Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1)

Авторы патента:

ЛАУ Йеспер (DK)

ХАНСЕН Томас Крусе (DK)

МАДСЕН Кьелд (DK)

БЛОХ Пау (DK)

ЙОХАНСЕН Нильс Лангеланд (DK)

ДЁРВАЛЬД Флоренсио Сарагоса (DK)

C07K14/605 - глюкагоны

A61K47/48 - неактивный ингредиент, химически связанный с активным ингредиентом, например полимер, связанный с лекарственным средством

A61K38/26 - глюкагоны

Владельцы патента RU 2401276:

НОВО НОРДИСК А/С (DK)

Изобретение относится к новым производным глюкагон-подобного пептида (GLP-1), которые имеют пролонгированный профиль действия, их фармацевтическим композициям и применению соединений для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2 типа или ожирения. Соединение представляет собой терапевтический GLP-1 полипептид, присоединенный к связывающемуся с альбумином остатку посредством гидрофильного разделителя. 4 н. и 22 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, имеющее формулу (I)
,
где терапевтический полипептид представляет собой пептид GLP-1, содержащий аминокислотную последовательность формулы (V)

где Хаа₇ - L-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, (3-окси-гистидин, гомогистидин, N^α-ацетил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;
Xaa₈ - Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)карбоновая кислота, (1-аминоциклобутил)карбоновая кислота, (1-аминоциклопентил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогексил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогептил)карбоновая кислота, или (1-аминоциклооктил)карбоновая кислота;
Xaa₁₈ - Ser, Lys или Arg;
Хаа₂₂ - Gly, Glu или Aib;
Хаа₂₃ - Gln, Glu, Lys или Arg;
Xaa₂₆ - Lys, Glu или Arg;
Хаа₃₀ - Ala, Glu или Arg;
Хаа₃₄ - Lys, Glu или Arg;
Хаа₃₅ - Gly или Aib;
Хаа₃₆ - Arg или Lys;
Хаа₃₇ - Gly, Ala, Glu или Lys;
Хаа₃₈ - Lys, амид или отсутствует;
А - связывающийся с альбумином остаток молекулы, выбранный из группы, состоящей из
,
,
,
,
,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и

В представляет собой -(CH₂)_l-O-[(CH₂)_n-O]_m-(CH₂)_p-[C(O)NH-(CH₂)_l-O-[(CH₂)_n-O]_m-(CH₂)_p]_q-,
где l, m, n и р независимо равны 1-5, a q равно 0-5;
Y - химическая группа, соединяющая В и терапевтический полипептид, выбранная из группы, состоящей из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH₂-, CH₂NHC(O)-,
-OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)NHCH₂-, -CH₂NHC(O)-, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)-,
-C(O)CH=CH-, -CH=CHC(O)-, -(CH₂)_s-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)- и -C(O)NH-, где s - равно 0 или 1, и
W - химическая группа, соединяющая А и В, выбранная из группы, состоящей из
-C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH₂-, -CH₂NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)CH₂-,
-CH₂C(O)-, -C(O)CH=CH-, -CH=CHC(O)-, -(CH₂)_s-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)- и
-C(O)NH-, где s - равно 0 или 1,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение, имеющее формулу (III)

где терапевтический полипептид представляет собой пептид GLP-1, содержащий аминокислотную последовательность формулы (V)
,
где Хаа₇ - L-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, β-окси-гистидин, гомогистидин, N^α-ацетил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;
Хаа₈ - Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)карбоновая кислота, (1-аминоциклобутил)карбоновая кислота, (1-аминоциклопентил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогексил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогептил)карбоновая кислота или (1-аминоциклооктил)карбоновая кислота;
Xaa₁₈ - Ser, Lys или Arg;
Хаа₂₂ - Gly, Glu или Aib;
Хаа₂₃ - Gln, Glu, Lys или Arg;
Xaa₂₆ - Lys, Glu или Arg;
Хаа₃₀ - Ala, Glu или Arg;
Хаа₃₄ - Lys, Glu или Arg;
Хаа₃₅ - Gly или Aib;
Хаа₃₆ - Arg или Lys;
Хаа₃₇ - Gly, Ala, Glu или Lys;
Хаа₃₈ - Lys, амид или отсутствует;
А и А' - связывающиеся с альбумином остатки молекулы, выбранные из группы, состоящей из
,
,
,
,
,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и

