эти клетки способны обеспечивать локальную иммунопротекцию и, в случае микроокружения яичка, обеспечивать возможность длительного выживания других типов клеток, трансплантированных в яичко. Попытки трансплантации в яичко клеток, таких как островковые клетки, или ко-трансплантации островковых клеток с клетками Сертоли предпринимались в течение двух последних десятилетий, со стремлением обеспечить иммунопротекцию от иммунной атаки иммунной системы реципиента на трансплантированные клетки.

Сущность изобретения

Несмотря на то, что согласно конструкции системы вышеописанный подход имеет потенциальные преимущества, имплантированные клетки могут все же распознаваться системой реципиента как не свои, чужеродные живые биологические ткани и поэтому будут подвергаться иммунному ответу, который в случае ксенотрансплантата (трансплантат ткани между различными видами) будет особенно сильным. В результате имплантированные клетки будут атаковаться как чужеродные ткани, и даже ко-трансплантация клеток Сертоли может оказаться не достаточной для защиты терапевтического типа клеток. Таким образом, все равно может потребоваться мощная системная иммуносупрессия пациента, особенно в случае межвидовой трансплантации, например от свиньи человеку. Кроме того, потенциальным недостатком предложенного выше цилиндрического устройства является то, что до полной васкуляризации периферической капиллярной сетью всей толщины клеточного имплантата депонированная цилиндрическая колонка клеток будет иметь слишком большую толщину для проникновения питательных веществ из новых капилляров к более глубоко расположенным клеткам, таким образом, пока не произойдет адекватная реваскуляризация, эти клетки могут не разрастаться, и/или может выжить только малая часть имплантированных клеток.

Целью изобретения является избежание необходимости в продолжительной системной иммуносупрессии реципиентов клеточных трансплантатов, которая в настоящее время ограничивает применимость подобных процедур к самым тяжелым случаям патологических состояний, для лечения которых показана клеточная терапия (например, нечувствительность к гипогликемии и лабильный диабет в случае инсулинозависимого диабета).

Целью изобретения также является предоставление конструкции, которая облегчает добавление факторов, способствующих приживлению и функции трансплантированных клеток и тканей, до, во время и после реваскуляризации клеточного имплантата. Дальнейшей целью изобретения является предоставление емкости для клеточного/тканевого трансплантата, которая способствует выживанию клеток с помощью обеспечения максимального воздействия на трансплантат как новых капилляров, врастающих в устройство и вокруг него (например, с помощью введения VEGF), так и вливаемых субстанций, которые могут не только стимулировать рост новых капилляров, но также и защищать/улучшать качество трансплантированных клеток/тканей (например, антиапоптотические субстанции и/или факторы роста, такие как IGF-I, IGF-II, HGF, GLP-1, Exendin-4, INGAP, Lisophylline, и др.).

Изобретение решает проблему отторжения клеточного трансплантата с помощью обеспечения локальной иммуносупрессии/иммунорегуляции, которая предусматривает локальную доставку терапевтических уровней иммуносупрессивных/иммунорегуляторных субстанций, что избавляет от потребности в продолжительной системной иммуносупрессии пациента реципиента, и предусматривает добавление факторов, которые способствуют приживлению, росту и функционированию клеток.

Конкретнее, для достижения вышеуказанных и других целей в изобретении предлагается модифицировать и объединять два вида устройств для предоставления гибридного устройства, которое обеспечивает возможность проведения клеточной терапии с применением имплантированных устройств, содержащих желаемые клетки или клеточную композицию, объединенных с насосом либо внешним, либо внутренним, для локальной доставки иммуносупрессивных/иммунорегуляторных молекул и/или выбранных факторов роста, которые обеспечивают возможность выживания трансплантированных клеток и их потенциальную регенерацию/размножение. Следует понимать, что локальная доставка выбранных факторов/цитокинов/препаратов будет способствовать продолжительному выживанию и функционированию трансплантированных клеток, одновременно сводя к минимуму побочные эффекты иммуносупрессии реципиента.

