Способ получения оксазолов конденсацией ароматических альдегидов с альфа-кетоксимами с образованием n-оксидов и последующим взаимодействием с активированными производными кислот

Авторы патента:

ШТЮДЕМАНН Томас (DE)

ХЕРЛЯЙН Рольф-Людвиг (DE)

КУЛИТЦШЕР Берндт (DE)

ЛАУКС Вольфганг (DE)

ХОЛЛА Вольфганг (DE)

ШЕФФЕР Роберт Дж. Х. (DE)

ТАППЕРТЦХОФЕН Кристоф (DE)

C07D263/32 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P3 - Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ (крови или внеклеточной жидкости A61P 7/00)

A61K31/41 - содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол

Владельцы патента RU 2402537:

САНОФИ-АВЕНТИС ДОЙЧЛАНД ГМБХ (DE)

Изобретение относится к способу получения оксазолов формулы IV

конденсацией ароматических альдегидов с α-кетоксимами с образованием соответствующих N-оксидов и последующим взаимодействием их с соединениями сульфонильного или тионильного ряда, предпочтительно с неорганическими тионилгалогенидами или органическими сульфонилгалогенидами. Представленный способ отличается высоким выходом и чистотой получаемого продукта, а также отсутствием необходимости выделять неустойчивые промежуточные N-оксиды в виде индивидуальных соединений. 2 н. и 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения оксазолов конденсацией альдегидов с α-кетоксимами с образованием N-оксидов в форме их солей или свободных оснований и последующим взаимодействием с активированными производными кислот с образованием оксазолов в форме их солей или свободных оснований, в частности, конденсацией между ароматическими альдегидами и α-кетоксимами с последующим взаимодействием с неорганическими тионилгалогенидами или органическими сульфонилгалогенидами с образованием хлорметилоксазолов.

Изобретение позволяет получать оксазолы с высоким выходом и высокой степени чистоты. Оксазолы представляют собой ценные промежуточные продукты в синтезе фармацевтически активных веществ, таких как агонисты PPAR. Соответствующие примеры агонистов PPAR описаны, кроме прочего, в WO 03/020269, WO 2004/075815, WO 2004/076447, WO 2004/076428, WO 2004/076426, WO 2004/076427, DE 102004039533.0, DE 102004039532.2, DE 102004039509.8. Последние являются лекарственными веществами, которые могут положительно влиять как на липидный, так и на глюкозный обмен веществ.

Конденсация ароматических альдегидов с α-кетоксимами с образованием N-оксидов и последующее взаимодействие с активированными производными кислот с образованием оксазолов сами по себе известны.

В литературе описано превращение N-оксидов в оксазолы реагентами трихлорид фосфора(III) (PCl₃) и оксид трихлорида фосфора (POCl₃) и в одном варианте уксусным ангидридом ((СН₃СОО)₂О) (Y.Goto, M.Yamazaki, M.Hamana, Chem Pharm Bull. 19 (1971) 2050, и процитированная там литература). Указанные реагенты не являются широко применимыми и часто вообще не приводят (к продуктам) или приводят к сильно загрязненным продуктам, которые могут быть получены в достаточно чистом виде только затратным способом, например, хроматографическим способом, с низкими выходами.

Описанные условия реакции требуют выделения N-оксида. N-оксиды с их экзотермическим потенциалом разложения представляют собой значительный риск (в смысле) безопасности и не дают возможности осуществлять производство в промышленном масштабе.

Поразительным образом теперь обнаружено, что превращение N-оксидов в галогенометилоксазолы неожиданно гладко с высоким выходом и высокой степенью чистоты протекает с неорганическими тионилгалогенидами или органическими сульфонилгалогенидами. Хотя этого не следует ожидать из литературных данных, галогенометилоксазолы частично выпадают непосредственно из реакционной смеси в форме чистого свободного основания или соли.

Неожиданно для N-оксидов с экзотермическим потенциалом разложения можно достичь как безопасного получения в разбавленном растворе, так и дальнейшего прямого превращения раствора в галогенометилоксазолы.

Таким образом, изобретение относится к способу получения соединений формулы IV - взаимодействием ароматических альдегидов формулы I с α-кетоксимами формулы II через N-оксиды формулы III с образованием галогенометилоксазолов формулы IV -,

отличающемуся тем, что ароматические альдегиды формулы I взаимодействуют с α-кетоксимами формулы II

где

R¹ представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂-CHF₂, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF₃;

причем R⁹ представляет собой Н, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные (С1-С4)-алкилом ионы аммония или (С1-С8)-алкил;

R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН₂-фенил,

где фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или СF₃;

или

R¹⁰и R¹¹ вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем одна СН₂-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH₃ или N-бензил;

R² представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂CHF₂, (C6-C10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF₃;

причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹ как определено выше;

R³ представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(С0-C8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂CHF₂, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF₃;

причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹ как определено выше;

W представляет собой CH, N, если о=1;

W представляет собой О, S, NR¹², если о=0;

