Способ получения 1-дихлорметилизохинолина



Способ получения 1-дихлорметилизохинолина
Способ получения 1-дихлорметилизохинолина
Способ получения 1-дихлорметилизохинолина
Способ получения 1-дихлорметилизохинолина

 


Владельцы патента RU 2402535:

Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)

Изобретение относится к способу получения 1-дихлорметилизохинолина, который заключается в том, что изохинолин подвергают взаимодействию с CCl4 и МеОН в присутствии катализатора на основе соединений железа, предпочтительно ацетилацетоната железа (III) (Fe(acac)3) или ферроцена (Fe[C5H5]2) при температуре 145-155°С в течение 4-6 ч при мольном соотношении [катализатор]:[C9H7N]:[CCl4]:[метанол]=1-5:100:700-1000:800-1100. Технический результат - увеличение выхода 1-дихлорметилизохинолина, удешевление его себестоимости, упрощение технологии в целом. 1 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-дихлорметилизохинолина.

1-Дихлорметилизохинолин представляет интерес для получения новых лекарственных препаратов. Так, известный препарат папаверин, обладающий мощным сосудорасширяющим эффектом, содержит в своей молекуле фрагмент 1-дихлорметилизохинолина (Дж.Джоуль, Г.Смит. Основы химии гетероциклических соединений, Москва: Мир, 1975, с.98 [1]).

Производные 1-хлорметилизохинолина проявляют антиагрегатное действие в отношении тромбоцитов, а также обладают гипотензивным эффектом [А.Г.Михайловский, А.В.Долженко, Б.Я.Сыропятов, Ю.В.Шкляев, М.И.Вахрин. // Химико-фармацевтический журнал, 2002, т.36, №6, с.8-10].

1-Дихлорметилизохинолин с выходом 38% получают свободнорадикальным хлорированием 1-метилизохинолина (10 ммоль) с помощью N-хлорсукцинимида (1 экв. на метильную группу в CCl4) в присутствии 50 мг перекиси бензоила под аргоном в среде CCl4 (Newkome G.R., Keifer G.E., Xia Y.-J. // Synthesis, 1984, №8, p.676-679 [2]).

Недостатки методов:

1. Использование взрывоопасной перекиси бензоила.

2. Применение дорогостоящих реагентов.

3. Значительные трудности при выделении целевого продукта из-за неселективности реакции.

4. Низкий выход (38%) целевого продукта.

1-Дихлорметилизохинолин был получен реакцией дихлоркетена с N-оксидом изохинолина. К раствору 0.01 моля N-оксида изохинолина и 0.025 моля Et3N в 60 мл диметилового эфира этиленгликоля MeOCH2CH2OMe прибавляют по каплям раствор 0.02 моля дихлоркетена (Cl2C=C=O) в 10 мл МеОСН2СН2ОМе при температуре -10 до -5°С в атмосфере азота, перемешивают 30 мин при 20°С, фильтрат упаривают в вакууме (Katagiri N., Niwa R., Furuya Y., Kato T. // Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, №6, p.1833-1841 [3]). Реакция протекает с образованием 1-дихлорметилизохинолина с выходом 42%.

Недостатки метода:

1. Труднодоступность и дороговизна исходных реагентов.

2. Использование низких температур и инертной атмосферы.

3. Большой расход хлорирующего агента дихлоркетена (2-кратный избыток).

Авторами предлагается способ получения 1-дихлорметилизохинолина, не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Задачей предлагаемого изобретения является увеличение выхода 1-дихлорметилизохинолина, удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступного исходного соединения и реагентов и упрощение технологии в целом.

Сущность способа заключается во введении в молекулу изохинолина дихлорметильной группы реакцией изохинолина с CCl4 и МеОН в присутствии катализатора на основе соединений железа, предпочтительно ацетилацетоната железа (III) (Fe(асас)3) и ферроцена (Fe(C5H5)2), при 145-155°С в течение 4-6 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[C9H7N]:[CCl4]:[MeOH]=1-5:100:700-1000:800-1100.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипов.

Исходным сырьем для получения 1-дихлорметилизохинолина является изохинолин, который реагирует с системой CCl4-МеОН в присутствии железосодержащего катализатора (Fe(асас)3, Fe(C5H5)2).

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - изохинолина, CCl4, метанола и катализаторов (Fe(C5H5)2 и Fe(асас)3) и удешевление себестоимости и упрощение технологии.

2. Отсутствие побочных продуктов.