Таким образом, в примерном варианте осуществления изобретение состоит из устройства для обеспечения микросредой, благоприятной для выживания и функционирования клеток, и насоса для локальной доставки факторов, цитокинов и иммуносупрессивных/иммунорегуляторных молекул непосредственно к имплантированным клеткам, содержащимся в устройстве. Насос может быть внешним, который, в основном, является предпочтительным для простоты загрузки различных картриджей со средой, или внутренним, таким как подкожный насос с портом загрузки и инфузионным устройством, управляемым на расстоянии. Загрузка выбранных агентов во внешний насос, предпочтительно с помощью заменяемого/одноразового картриджа, может быть приспособлена к различным потребностям в имплантированной клеточной среде в различное время. Примерные агенты включают агенты для васкуляризации (например, VEGF), противовоспалительные (например, анти-TNF-альфа, лизофиллин, пентоксифиллин, ингибиторы COX-2, и т.д.), цитопротективные/антиапоптотические агенты/молекулы, молекулы, индуцирующие развитие толерантности (например, порошковая смесь Dr. Terry Strom's, слитый IL-10, костимулирующие блокаторы, и т.д.); иммуносупрессивные агенты (например, рапамицин, кампат-1H, ATG, програф, анти-IL-2r, MMF, FTY, LEA и т.д.); факторы роста (например, IGF-I, IGF-II, INGAP, эксендин-4, GLP-1, HGF).

Имплантированные клетки могут быть представлены аллогеннными или экзогенными островками в отдельности или в комбинации с другими типами клеток (например, клетками Сертоли, мезенхимальными и клетками, полученными из костного мозга, стволовыми клетками, и т.д.). Кроме панкреатических островков, которые считаются основной целью, стратегия изобретения может также быть применена к другим системам моделей тканевой и клеточной терапии.

Таким образом, вариант осуществления изобретения может быть представлен в виде устройства для получения имплантированного биологического материала, включающего: пористую наружную стенку, ограничивающую внутреннее пространство, и жидкостный коллектор в сборе для селективной инфузии в указанное пространство по крайней мере одного из иммуносупрессивных и/или ростовых факторов, и насос или резервуар для подобной среды, функционально соединенный с указанным коллектором в сборе. В примерном варианте осуществления при рассмотрении потенциальных косметических проблем, особенно для подкожного расположения, устройство является, в основном, плоским и потенциально немного изогнутым для максимального увеличения загрузки и реваскуляризации. Однако устройство может иметь цилиндрическую форму.

Устройство может быть подобным описанному в заявке PCT № PCT/MX99/00039 (опубликованной как PCT публикация WO00/35371), в котором обеспечивается рост новых капилляров через перфорированную металлическую сетку, которая содержит не полностью закрытый пластиковый (например, тефлоновый) сердечник, или которое может включать только элемент металлической сетки для возможности реваскуляризации содержимого устройства за счет капилляров реципиента, которые могут прорастать через сетку. В последнем случае устройство будет преимущественно имплантироваться за одношаговую процедуру, при которой трансплантированная ткань будет загружаться в отдельности или предпочтительно совместно с матрицей или биоматериалом, который способен обеспечивать поддержание жизнеспособности и функционирования трансплантированной ткани/клеток во время прохождения процесса реваскуляризации. В качестве подобной матрицы может например применяться Biodritin с гранулами перфторуглерода (PFC) или без него, или с PFC микроэмульсией (для улучшения оксигенации ткани/клеток внутри камеры - см., например, патент Mares-Guia на PFC и биодритин, патент США № 6630154). Преимущество последнего варианта осуществления должно обеспечивать возможность имплантации устройства за одну операцию вместо двух процедур, которые требуются для системы с сердечником. В любом варианте осуществления устройство будет включать систему доставки, которая будет являться необходимым компонентом для возможности доставки препаратов и питательных веществ/факторов роста.