о равно 0 или 1;

R¹² представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилен-фенил, фенил;

R⁴ представляет собой Н, (С1-С8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С1-С3)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил, фенил, (С1-С3)-алкилен-фенил, (С5-С6)-гетероарил, (С1-С3)-алкилен-(С5-С6)-гетероарил или (С1-С3)-алкил, который полностью или частично замещен F, или COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹;

причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹ как определено выше;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С8)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹,

причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹ как определено выше;

или

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем СН₂-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH₃ или N-бензил;

R⁷ представляет собой Н или (С1-С8)-алкил;

в присутствии кислоты НХ¹, такой как, например, HCl, HBr, H₂SO₄, H₃PO₄, HOOCCF₃, HOOCCCl₃, HO₃SCF₃, HO₃SCH₃, HO₃SC₆H₅, HO₃S-C₆H₄CH₃-пара, НООСН,

с образованием N-оксида формулы III

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и Х¹ как определено выше и n1 равно 0, 1, 1/2 или 1/3;

и затем его подвергают взаимодействию с реагентами R⁸X², которые представляют собой SOCl-Cl, SOBr-Br, CH₃SO₂-Cl, CF₃SO₂-Cl, C₆H₅SO₂-Cl, пара-СН₃-С₆Н₄SO₂-Cl, CH₃SO₂-O₃SCH₃, CF₃SO₂-O₃SCF₃, C₆H₅SO₂-O₃SC₆H₅ или пара-СН₃-С₆Н₄-SO₂-O₃S-C₆H₄-CH₃-пара,

с образованием галогенометилоксазола формулы IV

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Х² как определено выше и

Х³ представляет собой Cl, Br, CH₃SO₃, CF₃SO₃, C₆H₅SO₃ или пара-СН₃-С₆Н₄-SO₃ и

n2 равно 0 или 1.

Предпочтительно изобретение относится к способу получения соединений формулы IV, где

W=СН и

о=1.

Дополнительно изобретение относится предпочтительно к способу получения соединений формулы IV, где

R¹ представляет собой Н;

R² представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂CHF₂, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF₃;

причем

R⁹ представляет собой Н, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные (С1-С4)-алкилом ионы алкиламмония или (С1-С8)-алкил;

R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН₂-фенил;

причем фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF₃;

или

R¹⁰и R¹¹ вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем СН₂-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH₃ или N-бензил;

R³представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂-CHF₂, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF₃;

причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹ как определено выше.

Особенно предпочтительно изобретение относится к способу получения соединений формулы IV, где

R¹ представляет собой Н;

R² представляет собой Н;

причем

R⁹ представляет собой Н, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные ионы алкиламмония или (С1-С8)-алкил;

R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН₂-фенил;

причем фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF₃;

или

R¹⁰и R¹¹ вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем одна СН₂-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH₃ или N-бензил.

Дополнительно особенно предпочтительно изобретение относится к способу получения соединений формулы IV, где

R¹, R², R³ независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, OCF₂-CHF₂, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR₉, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF₃;

причем

R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН₂-фенил;

причем фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF₃;

или

R¹⁰и R¹¹ вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем СН₂-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH₃ или N-бензил.

Особенно предпочтительно изобретение относится также к способу получения соединений формулы IV, где

W=CH;

o=1;

R¹=H;

R²=H, CH₃, OCH₃, Br или Cl;

R³=H, CH₃, OCH₃, Br или Cl;

R⁴=CH₃, CH₂CH₃ или СН(СН₃)₂;

R⁵=H, CH₃, CH₂CH₃ или СН(СН₃)₂;

R⁶=H, CH₃, CH₂CH₃ или СН(СН₃)₂;

X³=Cl, CH₃SO₃ или пара-СН₃-С₆Н₄-SO₃ и

n2=0 или 1.

Незамещенные или замещенные ионы аммония в определении R⁹ предпочтительно представляют собой триэтиламмоний.

В частности, изобретение относится к способу получения соединений формулы VIII,

где

R¹=H,

R²=H или СН₃,

R³=H или ОСН₃,

R⁴=CH₃ или СН(СН₃)₂,

W=CH,

X³=Cl или CH₃SO₃ и

n2=0 или 1.

Совершенно особенно предпочтительно изобретение относится к способу, в котором реагенты R⁸X² имеют структуру:

SOCl-Cl, SOBr-Br, CH3SO₂-Cl или пара-СН₃-С₆Н₄-SO₂-Cl.

В частности, изобретение относится к способу, в котором реагенты R⁸X² имеют структуру либо SOCl-Cl (формула IX), либо CH₃SO₂-Cl (формула Х).

N-Оксид (формула III) может быть либо выделен, либо может непосредственно реагировать в растворе.

Если N-оксид (формулы III) или оксазол (формулы IV) выпадают в виде соли (n1≠0 или n2≠0), они могут быть переведены в свободные основания обработкой основанием, таким как, например, водные растворы гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, гидрокарбоната натрия и гидрокарбоната калия.