В представляет собой -(CH₂)_l-O-[(CH₂)_n-O]_m-(CH₂)_p-[C(O)NH-(CH₂)_l-O-[(CH₂)_n-O]_m-(CH₂)_p]_q-,
где l, m, n и р независимо равны 1-5, a q равно 0-5;
Y - химическая группа, соединяющая В и терапевтический полипептид, выбранная из группы, состоящей из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH₂-, -CH₂NHC(O)-,
-OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)NHCH₂-, -CH₂NHC(O)-, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)-,
-C(O)CH=CH-, -CH=CHC(O)-, -(CH₂)_s-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)- и -C(O)NH-, где s - равно 0 или 1, и
W'' выбрано из группы, состоящей из
, , и ,
где s - равно 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что q равно 0 или 1.

4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что q равно 1.

5. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что q равно 0.

6. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что l равно 2.

7. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что n равно 2.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что -W-B-Y- выбрано из группы, состоящей из
,
,
,
,
,
,
и
.

9. Соединение по п.2, отличающееся тем, что -W''-B-Y- представляет собой
.

10. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что связывающийся с альбумином остаток присоединен через разделитель и мостики к указанному терапевтическому полипептиду ε-аминогруппой остатка лизина.

11. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что связывающийся с альбумином остаток присоединен через разделитель и мостики к указанному терапевтическому полипептиду посредством мостика с аминокислотным остатком, выбранным из цистеина, глутамата и аспартата.

12. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 выбран из GLP-1(7-37), GLP-1(7-38), GLP-1(7-39), GLP-1(7-40), GLP-1(7-41) или их аналога.

13. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 содержит не более 10 аминокислотных остатков, которые были заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO: 1).

14. Соединение по п.6, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 содержит не более 6 аминокислотных остатков, которые были заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO: 1).

15. Соединение по п.6, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 содержит не более 4 аминокислотных остатков, которые не кодируются генетическим кодом.

16. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 представляет собой защищенный от DPP-IV пептид GLP-1.

17. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение устойчиво к воздействию DPP-IV.

18. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 содержит остаток Aib в положении 8.

19. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что аминокислотный остаток в положении 7 указанного пептида GLP-1 выбран из группы, состоящей из D-гистидина, дезамино-гистидина, 2-амино-гистидина, β-окси-гистидина, гомогистидина, N^α-ацетил-гистидина, α-фторметил-гистидина, α-метил-гистидина, 3-пиридилаланина, 2-пиридилаланина и 4-пиридилаланина.

20. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 выбран из группы, состоящей из Arg³⁴GLP-1(7-37),
Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38), Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38)-OH, Arg^26,34Lys³⁶GLP-1(7-36),
Aib^8,22,35GLP-1(7-37), Aib^8,35GLP-1(7-37), Aib^8,22GLP-1(7-37),
Aib^8,22,35Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib^8,35Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38),
Aib^8,22Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib^8,22,35Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38),
Aib^8,35Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib^8,22,35Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(7-38),
Aib^8,35Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib^8,22Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(7-38),
Aib^8,22,35Arg³⁴Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib^8,35Arg³⁴Lys³⁸GLP-1(7-38),
Aib^8,22Arg³⁴Lys³⁸GLP-1(7-38),
Aib^8,22,35Ala³⁷Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib^8,35Ala³⁷Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib^8,22Ala³⁷Lys³⁸GLP-1(7-38),
Aib^8,22,35Lys³⁷GLP-1(7-37), Aib^8,35Lys³⁷GLP-1(7-37), Aib^8,22Lys³⁷GLP-1(7-38),
Aib⁸Arg^26,34Glu^22,23,30Lys³⁸GLP-1(7-38), Gly⁸Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38),
Aib⁸,Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib⁸Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib⁸Arg^26,34Lys³⁶GLP-1(7-37), Gly⁸,Arg^26,34,Lys³⁶GLP-1-(7-37), Ala⁸Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib^8,22,35Lys³⁸GLP-1(7-38), Aib⁸Arg^26,34Lys³⁶GLP-1(7-37), Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶GLP-1-(7-37), Aib⁸Arg³⁴GLP-1-(7-37), Gly⁸Glu^22,23,30Arg^18,26,34GLP1(7-37), имидазолилпропионовая кислота⁷Aib^22,35Lys³⁸GLP1(7-38), 3-(5-имидазолил)пропионил⁷Aib⁸Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38), и D-Ala⁸Lys³⁷GLP-1-(7-37).

21. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 присоединен к указанному гидрофильному разделителю аминокислотным остатком в положении 23, 26, 34, 36 или 38 в соответствии с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1.

22. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что один связывающийся с альбумином остаток присоединен через указанный гидрофильный разделитель к С-концевому аминокислотному остатку указанного пептида GLP-1.

23. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
N^ε37-(2-(2-(2-(додециламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35Lys³⁷]GLP-1(7-37)амида

N^ε37-(2-(2-(2-(17-сульфогексадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35Lys³⁷]GLP-1(7-37)амида

N^ε37-{2-[2-(2-(15-карбоксипентадеканоиламино)этокси)этокси]ацетил}-[Aib^8,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37)амида

N^ε37-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37)амида

N^ε37-(2-(2-(2-(19-карбоксинонадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37)амида

[Aib^8,22,35,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутирил)-ОН

[Aib^8,22,35,Arg^26,34]GLP-1-(7-37)Lys(2-(2-(2-(гексадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетил)-ОН

N^ε37-(2-[2-(2,6-(S)-бис-{2-[2-(2-(додеканоиламино)этокси)этокси]ацетиламино}-гексаноиламино)этокси]этокси)ацетил-[Aib^8,22,35]GLP-1(7-37)амида

N^ε37-(2-[2-(2,6-(S)-бис-{2-[2-(2-(тетрадеканоиламино)этокси)этокси]ацетиламино}-гексаноиламино)этокси]этокси)ацетил}-[Aib^8,22,35]GLP-1(7-37)амида

[Aib^8,22,35,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН

[Aib^8,22,35]GLP-1(7-37)Lys((2-{2-[4-[4-(4-амино-9,10-диоксо-3-сульфо-9,10-дигидро-антрацен-1-иламино)-2-сульфо-фениламино]-6-(2-сульфо-фениламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]этокси}этокси)ацетил))амида

[Aid^8,22,35]GLP-1(7-37)Lys(({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(15-карбоксипентадеканоиламино)-этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил))амида

N^ε37-([2-(2-{3-[2,5-диоксо-3-(15-карбоксипентадецилсульфанил)-пирролидин-1-ил]-пропиониламино}этокси)этокси)ацетил]-[D-Ala⁸,Lys³⁷]GLP-1(7-37)амида

[Aib^8,22,35Ala³⁷]GLP-1(1-37)Lys((2-(2-(2-(11-(оксалиламино)ундеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)))амида

[Aib^8,22,35,Ala³⁷]GLP-1(1-37)Lys({2-[2-(2-{2-[2-(2-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил)амида

[Aib^8,22,35,Ala³⁷]GLP-1(1-37)Lys((2-{2-[11-(5-диметиламинонафталин-1-сульфониламино)ундеканоиламино]этокси}этокси)ацетил)амида

[Aib^8,22,35,Ala³⁷]GLP-1(1-37)Lys(([2-(2-{2-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил))амида

[Aib⁸,Arg^26,34,Glu^22,23,30]GLP-1H(7-37)Lys(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)амида

[Aib⁸,Arg^26,34,Glu^22,23,30]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(эикозаноиламина)этокси)этокси)ацетил)амида

[Gly⁸,Arg^26,34]GLP-1H(7-37)Lys(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)этокси)этокси)ацетил)-ОН

[Aib⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-ОН

[Aib⁸]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН

[Aib⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси] ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-ОН

[Aib⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(17-карбоксигептаноиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)}-ОН

[Gly⁸Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-ОН

[Aib⁸]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН

N^ε37-(2-(2-(2-(додеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35Lys³⁷]GLP-1Н(7-37)амида

N^ε37-(2-(2-(2-(тетрадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35Lys³⁷]GLP-1Н(7-37)амида

N^ε37-(2-(2-(2-(гексадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35Lys]GLP-1(7-37)амида

N^ε37-(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35Lys³⁷]GLP-1(7-37)амида

N^ε37-(2-(2-(2-(эикозаноиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35Lys³⁷]GLP-1(7-37)амида

N^ε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)ацетиламино)-этокси)этокси)ацетил))-[Aib⁸,Arg^26,34,Lys³⁶]GLP-1(7-37)-ОН

N^ε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)-этокси)ацетил))-[Arg^26,34,Lys³⁶]GLP-1(7-37)-OH

N^ε36-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси)-этокси)ацетил)}-[Gly⁸,Arg^26,34,Lys³⁶]GLP-1(7-37)-OH