Другим вариантом осуществления изобретения может также являться способ имплантации биологического материала пациенту, включающий: предоставление устройства для получения биологического материала, указанное устройство, включающее пористую наружную стенку, ограничивающую внутреннее пространство и жидкостный коллектор в сборе для селективной инфузии по крайней мере одной из сред с иммуносупрессивным фактором и/или фактором роста в указанное внутреннее пространство, и насос или резервуар для подобной среды, функционально соединенный с указанным коллектором в сборе; имплантация указанного устройства в выбранном расположении у пациента; обеспечение возможности прорастания ткани через указанную пористую наружную стенку в указанное внутреннее пространство; расположение биологического материала, включающего выбранный тканевой/клеточный продукт в пределах указанного внутреннего пространства; и селективную инфузию по крайней мере одной из сред с иммуносупрессивным фактором и/или фактором роста в указанное внутреннее пространство. Имплантат может располагаться внутри сальника (в сальниковой сумке), подкожно или интраперитонеально. В подобных случаях выход продукта из устройства будет происходить в портальную систему.

Краткое описание чертежей

Эти и другие цели и преимущества этого изобретения будут в большей степени понятны и приняты во внимание при тщательном изучении следующего более детализированного описания предпочтительных в настоящее время примерных вариантов осуществления изобретения, приведенных совместно с прилагаемыми чертежами, на которых:

на фиг.1 представлено пространственное изображение конструкции устройства и насоса, представляющих вариант осуществления изобретение;

на фиг.2 представлено пространственное изображение варианта осуществления устройства фиг.1 в разобранном виде;

на фиг.3 представлено пространственное изображение компонента сердечника согласно альтернативному варианту осуществления изобретения.

Подробное описание изобретения

На фиг.1 и 2 в качестве примера изображен вариант осуществления гибридного устройства 10, воплощающего изобретение. Гибридное устройство состоит из имплантируемого устройства 12, содержащего тканевой/клеточный терапевтический продукт либо во время имплантации, либо на втором этапе (после предварительной васкуляризации устройства), внешнего насоса или другого резервуара 14 для доставки выбранных питательных веществ, факторов роста и иммуномодулирующих/иммуносупрессивных субстанций для улучшения васкуляризации, выживания, функционирования и роста имплантированных тканей/клеток. Имплантируемое устройство 12 включает пористую наружную периферическую стенку 16, ограничивающую внутреннее пространство, или полость 18. Пористая наружная стенка перфорирована в достаточной степени для возможности роста капилляров через перфорации, для обеспечения сосудистого русла для стимуляции приживления трансплантированных клеток, как описано выше в этом документе. Так, перфорации могут иметь размер, например, 300-800 микрон, более предпочтительно 400-700 микрон. В качестве примера может быть приведена сетка из нержавеющей стали с отверстиями приблизительно 500 микрон, но отверстия могут быть несколько меньше или больше.

В одном варианте осуществления во время фазы васкуляризации сердечник 20 располагается внутри полости, ограничиваемой пористой периферической стенкой 16, для ограничения пространства васкуляризации или промежутка от стенки до приблизительно 1-2 мм. При этом предпочтительно, чтобы размер устройства был ограничен в толщину в целом предпочтительно менее 1 см, более предпочтительно, менее 0,7 см, поскольку врастание капилляров вокруг сердечника происходит на 1-2 мм внутрь сетки.