Для реакции образования N-оксида (формула I + формула II → формула III) в качестве реагента НХ¹ применимы галогеноводороды, серная кислота и ее кислые соли, фосфорная кислота и ее кислые соли, трифторуксуснaя кислота, трихлоруксусная кислота, трифторметансульфокислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, муравьиная кислота, а также HMSO₄, H₂MPO₄, HM₂PO₄ c M=Na, K, причем предпочтительны галогеноводороды. В особенно предпочтительном варианте осуществления выбирают хлористый водород. В случае серной кислоты могут быть использованы гидросульфат (n1=1) или сульфат (n1=1/2), в случае фосфорной кислоты могут быть использованы дигидрофосфат (n1=1), гидрофосфат (n1=1/2) или фосфат (n1=1/3).

Реагенты НХ¹ могут быть введены в количествах от стехиометрического до высокого избытка, в расчете на α-кетоксим (формула II). Предпочтительна работа с введением количеств от стехиометрического до 7-кратного избытка. Особенно предпочтителен 1-6-кратный избыток.

Для реакции образования N-оксида (формула I + формула II → формула III) в качестве растворителей могут быть введены протонные полярные растворители, такие как карбоновые кислоты, апротонные диполярные растворители, такие как сульфоксиды, нитрилы или простые эфиры или простые полиэфиры, апротонные полярные растворители, такие как галогенированные ароматические и алифатические углеводороды, или апротонные неполярные растворители, такие как ароматические и алифатические углеводороды, или смесь растворителей из указанных групп растворителей. Так применимы, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля и высшие гомологи или дихлорметан и хлорбензол или толуол, циклогексан и н-гептан, по отдельности или в смеси. В предпочтительном варианте реакцию ведут в уксусной кислоте, в смеси уксусной кислоты и диметилового эфира этиленгликоля или в смеси уксусной кислоты и толуола.

Температуры реакции образования N-оксида (формула I + формула II → формула III) могут варьироваться в широких пределах и зависят, кроме прочего, от растворимости взаимодействующих альдегида (формула I) и α-кетоксима (формула II). Так, принципиально возможны температуры реакции от минус 20°С до 150°С, причем обычно предпочтительны температуры от минус 10°С до 90°С. Особенно предпочтительно проведение (реакции) при температурах от 0°С до 60°С.

Образование N-оксида (формула I + формула II → формула III) может быть проведено в закрытой системе под давлением или также при нормальном давлении в открытой системе, то есть, например, пропусканием газообразного галогеноводорода при атмосферном давлении в открытую систему или применением газообразного галогеноводорода в органическом растворителе.

Если в остатках с R¹ по R⁶ присутствует дополнительная функциональная группа, такая как СООR⁹, которая способна взаимодействовать с активированным производным кислоты, то продукт может содержать (группу) производного кислоты СОХ² или, после омыления известными в принципе способами кислотного или щелочного гидролиза, (группу) свободной кислоты СООН.

Реагенты R⁸X² могут быть введены в количествах от стехиометрического до большого избытка в расчете на промежуточный N-оксид (формула III). Предпочтительный способ предусматривает введение количеств от стехиометрического до 5-кратного избытка. Особенно предпочтителен 1-4-кратный избыток. При этом структурный элемент Х² (в R⁸X²) в формуле IV ковалентно связан и R⁸ в результате гидролиза превращается в НХ³.

Для реакции образования галогенометилоксазолов (формула III → формула IV) в качестве растворителей могут быть введены апротонные диполярные растворители, такие как амиды, сульфоксиды, нитрилы или простые эфиры или простые полиэфиры, апротонные полярные растворители, такие как галогенированные ароматические и алифатические углеводороды, или апротонные неполярные растворители, такие как ароматические и алифатические углеводороды, или смесь растворителей из указанных групп растворителей. Так, применимы, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля и высшие гомологи или дихлорметан и хлорбензол или толуол, циклогексан и н-гептан, по отдельности или в смеси. В предпочтительном варианте осуществления реакцию ведут в дихлорметане или толуоле. Реакция также может быть проведена в избытке (следующих) реагентов: тионилхлорид или хлорангидрид метансульфокислоты.

Температуры реакции образования галогенометилоксазолов (формула III → формула IV) могут варьироваться в широких пределах и зависят, кроме прочего, от растворимости взаимодействующих альдегида и α-кетоксима. Так, принципиально возможны температуры реакции от минус 20°С до 150°С, причем обычно предпочтительны температуры от 20°С до 120°С. Особенно предпочтительна форма проведения при температуре реакции от 20°С до 80°С.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром, йод, предпочтительно фтор, хлор, бром, особенно предпочтительно хлор или бром и совершенно особенно предпочтительно хлор.

Под алкильным остатком понимают линейную или разветвленную углеводородную цепь с от одного до шести атомами углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, неопентил, трет-бутил.