N^ε37-(2-(2-(2-(4-4(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонаноилсульфамоилбутирил-амино)этокси)этокси)ацетил))-[Aib^8,22,35 _,Lys³⁷]GLP-1(7-37)-OH

N^ε37-(2-(2-(2-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12,-хенеикосафтордодецил-оксиацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37)-OH

N^ε37-(2-(2-(2-(4-(гексадеканоилсульфамоил)бутириламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib^8,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37)-OH

[Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys({2-(2-(2-(2-[2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси]ацетилмино)этокси)этокси)ацетил)})-ОН

[Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)}-ОН

[Ala⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys((2-[2-((2-оксалиламино-3-карбокси-2-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-6-ил-ацетиламино))этокси]этоксиацетил)амида

[Aib^8,22,35]GLP-1(7-37)Lys((2-[2-((2-оксалиламино-3-карбокси-2-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-6-ил-ацетиламино))этокси]этоксиацетил)амида

N^ε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib⁸,Arg^26,34,Lys³⁶]GLP-1(7-37)-OH

N^ε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)- карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Gly⁸,Arg^26,34,Lys³⁶]GLP-1(7-37)-OH

N^ε37-2-(2-(2-(4-(4-(гептадеканоиламино)-4-(S)-карбоксибутириламино)-4-(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил-[Aib^8,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37)-NH₂

N^ε37-2-(2-[2-(2-[2-(4-[4-(гептадеканоиламино)-4-(S)-карбоксибутириламино]-4-(S)-карбоксибутириламино)этокси]этокси)ацетиламино)этокси]этокси)ацетил-[Aib^8,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37)-NH₂

N^ε26-(2-(2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37)-OH

N^ε26-2-(2-2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)-этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил-[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37)-OH

[Gly⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(19-(карбокси)нонадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН

[Gly⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(17-(карбокси)гептадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил))-ОН

[Gly⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(4-(19-(карбокси)нонадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН

[Gly⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys((2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(гексадеканоиламино)этокси)-этокси)ацетил)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН

[Gly⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-NH₂

N^ε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib⁸,Arg^26,34,Lys³⁶]GLP-1(7-37)

N^ε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Arg^26,34,Lys³⁶]GLP-1(7-37)

N^ε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Gly⁸,Arg^26,34,Lys³⁶]GLP-1(7-37)

N^ε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)-этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Arg^26,34,Lys³⁶]GLP-1(7-37)

N^ε26-(2-[2-(2-[2-(2-[2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси]этокси)ацетиламино]-этокси)этокси]ацетил)-[Arg³⁴]GLP-1(7-37)-OH

N^ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]-[Arg³⁴]GLP-1(7-37)-OH

[Gly⁸,Glu^22,23,30,Arg^l8,26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси))этокси)-ацетил)-NH₂

[имидазолилпропионовая кислота⁷,Aib^22,35]GLP-1(7-37)LysNH((2-{[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутилкарбамоил]метокси}этокси)этокси))

и
[3-(5-имидазолил)пропионил⁷,Aib⁸,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(17-карбоксигептаноиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)}-ОН

24. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2 типа или ожирения, содержащая соединение, как оно определено в любом из пп.1-23, в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что она пригодна для парентерального введения.

26. Применение соединения, как оно определено в любом из пп.1-23, для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2 типа или ожирения.

Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний // 2353625

Способ ацилирования пептидов // 2345062

Способ получения генно-инженерного глюкагона человека, рекомбинантная плазмидная днк per-gl, кодирующая гибридный белок, способный к автокаталитическому расщеплению с образованием глюкагона человека, и штамм escherichia coli er-2566/per-gl - продуцент указанного белка // 2302465

Изобретение относится к области генной и белковой инженерии и может быть использовано в медицине и фармацевтической промышленности. .

Аналоги glp-1 // 2288232

Glp-1 производные // 2214419

Изобретение относится к производным GLP-1 родительского пептида, имеющим один или два липофильных заместителя, которые присоединены необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотному остатку, который не является N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG, или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененный на любой -аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода.

Аналоги glp-1 // 2214418

Изобретение относится к пептидным аналогам глюкагонподобного пептида-1 формулы (R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-А23-А24-А25-А26-А27-А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-А35-А36-А37-А38-А39-R1, значения радикалов указаны в формуле изобретения.