При рассмотрении иллюстрированного варианта осуществления один конец полости 18 во время этапа васкуляризации закрыт крышкой или колпачком 22 вставного сердечника 20, который селективно располагается внутри полости 18 для ограничения промежутка для новых капилляров. Коллектор в сборе или конструкция 24 находится на противоположном конце устройства. Конструкция коллектора 24 включает порт 26 для оперативного соединения коллектора с трубкой 28, функционально соединенной с насосом или резервуаром 14, как схематично показано на фиг.1 и 2, и колпачок коллектора, который служит для распределения вливаемой среды по множеству распределительных трубок 30 и для закрывания соответствующего конца полости. В иллюстрированном варианте осуществления для распространения среды от колпачка коллектора в полость 18 устройства 12 предусмотрены четыре трубки 30. Каждая из трубок преимущественно имеет микроперфорации для, в основном, равномерной инфузии и распределения среды внутри полости. Микроперфорации могут быть распределены равномерно. В альтернативном варианте микроперфорации могут быть распределены по длине трубки таким образом, чтобы компенсировать снижение давления вдоль трубки по направлению от коллектора, для гарантии равномерного распределения вливаемой среды, как описано более подробно ниже.

Необходимо отметить, что в дополнение к инфузии факторов/цитокинов/препаратов через конструкцию коллектора 24 внешняя стенка и/или сердечник (если таковые имеются) могут быть покрыты подходящей средой, такой как полимер, пропитанный подходящим лекарственным средством(ами)/фактором(ами), чтобы также функционировать в качестве системы доставки лекарств, особенно когда устройство имплантируется впервые.

В варианте осуществления, показанном на фиг.2, вставной сердечник 20 включает продольные разъемы 32, расположенные для селективно подвижного введения трубок 30 коллектора во время стадии васкуляризации. Таким образом, сердечник 20 может быть легко полностью удален после стадии васкуляризации, оставляя на месте "спринклерную систему", представленную трубками 30 коллектора 24. После осаждения клеточной среды, для закрытия того конца полости, где полость ограничена слоем васкуляризации, на устройство надевается подходящая концевая заглушка, например пробка, соответствующая внешней (нижней) части сердечника. Эта пробка (не показана) может иметь небольшие углубления для помещения концов трубок 30 из "спринклерной системы".

В альтернативном варианте коллектор в сборе предоставляется не в раздельном виде, и вместо этого после формирования слоя васкуляризации сердечник может быть замещен конструкцией коллектора, включающей образцы колпачка коллектора и трубок, показанные на фиг.2. В этом случае конец полости напротив вставляемого конца сердечника может быть представлен фиксированной, предпочтительно перфорированной, торцевой стенкой устройства. Кроме того, в соответствии с этим альтернативным вариантом для обеспечения инфузии во время стадии васкуляризации сердечник предпочтительно включает в себя коллектор в сборе для инфузий, пример подобного сердечника будет описан ниже со ссылкой на фиг.3.

Обращаясь снова к варианту осуществления, показанному на фиг.2, во время стадии васкуляризации среда может подаваться по необходимости или при желании через коллектор 24, используя насос 14, для распределения выбранной среды по соответствующим трубкам 30. Вследствие наличия сердечника 20 и соответствующих разъемов 32 для трубок вливаемая среда будет вытекать в обратном направлении из разъемов и распределяться по внешней поверхности сердечника 20, внутри полости и, в зависимости от стадии формирования капилляров, может проходить через сетку к окружающим тканям.

После достаточного развития васкуляризации осуществляется хирургический доступ к пробке сердечника, и затем он скользящим движением извлекается из полости. Затем клетки и/или ткани для трансплантации помещаются внутрь полости 18 с предварительно установленным сердечником 20.