Алкильный остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен подходящими группами, такими как, например, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, N₃, CN, COOH, COO(C1-C6)-алкил, СОNH₂, CONH(C1-C6)-алкил, СОN[(C1-C6)-алкил]₂, (C3-C8)-циклоалкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С6-С10)-арил.

Под арильным остатком понимают фенил, нафтильный, бифенильный, тетрагидронафтильный, альфа- и бета-тетралоновый, инданильный или индан-1-онильный остатки. Арильный остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен подходящими группами, такими как, например, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, SF₅, N₃, CN, COOH, COO(C1-C6)-алкил, СОNH₂, CONH(C1-C6)-алкил, СОN[(C1-C6)-алкил]₂, (C3-C8)-циклоалкил, (C1-C10)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(С1-С6)-алкил, О-СО-(С1-С6)-алкил, О-СО-(С6-С10)-арил.

Под циклоалкильным остатком понимают один или более циклов, содержащих от трех до восьмичленные циклические системы, которые являются насыщенными или частично ненасыщенными (с одной или двумя двойными связями), которые построены только из атомов углерода, такие как, например, циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или адамантил.

Циклоалкильные остатки могут быть одно-, двух- или трехкратно замещены подходящими группами, такими как, например, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, N₃, CN, COOH, COO(C1-C6)-алкил, СОNH₂, CONH(C1-C6)-алкил, СОN[(C1-C6)-алкил]₂, (C3-C8)-циклоалкил, (С1-С10)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(С1-С6)-алкил, О-СО-(С1-С6)-алкил, О-СО-(С6-С10)-арил.

Под гетероарильным остатком понимают С5-С6-гетероцикл, который может содержать от 1 до 4 гетероатомов из ряда О, N, S. Например, могут быть названы: фуран, тиофен, пиррол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксазол, изоазол, тиазол, изотиазол, фуразан, тетразол.

Предложенные соединения формулы IV могут быть, например, в соответствии с DE 102004040736.3, далее превращены в фармацевтически активные вещества, агонисты PPAR.

Пример 1

2-(3-метоксифенил)-4,5-диметилоксазол-3-оксид (формула XI)

Брали 15,2 г (0,150 моль) монооксима 2,3-бутандиона и прибавляли при перемешивании 260 мл толуола, 22,1 г (0,157 моль) 3-метоксибензальдегида и 70 мл (73,4 г, 1,224 моль) уксусной кислоты. При охлаждении вводили 27,3 г (0,749 моль) газообразного хлористого водорода так, чтобы температура была < 22°С. Перемешивание продолжали до 16 ч. При перемешивании реакционную смесь прибавляли к 600 мл воды (экзотермическая реакция). Доводили рН до 10,6, для чего потребовалось 172 мл (1,930 моль) 33%-ной водной натронной щелочи, внутреннюю температуру путем наружного охлаждения поддерживали < 32°С. Образовалось две фазы, которые разделяли. Водную фазу экстрагировали 2 раза по 100 мл толуола и затем отбрасывали. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме отгонкой 50 мл. Полученный толуольный раствор непосредственно использовали для синтеза гидрохлорида 4-хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазола.

Выход: 32,9 г (100%) 2-(3-метоксифенил)-4,5-диметилоксазол-3-оксида, без выделения, допуск для расчета следующей стадии.

Следующие данные получены для чистого вещества, которое было получено после полной отгонки растворителя из органической фазы. Температура плавления: 114°С.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.)=2,20(с, 3Н); 2,35 (с, 3Н); 3,87 (с, 3Н); 6,98 (м, 1Н); 7,38 (м, 1Н); 7,88 (м, 3Н); 8,26 (м, 1Н).

Пример 2

Гидрохлорид 4-хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазола (формулa XII)

К объединенному толуольному раствору из примера 1 (420 мл) при (температуре) < 60°C прибавляли по каплям 54,2 г (0,456 моль) тионилхлорида и перемешивали до 22 ч при (температуре) < 60°С. Затем (смесь) концентрировали отгонкой 229 мл. Суспензию охлаждали до < 20°С и продукт выделяли отсасыванием, 3 раза промывали по 20 мл толуола и сушили в вакууме при повышенной температуре.

Выход: 23,2 г (56%) гидрохлорида 4-хлорметил-2(3-метоксифенил)-5-метилоксазола

Температура плавления: 117°С

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.)=2,58 (с, 3Н); 3,92 (с, 3Н); 4,78 (с, 2Н); 7,15 (м, 1Н); 7,42 (м, 1Н); 7,79 (м, 1Н); 8,04 (м, 1Н).

Пример 3

4-Хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазол (формула XIII)

В 100 мл воды и 75 мл дихлорметана суспендировали 10,1 г (0,037 моль) гидрохлорида 4-хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазола. При перемешивании (прибавлением) 45 мл (0,023 моль) водной натронной щелочи в водной фазе устанавливали значение рН 12. Затем фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу полностью упаривали в вакууме. Оставшееся масло кристаллизовалось после прибавления затравочных кристаллов.

