(1z,3z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность



(1z,3z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность
(1z,3z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность
(1z,3z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность
(1z,3z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность
(1z,3z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность
(1z,3z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность
(1z,3z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность

 


Владельцы патента RU 2402534:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению класса 3,4-дигидроизохинолина формулы (Iа):

(1Z, 3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он формулы (Iа) обладает анальгетической и противовоспалительной активностью. Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 2 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому индивидуальному соединению класса 3,4-дигидроизохинолина формулы (Iа):

проявляющему анальгетическую и противовоспалительную активность, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата.

Известны структурные аналоги заявляемым соединениям - (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы (II), получаемые взаимодействием 5-арилфуран-2,3-дионов с 3,3-диалкил-1-метил-3,4-дигидроизохинолинами [Шкляев Ю.В., Масливец А.Н. Журн. орган. химии. 1996. Вып.32. С.319]. Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

Но данные аналоги не проявляли противовоспалительную и анальгетическую активности.

Задачей данного изобретения является нахождение аналогов соединениям (II), проявляющих более высокое противовоспалительное и аналитическое действие, чем известные лекарственные средства.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она с 1-метил-3,4-дигидроизохинолином, взятыми в соотношении 1:1, по схеме:

Согласно вышеуказанному способу получают новое не описанное в литературе биологически активное соединение: (1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он (Iа) формулы (Iа):

проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность.

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Пример 1.

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он(Iа).

Раствор 2,0 ммоль 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она и 2.0 ммоль изохинолина в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (Iа) отфильтровывали. Выход 85%. Т.пл. 164-166°C (разл.).

Найдено, %: С 79.85; H 7.83; N 3.59. С25Н29NO2.

Вычислено, %: С 79.96; Н7,78; N3,73.

ИК спектр, см-1: 3384 ш (NH в ВВС, ОН в ВВС), 1582 ш (СО в ВВС). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (форма В): 0.96 т (3Н, СН3СН2СН2СН2, J 7,0 Гц), 1.15-1.21 гр. с (6Н, СН2СН2СН2), 1.27 с (3Н, С3-Ме), 2.35 с (3Н, 4-МеС6Н4), 2.84 с (2Н, С4Н2), 5.67 с (1Н, С1Н), 6.18 с (1Н, С3Н), 7.26-7.77 гр.с (8Н, 2С6Н4), 10.51 с (1Н, NH), 16.04 с (1Н, ОН); (форма С): 0.90 т (3Н, СН3СН2СН2СН2, J 7.0 Гц), 1.09-1.15 гр. с (6Н, СН2СН2СН2), 1.24 с (3Н, С3-Me), 2.37 с (3Н, 4-МеС6Н4), 2.79 с (2Н, С4Н2 изохин.), 4.00 с (2Н, C3H2), 5.76 с (1Н, С1Н), 7.23-7.91 гр.с (8Н, 2С6Н4), 11.07 с (1Н, NH).

Полученное соединение (Iа) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах.

Исследование противовоспалительной и анальгетической активности проводили в лаборатории БАВ Естественно-научного института Пермского государственного университета.

Пример 2.

Анальгетическую активность соединения (Iа) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J.Pharmacol and Exper. Gher. 1953, 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963, - с.152). Эффект считали достоверным при р<0,05.

Проведенные исследования показали (табл.1), что соединение (Iа) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют.

Таблица 1
Анальгетическая активность соединения (Iа)
№ соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через
2 часа 2,5 часа
50, в/б 21,7±3,12
Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 8,9±0,8 10,6±1,21
Анальгин 93 (ЕД50) [2] 12,8±1,9 16,3±3,0

Пример 3.

Противовоспалительную активность изучали на белых крысах массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединения (Iа) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М. - 1982, - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом М3 СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с ортофеном в дозе 10 мг/кг.

Таблица 2
Противовоспалительная активность соединения (Iа)
№ соединения Доза, мг/кг Прирост отека в сравнении с исходным фоном через 4 часа после введения каррагенина, % Торможение отека в сравнении с контролем через 4 часа, %
50, в/б 35,48±2,18 49,53
Ортофен 10 (ЕД50) 27,88±5,22 61,20

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (Iа) обладает выраженной противовоспалительной активностью.

Следовательно, заявляемое соединение (Iа) может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного и анальгетического лекарственного средства.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант №07-03-96036)

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он формулы (Ia):

проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.

Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающему способностью к связыванию с рецептором S1P (в частности, EDG-6, предпочтительно EDG-1 и EDG-6), его нетоксичным водорастворимым солям или его метиловому или этиловому сложному эфиру, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата, болезни трансплантата-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным нафталина формулы I , а также к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с модулированием Н-3 рецепторов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамиду или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к N-(2-тиазолил)амиду 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающему противомикробной и анальгетической активностью, формулы 1 табл.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для уменьшения раздражения кожи с противовоспалительными свойствами. .

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы фокальной адгезии (FАК), протеинтирозинкиназы ZAP-70, рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), тирозинкиназной активности анапластической лимфомы (ALK) и слитого белка NPM-ALK.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в форме соли, где R1 и R 2 каждый независимо означает фенил, причем один или оба R1 и R2 являются замещенными в одном, двух или трех положениях группами: галоген, C1-С8 алкил или С1-С8алкокси, а R3 означает гидрокси, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R означает водород, С1 -С8алкил, C1-C8алокси или С 1-С8алкилтио, или R1 означает С 3-С8циклоалкил и R2 означает фенил или 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей кислород и серу, а R 3 означает гидрокси, или -CR1R2R 3 означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил или 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-ил, и R4 означает С1-С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5 )R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, необязательно замещенный фенилом, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R 3 означает гидрокси, и R4 означает С1 -С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -СО- N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-метил-3-изоксазолил, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R3 означает гидрокси, и R4 означает 1-этил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, при условии, что соединение формулы I не означает (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан, (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид или (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид.
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается композиции для изготовления лекарственного средства для местного лечения воспалений, содержащей, по меньшей мере, один глюкокортикоид и N-хлор-таурин или соль N-хлортаурина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа снижения времени проявления активности обезболивающей/жаропонижающей композиции, содержащей эффективное количество обезболивающего/жаропонижающего средства, включающего ацетилсалициловую кислоту, ацетаминофен, кофеин и щелочной агент, причем указанный способ включает добавление в композицию, по крайней мере, одного щелочного агента, снижающего время проявления активности обезболивающей/жаропонижающей композиции.
Изобретение относится к медицине и предназначено для обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия при применении препаратов группы НПВС с разными точками воздействия.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему антимикробным, противовоспалительным и анестезирующим действием. .

Изобретение относится к области молекулярной фармакологии, в частности к пептиду, являющемуся частью последовательности интерлейкина-15 (IL-15), который может ингибировать биологическую активность указанной молекулы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений N-гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот.
Наверх