Подходящая среда может вливаться для циркуляции между сердечником и новыми капиллярами, чтобы облегчить удаление сердечника. При этом, со ссылкой на альтернативный вариант осуществления сердечника фиг.3, конструкция может включать инфузионную систему с трубками 134, встроенными в сердечник 120 таким образом, чтобы они могли применяться для инфузии раствора для облегчения удаления сердечника 120. Подобная трубка(и) 134 может также применяться для доставки клеток/ткани во время медленного извлечения сердечника 120. В этом случае клетки/ткань могут постепенно загружаться во время медленного извлечения сердечника. Могут быть предоставлены трубки 134, чередующиеся с разъемами 132 для трубок 30 "спринклерной системы", например, как показано, три трубки в сердечнике 134 установлены между четырьмя трубками 30 "спринклерной системы". Таким образом, три трубки 134 сердечника позволяют осуществлять загрузку раствора/клеток, когда сердечник 120 удален. В альтернативном варианте, например, когда сердечник не включает трубку(и) для депонирования клеток, как в варианте осуществления фиг.2, ткань/клетки могут быть доставлены в устройство при удалении сердечника, используя малый катетер, соединенный с пипеткой (не показана).

Согласно другому варианту осуществления изобретения имплантируется устройство, уже загруженное клетками/тканью и без какой-либо конструкции сердечника. Таким образом, в этом варианте осуществления первая фаза предварительной васкуляризации пропускается, но коллектор в сборе 24 и трубки 30, так называемая "спринклерная система", все же применяются для питания имплантированных клеток питательными веществами и факторами роста, в то же время способствуя васкуляризации, посредством доставки ангиогенных факторов.

В случае наличия сердечника 20, 120 и удаления его после васкуляризации, после этого открытый конец устройства соответственно закрывается, например, тефлоновым закрывающим колпачком или подобным закрывающим устройством, как упомянуто выше, и хирургическое отверстие так же подходящим образом закрывается. После этого противовоспалительные, иммуносупрессивные или другие агенты/молекулы могут вводиться применяя насос и распространяться посредством коллектора 24 и распределительных трубок 30 на трансплантированные клетки и ткани. Следует понимать, что в целом плоская тонкая конфигурация устройства благоприятствует доставке питательных веществ из новых капилляров к депонированным клеткам. Более того, инфузия подходящей среды через коллектор и распределительные трубки гарантирует надлежащую поддержку имплантированных клеток, а также обеспечивает эффективную локальную иммуносупрессию для препятствия отторжения под влиянием иммунной системы реципиента. Поскольку иммуносупрессия локализована в области имплантированных клеток, системная иммуносупрессия не может не потребоваться или может потребоваться только в течение короткого перитрансплантационного срока, или может потребоваться в значительно более низких дозах по сравнению с системной иммуносупрессией, применяемой в настоящее время. Локально доставляемые дозы могут контролироваться таким образом, чтобы при распространении иммуносупрессивных препаратов по новым капиллярам в другие области организма пациента их концентрация была такой, чтобы свести к минимуму любое неблагоприятное воздействие на пациента.

Пористая стенка устройства 16, как показано, является предпочтительно широкой, в целом плоской и узкой, с закругленными концами, чтобы быть относительно эргономичной, удобной для пациента в имплантированном состоянии и свести к минимуму концентрацию напряжений. Однако устройство может принимать более широкую конфигурацию и может даже принять цилиндрическую форму, предоставляющую трубки 30 инфузионного коллектора, которые надлежащим образом доставляют питательные вещества и другую среду в центральную зону, куда не достигают питательные вещества, доставляемые новыми капиллярами.

Пористая наружная стенка может быть из нержавеющей стали, полимера или любого другого подходящего материала, который будет обеспечивать постоянство размеров, в качестве компонента, образующего полость, и который будет обеспечивать необходимую пористость для врастания капилляров/ткани. Размер пористого участка может иметь любую подходящую длину и ширину, соответствующую терапевтическим потребностям, чтобы адекватно способствовать продукции биологического фактора, предоставляемого имплантированными клетками, и, соответственно, устройство может иметь размеры приблизительно от 3 до 15 сантиметров в длину и ширину. Это может быть типичным размером устройства, содержащего клетки, которые вырабатывают терапевтический продукт (например островковые клетки, вырабатывающие инсулин). Однако для имплантации гепатоцитов могут требоваться устройства больших размеров, например, когда объем имплантируемых клеток служит для поддержания жизни (например, в случае имплантации устройства для создания связи между печеночной недостаточностью и регенерацией собственной печени или между печеночной недостаточностью и трансплантацией аллогенной печени. В этих случаях устройство может быть сконструировано таким образом, чтобы вмещать клетки/ткань в объеме до 100-200 мл и, следовательно, будет требовать больших размеров. В случае островков суммарный объем трансплантированной клеточной массы может быть менее 15 см³ клеток/ткани и обычно менее 7 см³ ткани.