Аналоги гпп-1 // 2208015

Изобретение относится к соединениям формулы (R2R3)-А7-А8-А9-А10-А11-А12-А13-А14-А15-А16-А17-А18-А19-А20-А21-А22-А23-А24-А25-А26-А27-А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-А35-А36-А37-R1, где А7-А37 представляют собой различные аминокислотные остатки, значения радикалов см.

Использование фармацевтической композиции, содержащей пептид, подавляющий аппетит // 2197261

Изобретение относится к медицине. .

Изолированная молекула днк, кодирующая рецептор глюкагона, днк-конструкция, линия клеток, способ получения рецептора глюкагона, изолированный пептид рецептора глюкагона, изолированное антитело, зонд, способ обнаружения присутствия антагонистов глюкагона // 2184779

Способ получения лекарственного средства // 2395268

Изобретение относится к способу получения лекарственного средства на основе биологически активного вещества, который включает присоединение биологически активного вещества к нейтральному носителю, при этом в качестве нейтрального носителя используют металлические или полупроводниковые наночастицы, а в качестве биологически активного вещества используют бактериородопсин в терапевтически эффективном количестве, молекулы которого пришивают к поверхности наночастиц с образованием лигандной оболочки.

Полипептиды с направленным действием // 2393874

Производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство // 2390529

Изобретение относится к производному гиалуроновой кислоты, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство связано с гиалуроновой кислотой посредством ковалентной связи, которое содержит частичную структуру дисахаридной единицы гиалуроновой кислоты, к которой присоединено противовоспалительное лекарственное средство, представленное следующей ниже формулой (I): где Y-CO- представляет собой один остаток дисахаридной единицы гиалуроновой кислоты; R2 представляет собой остаток нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, представленного группой Z-CO- или атомом водорода, при условии, что все R2 не являются атомом водорода; -NH-R1-(-O-)n представляет собой спейсерный остаток в соединении-спейсере, представленном формулой H 2N-R1-(OH)n, имеющем гидроксильные группы в количестве n; R1 представляет собой линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, которая может иметь заместитель; -СО-NН- представляет собой амидную связь карбоксильной группы гиалуроновой кислоты в качестве составляющей сахарид гиалуроновой кислоты с аминогруппой соединения-спейсера; -O-СО- представляет собой сложноэфирную связь гидроксильной группы соединения-спейсера с карбоксильной группой в остатке нестероидного противовоспалительного лекарственного средства и n равно целому числу от 1 до 3, где производное гиалуроновой кислоты имеет степень замещения нестероидным противовоспалительным лекарственным средством от 5 до 50% мол.

Фармацевтические композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений // 2390355

Изобретение относится к области фармацевтики, более конкретно к фармацевтической композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений субъекту, содержащей: а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.

Натрийуретические соединения, конъюгаты и их применение // 2388765

Изобретение относится к конъюгатам натрийуретических соединений. .

Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина // 2387657

Комплексы включения, полученные способом с использованием co2 в сверхкритическом состоянии и агента взаимодействия с комплексом // 2382654

Фармацевтические препараты для орального употребления, содержащие заполненные биологически активными веществами ионообменные смолы, а также структурно-вязкие агенты гелеобразования в качестве загустителей // 2380091

Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза // 2372914

Изобретение относится к лекарственных средств, в частности фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, включающей конъюгат изониазида с окисленным декстраном.

Конъюгаты гидроксиалкилкрахмала и g-csf // 2370281

Изобретение относится к области биотехнологии и касается конъюгатов гидроксиалкилкрахмала и белка фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов (G-CSF), причем указанные конъюгаты образованы ковалентным связыванием между гидроксиэтилкрахмалом или его производным с молекулярным весом от 2 до 200 кДа и белком.

Арилоксизамещенное производное бензимидазола // 2398773

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R 1 и R2, каждый независимо, обозначают атом водорода, атом галогена, низший алкил, гидроксильную группу, цианогруппу или низший алкокси; R3 независимо обозначает атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкокси, гидроксиалкил, трифторметил, низший алкенил или цианогруппу; R4 независимо обозначает атом водорода, низший алкил, низший алкокси, атом галогена, трифторметил, гидроксиалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, аминоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, алканоил, карбоксильную группу, низший алкоксикарбонил или цианогруппу; Q обозначает атом азота; R5 и R6, каждый независимо, обозначают атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, алканоил, формил, арил, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил или моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил; и далее, как указано в формуле изобретения.