Выход: 8,0 г (92%) 4-хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазола

Температура плавления 46-50°С

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.)=2,43 (с, 3Н); 3,88 (с, 3Н); 4,56 (с, 2н); 6,99 (м, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 7,54 (м, 1Н); 7,60 (м, 1Н).

Пример 4

Гидрохлорид 4,5-диметил-2-пара-толилоксазол-3-оксида (формула XIV)

В 500 мл уксусной кислоты растворяли 100 г (979 ммоль) монооксима бутан-2,3-диона. Прибавляли 120 г (979 ммоль) 4-метилбензальдегида. Вводили 100 г (2,74 моль) газообразного хлористого водорода таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 40°С. Затем перемешивали в течение 2-3 часов при 35-40°С. При интенсивном охлаждении прибавляли 2 л трет-бутилметилового эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 10°С. Продукт выделяли отсасыванием, промывали трет-бутиловым эфиром и сушили в вакууме при повышенной температуре.

Выход: 213 г (91%) гидрохлорида 4,5-диметил-2-пара-толилоксазол-3-оксида

Температура плавления: 101°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц) δ (м.д.)=10,30 (с_шир., 1Н); 8,17 (д, J=8,3 Гц; 2Н), 7,47 (д, J=8,3 Гц; 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н)

Пример 5

4-Хлорметил-5-метил-2-пара-толилоксазол (формула XV)

В 165 мл дихлорметана суспендировали 32,8 г (137 ммоль) гидрохлорида 4,5-диметил-2-пара-толилоксазол-3-оксида. Прибавляли 17,5 г (151 ммоль) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали до полного окончания реакции (ВЭЖХ). Затем прибавляли 200 мл диметилового эфира этиленгликоля и дихлорметан отгоняли в вакууме. Реакционную смесь охлаждали до 15°С и прибавляли 250 мл воды. Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Выпавший продукт выделяли отсасыванием, промывали водой и сушили в вакууме при повышенной температуре.

Выход: 27,6 г (91%) 4-хлорметил-5-метил-2-пара-толилоксазола

Температура плавления: 95°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц) δ (м.д.)=7,82 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н)

Пример 6

2-оксим 4-метилпентан-2,3-диона (формула XVI)

В 400 мл трет-бутилметилового эфира растворяли 100 г (948 ммоль) 2-метилпентан-3-она. Прибавляли 50 г (274 ммоль) раствора (20%-ного) хлористого водорода в диметиловом эфире этиленгликоля. Затем прибавляли по каплям в течение 60 минут раствор 117 г (949 ммоль) изоамилнитрита в 150 мл трет-бутилметилового эфира. Растворитель полностью удаляли в вакууме. Остаток вносили в 300 мл н-гептана и снова упаривали в вакууме. После прибавления 200 мл н-гептана экстрагировали 522 мл натронной щелочи (2 молярной). После разделения фаз водную фазу промывали н-гептаном. Водную фазу подкисляли прибавлением концентрированной соляной кислоты. Продукт выделяли отсасыванием, промывали водой и сушили в вакууме при повышенной температуре.

Выход: 61,1 г (50%) 2-оксима 4-метилпентан-2,3-диона

Температура плавления: 94°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц) δ (м.д.)=12,3 (с, 1н), 3,54 (септ, J=6,9 Гц, 1Н), 1,82 (2, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н).

Пример 7

5-Изопропил-2-(3-метоксифенил)-4-метилоксазол-3-оксид (формула XVII)

К раствору 18,0 г (137 ммоль) 2-оксима 4-метилпентан-2,3-диона в 30 г (99 ммоль) раствора (12%-ного) хлористого водорода в уксусной кислоте и 30 г (164 ммоль) раствора (20%-ного) хлористого водорода в диметиловом эфире этиленгликоля прибавляли 19,0 г (137 ммоль) 3-метоксибензальдегида. Реакционную смесь перемешивали 3 часа при 50-55°С и 60 часов при комнатной температуре. Затем прибавляли 500 мл воды и 300 мл трет-бутилметилового эфира и добавлением гидрокарбоната натрия устанавливали значение рН 3-4. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали по 100 мл трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические фазы промывали водой 4 × 100 мл и полностью упаривали в вакууме.

Выход: 42,8 г (79%-ного) (100%) 5-изопропил-2-(3-метоксифенил)-4-метилоксазол-3-оксида

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц) δ (м.д.)=8,12 (м, 1Н), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,16 (септ, J=7,0 Гц, 1Н), 2,12 (с, 3Н), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 3Н).

Пример 8

4-Хлорметил-5-изопропил-2-(3-метоксифенил)оксазол (формула XVIII)

К раствору 135 г (435 ммоль) 5-изопропил-2-(3-метоксифенил)-4-метилоксазол-3-оксида в 500 мл дихлорметана при температуре 20°С прибавляли 75 г (648 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты. Реакционную смесь перемешивали до полного окончания реакции при 40-45°С. Прибавляли 500 мл трет-бутилметилового эфира и 300 мл воды. Прибавлением 20%-ной натронной щелочи устанавливали значение рН 8. После разделения фаз органическую фазу промывали 3 × 200 мл воды. Органическую фазу полностью упаривали в вакууме.