Следует понимать, что степень пористости наружной стенки будет определять размер вновь сформированных сосудов сосудистого русла. Поэтому размер сетки или пор может быть определен в зависимости от места применения инкапсулированной конструкции. Закрывающие колпачки или пробки, установленные на соответствующих торцевых концах устройства, имеют длину, подходящую для функции изолирования, например, пористой стенки, и могут иметь длину, например, 10% от длины устройства, одновременно имея поперечные размеры, соответствующие размерам пористого корпуса. Если считается необходимым или при желании, могут быть предоставлены дополнительные крепежные элементы, для надлежащего закрепления сердечника, коллектора и/или другого торцевого колпачка на месте.

Элемент сердечника 20, 120 является предпочтительно твердым компонентом, имеющим форму, в целом соответствующую форме перфорированной стенки 16, но во всех направлениях он имеет меньший размер для образования промежутка с перфорированной стенкой. Однако сердечник может иметь форму, несколько отличную от наружной перфорированной стенки, для облегчения введения и удаления. Так, стенки сердечника могут быть немного заострены в направлении введения и/или могут быть снабжены желобком, или могут иметь обработанную поверхность для облегчения удаления. Сердечник может быть цельным или полым, несмотря на то, что цельный сердечник (за исключением разъемов в коллекторе для трубок и/или коллектора с собственной инфузией) является предпочтительным для размерной точности и сведения к минимуму вероятности прохождения среды во внутреннюю часть сердечника и затем потенциального разложения с течением времени.

При использовании толщина сосудистого русла, сформированного с помощью инкапсулирования устройства 12 и прорастания капилляров через пористую стенку 16, зависит от расстояния между пористым корпусом 16 и сердечником 20, 120, расстояние будет определяться в зависимости от потребностей, возникающих от конечного применения инкапсулированного устройства. Поперечные размеры пористого корпуса и сердечника выбираются в соответствии с объемом и толщиной, желательно от 4 до 15 мм, с разобщением или расстоянием от 1 до 2 мм.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения процедура создания сосудистого русла для установления резервуара для приема биологического материала и для облегчения продолжительного выживания и функционирования трансплантированных клеток состоит из имплантации устройства в тело пациента с сердечником (если он имеется), расположенным в пористой стенке, для установления расстояния для врастания ткани. Один конец устройства закрывается головкой сердечника, если она имеется, или закупоривается, или интегрально закрывается, а другой конец устройства закрывается или запечатывается, например, элементом коллектора (или закрывается в случае, если далее вместо сердечника используется мандрен, или он помещается в сердечник). Имплантат может располагаться внутри сальника (сальниковая сумка), подкожно или интраперитонеально, при этом выход продукта из устройства будет происходить в портальную систему.

При имплантации подобным образом, в результате естественной активности организма пациента пористый корпус покрывается фиброколлагеном, и вследствие инкапсулирования и врастания ткани в промежутке между сердечником и пористой стенкой развивается сосудистое русло. Врастание ткани или стадия васкуляризации могут облегчаться или усиливаться с помощью инфузии подходящих факторов через конструкцию коллектора, применяя насос. Кроме того или в альтернативном варианте, наружная стенка и/или сердечник могут быть покрыты подходящей средой, такой как полимер, пропитанный подходящим лекарственным средством(ами)/фактором(ами) для действия в качестве системы доставки лекарства.