3. Селективность процесса: при конверсии изохинолина 54-60% избирательность по целевому продукту составляет 95-98%.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещали 0.1 ммоль железосодержащего катализатора (Fe(асас)3 или Fe(C5H5)2), 10 ммоль изохинолина, 100 ммоль CCl4 и 100 ммоль МеОН (CCl4, МеОН играют роль реагентов и растворителей одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 150°С в течение 5 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой силикагеля (2 грамма), непрореагировавший метанол отгоняли, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na2CO3 (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлороформом. 1-Дихлорметилизохинолин выделяли с помощью колоночной хроматографии, на силикагеле (40-100 мкм), (элюент-хлороформ). Продукт реакции элюируется с первой фракцией растворителя, исходный изохинолин в последующей. Растворитель отгоняли, выпавшие кристаллы перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Выход 1-дихлорметилизохинолина при проведении реакции при температуре 150°С в течение 5 ч при мольном соотношении [Fe(С5Н5)2]:[C9H7N]:[CCl4]:[метанол]=1:100:1000:1000 составил 59%.

После упаривания второй фракции выделено 0,35 ммоль (~35% чистота - 95%) исходного изохинолина, который может быть возвращен в реакцию.

Выделенный 1-дихлорметилизохинолин имел т.пл. 57,5-59°С (лит. 57-59°С) (Katagiri N., Niwa R., Furuya Y., Kato T. // Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, №6, р.1833-1841 [3]).

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 7.55 (1Н, с, CHCl2), 7.69-8.59 м (8Н, Н изохинолина). ЯМР 13С, δ, м.д.: 155.02 (С1), 140.94 (С3), 123.34 (С4), 133.50 (C4a), 127.94(С5), 130.73 (С6), 127.94 (С7), 131.50 (С8), 122.90 (C8a), 71.52 (CHCl2). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)):212 [M]+ (4) 75 (17), 88 (15), 113 (20), 115 (25), 128 (11), 129 (3), 140 (30), 176 (100), 178 (30), 211 (27), 213 (20).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Результаты опытов по синтезу 1-дихлорметилизохинолина реакцией изохинолина с МеОН и CCl4 под действием железосодержащих катализаторов
№№ п/п Катализатор Мольное соотношение [kat]:[C9H7N]:[CCl4]:[ROH] Температура, °C Продолжитель
ность реакции, ч
выход 1-дихлорметилизо
хинолина, %
1 2 4 5 6 7
1. Fe(асас)3 1:100:1000:1000 150 5 53
2. Fe[C5H5]2 -”- -”- -”- 59
3. -”- -”- 145 -”- 55
4. -”- -”- 155 -”- 57
5. Fe[C5H5]2 1:100:700:1000 150 -”- 54
6. -”- 5:100:1000:1000 -”- -”- 59
7. -”- 1:100:700:800 -”- -”- 57
8. -”- 1:100:700:1100 -”- -”- 59
9. -”- 1:100:1000:1000 -”- 4 56
10. -”- -”- -”- 6 59
11. -”- 1:100:500:1000 -”- 5 5
12. -”- 1:100:1000:500 -”- -”- 3
13. -”- 1:100:500:1500 -”- -”- 35
14. -”- 1:100:1000:1000 170 -”- осмоление
15. -”- -”- 140 -”- 0

Способ получения 1-дихлорметилизохинолина формулы

характеризующийся тем, что изохинолин подвергают взаимодействию с CCl4 и МеОН в присутствии катализатора на основе соединений железа, предпочтительно ацетилацетоната железа (III) (Fе(асас)3) или ферроцена (Fe[C5H5]2), при температуре 145-155°С в течение 4-6 ч при мольном соотношении [катализатор]:[C9H7N]:[CCl4]:[метанол]=1-5:100:700-1000:800-1100.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающему способностью к связыванию с рецептором S1P (в частности, EDG-6, предпочтительно EDG-1 и EDG-6), его нетоксичным водорастворимым солям или его метиловому или этиловому сложному эфиру, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата, болезни трансплантата-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где атом углерода, обозначенный *, находится в R или S конфигурации; R1 представляет C 1-С6 алкил; R2 представляет Н, C1-С6 алкил или C1-С6 галогеналкил; R3 представляет Н или галоген; R4 представляет фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил или пиразинил, где R4 группа необязательно замещена 1-4 R14 заместителями; R5, R6 и R 7, каждый независимо, выбирают из группы: Н, галоген, -OR 11, -CN, C1-С4 галогеналкил или C1-С6 алкил,; или R5 и R6 , взятые вместе, могут представлять собой -O-C(R 12)2-O-; R8 представляет H; R11 представляет Н или C1-С4 алкил; R 12 представляет C1-С 4 алкил; R14 независимо выбирают в каждом случае из заместителя, выбранного из группы: галоген, -OR11, -NR11R 12, морфолинил, C1-С 6 алкил и C1-С4 галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Изобретение относится к новым -(N-сульфонамидо)ацетамидам формулы (I) или их оптическим изомерам где значения для R; R1; R 2 и R3 указаны в п.1 формулы. .