Выход: 132 г (87 %-ного) (99%) 4-хлорметил-5-изопропил-2-(3-метоксифенил)оксазола

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц) δ (м.д.)=7,55 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,10 (ддд, J=0,9, 2,7, 5,6 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,33 (септ, 7,0 Гц, 1Н), 1,30 (д, J=7,0 Гц, 6Н).

1. Способ получения соединений формулы IV,

отличающийся тем, что ароматические альдегиды формулы I взаимодействием с α-кетоксимами формулы II

где R¹ представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(С0-С8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂-CHF₂, (С6-С10)-арил, O-(С6-С10)-арил, O-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, O-(С1-С4)-алкилом или CF₃;
причем R⁹ представляет собой Н, Li, Na, К, 1/2Mg, 1/2Ca, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные (С1-С4)-алкилом ионы аммония или (С1-С8)-алкил;
R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН₂-фенил;
причем фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, O-(С1-С4)-алкилом или CF₃; или
R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем одна СН₂-группа может быть заменена на О, S, NH, N-СН₃ или N-бензил;
R² представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(С0-С8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂-CHF₂, (С6-С10)-арил, O-(С6-С10)-арил, O-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, O-(С1-С4)-алкилом или CF₃;
причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹, как определено выше;
R³ представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(С0-С8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂-CHF₂, (С6-С10)-арил, O-(С6-С10)-арил, O-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, O-(С1-С4)-алкилом или CF₃;
причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹, как определено выше;
W представляет собой СН, N, если о=1;
W представляет собой О, S, NR¹², если о=0;
о равно 0 или 1;
R¹² представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилен-фенил, фенил;
R⁴ представляет собой Н, (С1-С8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С1-С3)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил, фенил, (С1-С3)-алкилен-фенил, (С5-С6)-гетероарил, (С1-С3)-алкилен-(С5-С6)-гетроарил или (С1-С3)-алкил, который полностью или частично замещен F, или COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹; причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹, как определено выше;
R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой
Н, (С1-С8)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(С0-С8)-алкилен-Н, O-(С6-С10)-арил, O-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹;
причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹, как определено выше; или
R⁵ и R⁶ вместе представляют собой
(С4-С5)-алкилен, в котором одна СН₂-группа может быть заменена на О, S, NH, N-СН₃ или N-бензил;
R⁷ представляет собой Н или (С1-С8)-алкил;
в присутствии кислоты превращают в N-оксид формулы III,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, как определено выше и X¹ означает Cl, Br, SO₄, PO₄, OOCCF₃, OOCCCl₃, O₃SCF₃, O₃SCH₃, O₃SC₆H₅, O₃S-С₆Н₄СН₃-пара, ООСН,
n1 равно 0, 1, 1/2 или 1/3;
и затем последний подвергают взаимодействию с реагентом R⁸X², который представляет собой:
SOCl-Cl, SOBr-Br, CH₃SO₂-Cl, CF₃SO₂-Cl, C₆H₅SO₂-Cl, пара-СН₃-С₆Н₅-SO₂-Cl, CH₃SO₂-O₃SCH₃, CF₃SO₂-O₃SCF₃, C₆H₅SO₂-O₃SC₆H₅ или пара-CH₃-C₆H₄-SO₂-O₃S-С₆Н₄-СН₃-пара,
превращают в галогенометилоксазолы формулы IV,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и X², как определено выше и
X³ представляет собой Cl, Br, CH₃SO₃, CF₃SO₃, C₆H₅SO₃ или пара-СН₃-С₆Н₄-SO₃ и
n2 равно 0 или 1.

2. Способ получения соединений формулы IV по п.1,
где W=CH и
0=1.

3. Способ получения соединений формулы IV по п.1 или 2,
где R¹ представляет собой Н;
R² представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(С0-С8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂-CHF₂, (С6-С10)-арил, O-(С6-С10)-арил, O-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, O-(С1-С4)-алкилом или CF₃;
причем R⁹ представляет собой Н, Li, Na, К, 1/2Mg, 1/2Са, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные (С1-С4)-алкилом ионы аммония или (С1-С8)-алкил;
R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН₂-фенил;
причем фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, O-(С1-С4)-алкилом или CF₃; или
R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем одна СН₂-группа может быть заменена на О, S, NH, N-СН₃ или N-бензил;
R³ представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(С0-С8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂-CHF₂, (С6-С10)-арил, O-(С6-С10)-арил, O-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, O-(С1-С4)-алкилом или CF₃;
причем R⁹, R¹⁰ и R¹¹, как определено выше.