Далее, после формирования фиброколлагенового слоя выполняется частичный разрез для выделения конца доступа сердечника устройства, для его удаления. По необходимости или при желании, для облегчения удаления сердечника, через конструкцию коллектора может вливаться подходящая среда. После удаления сердечника образуется неоваскуляризированный резервуар, подходящий для имплантации через отверстие в конце устройства клеток, продуцирующих биологический фактор. Биологический материал, состоящий из клеток, продуцирующих биологический фактор, и опционально питательной среды, выбранной в зависимости от типа имплантируемых клеток, располагается внутри резервуара, образованного пространством, оставленным после удаления сердечника. Затем устройство закрывается подходящим изолирующим элементом таким образом, что неоваскуляризированный резервуар закрывается внутри пациента. Клетки, стимулирующие образование биологического фактора, проявляют активность в контакте с неоваскуляризированными тканями, и биологический фактор абсорбируется кровотоком. Одновременно через конструкцию коллектора производится инфузия иммуносупрессивных/иммунорегуляторных молекул и/или выбранных факторов роста, которые позволяют трансплантированным клеткам выживать и потенциально регенерировать/разрастаться. Следует понимать, что локальная доставка выбранных факторов/цитокинов/препаратов будет облегчать продолжительное выживание и функционирование трансплантированных клеток, одновременно сводя к минимуму побочные эффекты иммуносупрессии реципиента.

Для дальнейшего повышения эффективности терапии могут применяться клетки, продуцирующие фактор, которые были обработаны генетически с помощью известных технологий. Количество клеток в случае терапии диабета, упомянутого выше, составляет от 6000 до 12000 островков Лангерганса на килограмм веса пациента. В случае изобретения они могут быть скомбинированы с клетками Сертоли для их иммунологической защиты от отторжения. Кроме того или в альтернативном варианте, клетки, расположенные внутри устройства, наряду с прочими, могут включать клетки, которые производят субстанции с терапевтическим действием как в случае клеток щитовидной и паращитовидной желез.

Несмотря на то, что изобретение было описано в связи с тем, что, как полагают, в настоящее время является самым практическим и предпочтительным вариантом осуществления, необходимо понимать, что изобретение не должно ограничиваться раскрытым вариантом осуществления, а напротив, предназначено для охвата различных модификаций и эквивалентных конфигураций, включенных в пределы сущности и объема приложенной формулы изобретения. Например, в альтернативной конфигурации, как упомянуто выше, устройство может быть имплантировано без сердечника, уже содержащее клетки/ткань, не предусматривая первую фазу васкуляризации между сеткой и сердечником, но применяя "спринклерную систему" для питания имплантированных клеток питательными веществами и факторами роста, одновременно способствуя реваскуляризации, посредством доставки ангиогенных факторов.

1. Устройство для получения имплантированного биологического материала, включающее:
a) пористую наружную стенку, ограничивающую внутреннее пространство, где указанная наружная стенка имеет пористость, за счет которой обеспечивается васкуляризация, указанное внутреннее пространство обеспечивает хранение имплантированного биологического материала, включающего выбранный тканевой/клеточный продукт, и допуская обогащение имплантированного биологического материала сосудистой тканью со стороны наружной пористой стенки;
b) жидкостный коллектор в сборе для инфузии в указанное пространство по крайней мере одного из иммуносупрессивных и/или ростовых факторов, в котором указанный коллектор в сборе включает по крайней мере одну продольно расположенную трубку для распространения среды в указанное пространство, и в котором по крайней мере одна указанная трубка является микроперфорированной для распространения среды по ее длине; и
c) насос или резервуар для подобной среды, функционально соединенный с указанным коллектором в сборе.

2. Устройство по п.1, дополнительно включающее корпус сердечника для расположения в указанном пространстве для образования периферического промежутка между сердечником и стенкой.