Изобретение относится к новым тетрагидроизохинолинам, которые пригодны для лечения различных неврологических и психических расстройств, например ADHD. .

Изобретение относится к новым производным тетрагидропиридина формулы I где (а) означает фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкокси, или (б) означает индолильную группу, которая является незамещенной, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и означают водород, С1-С4алкил или фенильную группу, Х означает алкиленовую группу с прямой цепью, содержащую 5, 6, 7 атомов углерода, а также к фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым ненасыщенным производным гидроксимовой кислоты формулы где R1 означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-2 алкоксигруппу, галоген, или представляет собой 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группировку, содержащую один атом азота в качестве гетероатома, и R2 означает водород или R1 вместе с R2 образуют С5-7-циклоалкильную группу, Y означает водород, гидроксигруппу, 3-22-алкеноилоксигруппу, Х означает галоген, гидроксигруппу или аминогруппу, R3 представляет собой группу формулы -NR4R5, где R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, C1-5-алкильную группу или R4 и R5 образуют с соседним атомом азота 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группировку, которая может содержать также атом кислорода и может быть сконденсирована с бензольным кольцом, кроме того, его геометрические, и/или оптические изомеры, и/или их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты формулы I, где R, R1, R2 являются Н, алкилом, ОН, алкокси, галоген, нитро, N(R10R11), R3 является Н, алкил, R4 является алкилом или R4 обозначает -СН2- или -СН2СН2-, который присоединен либо в положении 2 цикла b, завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, либо в положении 2 цикла а, с которым связан X, являющийся простой связью, завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, R5 является Н, ОН, алкил, Х обозначает простую связь, О, S, -O-(СН2)р-, где р - число от 1 до 6, R6 является Н, алкил, алкокси, q - число от 0 до 1, Аr обозначает фенил, нафтил или гетероциклическую группу, содержащую S или N, каждый из R7 и R8 является Н, алкил, алкокси, гидрокси, фенил, -NHOH, нитро, N(R10R11), SR12, или каждый из R7 и R8 образует вместе с атомами углерода бензольный или метилендиокси заместитель, R9 обозначает фенильную или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 из О, S или N, n - число 0 или 1, m - число 0 или 1 - 3.

Изобретение относится к соединениям формулы I: где X представляет собой CH2, CO, CS или SO2, Y выбран из: прямой связи (т.е. .

Изобретение относится к бициклическим соединениям, имеющим ядро, образованное двумя конденсированными шестичленными циклами, например изохинолином, изолинолоном, тетрагидронафталином, дигидронафталином или тетралоном, замещенными как кислотными, так и основными функциональными группами, которые полезны в ингибировании агрегации эритроцитов.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений

Настоящее изобретение относится к области органической химии. Предложены соединение формулы (I), где А выбран из CH2 и C=O; B выбран из CH2, C=O и -S(=O)2-; R1 представляет собой -OSO2NH2; R2 выбран из С1-С6-алкоксигрупп; R3 представляет собой где каждый R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из H, -OH, C1-C6-алкила, -O-C1-C5-алкила, -OPh, -O-CF3, ацила, -O-ацила, -NH-ацетила, -OSO2NH2, -NH2, -CN, -NO2 и галогенов; где R24 и R25 независимо выбраны из Н и -СН3; и каждый R27 и R28 представляет собой Н, и фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которая предназначена для предотвращения и/или ингибирования роста опухоли. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения гидрохлоридов 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолина общей формулы: где R1=С2Н5, R2=Н (Ia); R1=R2=СН3 (Iб), отличающемуся тем, что соединения I (а,б) получают реакцией эвгенола с алкилиодидами в условиях межфазного катализа (бензол/18-краун-6/КОН) с последующей циклоконденсацией образующихся 3,4-диалкокси-аллилбензолов с соответствующими нитрилами и обработкой полученного основания хлористым водородом в среде этилацетата. Технический результат: разработан новый способ получения производных диалкоксиизохинолина, отличающийся простотой и легкодоступностью исходных реагентов, исключением пожароопасных и дорогостоящих исходных реагентов. 2 пр.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения. Соединения формулы [1] обладают противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий путем ингибирования LpxC. Технический результат - производные гидроксамовой кислоты, проявляющие активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 107 табл., 36 пр. [1]
Наверх