4. Способ получения соединений формулы IV по п.1 или 2,
где R¹ представляет собой Н;
R² представляет собой Н;
R³ представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(С0-С8)-алкилен-Н, CF₃, OCF₃, SCF₃, SF₅, OCF₂-CHF₂, (С6-С10)-арил, O-(С6-С10)-арил, O-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO₂, COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹, SH или NR¹⁰R¹¹, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, O-(С1-С4)-алкилом или CF₃;
причем R⁹ представляет собой Н, Li, Na, К, 1/2Mg, 1/2Са, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные (С1-С4)-алкилом ионы аммония или (С1-С8)-алкил;
R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН₂-фенил;
причем фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, O-(С1-С4)-алкилом или CF₃; или
R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем одна СН₂-группа может быть заменена на О, S, NH, N-СН₃ или N-бензил.

5. Способ получения соединений формулы IV по п.1,
где W-CH;
o=1;
R¹=H;
R²=H, СН₃, ОСН₃, Br или Cl;
R³=H, СН₃, ОСН₃, Br или Cl;
R⁴=СН₃, СН₂СН₃ или СН(СН₃)₂;
R⁵=H, СН₃, СН₂СН₃ или СН(СН₃)₂;
R⁶=H, СН₃, СН₂СН₃ или СН(СН₃)₂;
X³=Cl, CH₃SO₃ или пара-СН₃-С₆Н₄-SO₃ и
n2=0 или 1.

6. Способ получения соединений формулы VIII по п.1

где R¹=H,
R²=H или СН₃,
R³=H или ОСН₃,
R⁴=СН₃ или СН(СН₃)₂,
W=CH,
X³=Cl или CH₃SO₃ и
n2=0 или 1.

7. Способ получения соединений формул IV или VIII по п.1 или 6, где температура реакции образования N-оксида (формула III) из соединений формул I и II находится в интервале от -20°С до +150°С.

8. Способ получения соединений формул IV или VIII по п.1 или 6, где реакцию образования N-оксида (формула III) ведут в протонном полярном, апротонном неполярном или в смеси названных растворителей.

9. Способ получения соединений формул IV или VIII по п.1 или 6, где температура реакции образования галогенометилоксазолов (формула IV) из соединений формулы III находится в интервале от -20°С до +150°С.

10. Способ получения соединений формул IV или VIII по п.1 или 6, где реакцию образования галогенометилоксазолов (формула IV) ведут в апротонном диполярном, апротонном полярном, апротонном неполярном растворителе или в смеси названных растворителей.

11. Способ получения соединений формул IV или VIII по п.1 или 6, где соединение формулы R⁸X² вводят в от 1- до 4-кратном избытке в расчете на N-оксид (формула III).

12. Применение одного или более соединений формулы I, II, III или IV в способе получения соединений формул IV или VIII по пп.1-11.

Гексафторизопропанол-замещенные производные простых эфиров // 2383524

Способ получения энантиомерных форм производных 1,3-циклогександиола в цис-конфигурации // 2372319

Изобретение относится к вариантам способа получения хирального нерацемического соединения формулы I где R1 обозначает . .

Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah // 2364586

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I) в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y; Х означает метиленовую группу; Y означает С2-алкиниленовую группу; n означает целое число от 1 до 5; R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4; R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила; R3 означает группу, выбранную из атомов галогена групп C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил,C1-6-алкокси, NR5R6 и фенил; R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу; R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу; R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, С 3-7-циклоалкил,С3-7-циклоалкил-С 1-3-алкилен; в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.

Пролекарственные производные 1,3-диамино-2-гидроксипропана // 2357962

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибитора в отношении ферментативной бета-секретазы, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Производное фенилуксусной кислоты и его применение // 2349587

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R 2, каждый, независимо обозначает атом водорода, С1-8 алкил или атом галогена; R3 обозначает С1-8 алкил, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена или фенилом; R4 обозначает атом водорода или С1-8 алкил; R5 и R6, каждый, независимо обозначает атом водорода; Х обозначает атом серы или атом кислорода; кольцо А представляет собой 4-(трифторметил)пиперидин-1-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил или 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил; к его солям или к его сольватам.

Соединение малононитрила в качестве пестицида для борьбы с вредителями сельского хозяйства // 2347779

Синтез эфиров 2-хлорметил-6-метилбензойной кислоты // 2345982

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которой R означает Н, (С1-С12 )-алкил или (С1-С4 )-алкил-(С6-С12)-арил, причем в алкиле одна или несколько СН2-групп могут быть заменены на -О-, и к способу получения этих соединений, заключающемуся в том, что эфир диметилбензойной кислоты формулы (II), где R имеет вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с хлорирующим реагентом в инертном растворителе или без растворителя, при температуре выше 40°С и затем, в случае необходимости, подвергают очистке.

Амидное производное // 2336273

Изобретение относится к амидным производным формулы (I), способу лечения заболеваний и фармацевтической композиции на их основе. .