3. Устройство по п.2, в котором указанный коллектор в сборе сформирован отдельно от указанного корпуса сердечника и указанное пространство включает либо указанный корпус сердечника, либо указанный коллектор в сборе.

4. Устройство по п.3, в котором указанный коллектор в сборе включает закрывающий колпачок.

5. Устройство по п.4, в котором есть множество трубок для распространения среды.

6. Устройство по п.2, в котором корпус сердечника и коллектор в сборе имеют комплементарную конфигурацию для одновременного размещения внутри пространства.

7. Устройство по п.6, в котором коллектор в сборе и корпус сердечника помещены в указанное пространство с противоположных торцевых концов указанного устройства.

8. Устройство по п.6, в котором указанный коллектор в сборе включает закрывающий колпачок.

9. Устройство по п.6, в котором есть множество трубок для распространения среды.

10. Устройство 1, в котором пористая наружная стенка имеет первую и вторую параллельные боковые стенки.

11. Устройство по п.10, в котором указанные параллельные боковые стенки изогнуты.

12. Устройство по п.10, в котором пористая наружная стенка имеет третью и четвертую выпукло изогнутые боковые стенки.

13. Устройство по п.7, в котором корпус сердечника имеет встроенные трубки, функционально соединенные с инфузионной системой, где указанные трубки способны доставлять физиологический раствор или выбранный тканевый/клеточный продукт в указанное внутреннее пространство во время удаления сердечника, либо для облегчения смещения сердечника, либо для одновременной загрузки выбранного клеточного продукта.

14. Устройство по п.13, в котором коллектор в сборе включает по меньшей мере одну продольно расположенную трубку для распространения среды, где встроенные трубки корпуса сердечника расположены параллельно и чередуются с трубками коллектора в сборе.

15. Способ имплантации биологического материала пациенту, включающий:
a) предоставление устройства для получения биологического материала, где указанное устройство включает:
i) пористую наружную стенку, ограничивающую внутреннее пространство, где указанная наружная стенка имеет пористость, за счет которой обеспечивается васкуляризация, указанное внутреннее пространство обеспечивает хранение имплантированного биологического материала, включающего выбранный тканевой/клеточный продукт, допуская обогащение имплантированного биологического материала сосудистой тканью со стороны наружной пористой стенки;
ii) жидкостный коллектор в сборе для инфузии по крайней мере одной из сред с иммуносупрессивным фактором и/или фактором роста в указанное внутреннее пространство, в котором указанный коллектор в сборе включает по крайней мере одну продольно расположенную трубку для распространения среды в указанное пространство, и в котором по крайней мере одна указанная трубка является микроперфорированной для распространения среды по ее длине; и
iii) насос или резервуар для подобной среды, оперативно соединенный с указанным коллектором в сборе;
b) имплантацию указанного устройства в выбранном расположении у пациента;
c) обеспечение возможности прорастания ткани через указанную пористую наружную стенку в указанное внутреннее пространство;
d) размещение биологического материала, включающего выбранный тканевой/клеточный продукт в пределах указанного внутреннего пространства; и
e) инфузию по крайней мере одной из сред с иммуносупрессивным фактором и/или фактором роста в указанное внутреннее пространство.

16. Способ по п.15, в котором указанная имплантация включает имплантацию указанного устройства в положении, выбранном из группы, состоящей из внутрисальникового, подкожного и интраперитонеального.

17. Способ по п.15, дополнительно включающий расположение корпуса сердечника в указанном внутреннем пространстве таким образом, чтобы образовался периферический промежуток между сердечником и стенкой, после чего указанное врастание ткани происходит в указанный периферический промежуток.

18. Способ по п.17, дополнительно включающий удаление указанного сердечника после указанного возможного врастания ткани и до указанного расположения биологического материала.

19. Способ по п.15, в котором указанное расположение биологического материала предшествует указанной имплантации.