Диарилциклоалкильные производные, способ их получения и их применение в качестве ppar-активаторов // 2330846

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой кольцо А представляет (С3-С 8)-циклоалкил или (С3-С 8)-циклоалкенил, где в циклоалкильном кольце два атома углерода могут быть заменены атомами кислорода; R1, R2 независимо друг от друга, представляют Н, F, Cl, Br, ОН, CF 3, OCF3, (С1 -С6)-алкил или O-(С1 -С6)-алкил; R3 представляет Н или (C 1-С6)-алкил; R4, R5, независимо друг от друга, представляют Н, (С1-С 6)-алкил; Х представляет (С1-С 6)-алкил, где один атом углерода в алкильной группе может быть заменен атомом кислорода; Y представляет (С 1-С6)-алкил, где один атом углерода в алкильной группе может быть заменен атомом кислорода; и его физиологически приемлемые соли.

Биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии // 2402531

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям формулы I, где значения заместителей R, R1 , R2 и R3 перечислены в формуле изобретения, и могут быть получены способом, включающим взаимодействие соответствующих хлорацетамидов с предварительно приготовленным раствором элементной серы с морфолином или пиперидином, пропускание полученного раствора монотиооксамидов через слой сорбента и последующее взаимодействие монотиооксамидов с гидразин-гидратом, реакцию полученного соединения с альдегидами в ДМФА при комнатной температуре с последующим осаждением метанолом, дающим хороший выход конечного продукта; полученные соединения обладают высокой эффективностью против патогенных бактерий, характеризуются избирательностью и могут быть использованы для ингибирования секреции III типа у патогенных бактерий.

Индолин-сульфонамидные соединения // 2402530

Изобретение относится к новым индолин-сульфонамидам формулы (I) где R1 означает Н, галоген; R2 означает Н, Ar, Ar-C(O)-, Ar-CH 2, Ar-SO2-, Ar-O-C(O)-, , R''-C(O)-, где Ar является незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, NO2, CN, алкокси, CH3 OC(O)-, или означает шестичленный гетероарил с одним атомом N в качестве гетероатома, или является его N-оксидным производным, или означает пятичленный гетероарил с одним атомом S или О в качестве гетероатома; R' и R'' независимо означают C1-С10алкил; R3 означает C 1-С10 алкил.

Производные циклоалкиламина // 2402526

Пиразолы в качестве ингибиторов 11-бета-hsd-1 // 2402517

Изобретение относится к производным пиразола формулы (I): ,где R1 обозначает водород; R 2 обозначает адамантан, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или галогеном; R3 обозначает трифторметильную, пиразоловую, триазоловую, пиперидиновую, пирролидиновую, гидроксиметилпиперидиновую, бензилпиперазиновую, гидроксипирролидиновую, трет-бутилпирролидиновую гидроксиэтилпиперазиновую, гидроксипиперидиновую или тиоморфолиновую группу; R4 обозначает циклопропил, трет-бутил, -CH(СН 3)2CH2OH, метил, -CF3 или группу - (CH2)nCF3, где n равно 1 или 2; R5 обозначает водород или низш.

Способ получения витаминной части растительного сырья // 2402369

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .

Способ лечения злокачественной глиомы головного мозга // 2402360

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения глиомы головного мозга. .

Вакцина антирабическая сухая для крупного и мелкого рогатого скота // 2402348

Изобретение относится к области биотехнологии. .

Иммуногенная композиция // 2402347

Экстракт из растения аlhagi pseudalhagi, фармацевтическая и косметическая композиция на его основе, способы снижения содержания холестерина и триглицеридов в крови, снижения уровня продуктов окисления липидов, улучшения микроциркуляции, антиоксидантных свойств, улучшения состояния кожных покровов, стимулирования образования коллагена, ранозаживления и снижения воспаления // 2402345

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему активностью по снижению содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, снижению уровня продуктов перекисного окисления липидов, улучшению антиоксидантных свойств и микроциркуляции, улучшению метаболических процессов в органах и тканях, улучшению состояния кожных покровов и стимулированию образования коллагена, стимулированию ранозаживления и снижения воспаления тканей.

Способ получения настойки омелы белой // 2402343

Изобретение относится к фармации. .

Индазолы, бензизоксазолы и бензизотиазолы, способ их получения, фармацевтические композиции и применение в качестве эстрогенных средств // 2402536

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами модуляторов рецепторов эстрогена, общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 означает атом водорода или (С1-С6)алкил, -SO2NR7R8, фенил (С1 -С3)алкил или (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим атом азота; R2 и R3 каждый независимо означает атом водорода или гидроксил, атом галогена или (C 1-С6)алкокси; Х означает О, S, SO, SO2 или NR4; R4 означает атом водорода или (C1-С6)алкил, фенил, фенил(С1 -С3)алкил, (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим один атом азота, или группу -COR7, -CO2 R7 или -SO2NR7R8, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена и фенил(С1-С3)алкокси; Y обозначает прямую связь, -(CR10R11)n- или -R 10C=CR11-; R7 и R8 каждый независимо обозначают атом водорода или (С1-С 6)алкильную группу; R10 и R11 каждый независимо обозначают атом водорода или циано, или группу -CONR 7R8; n равно 1 или 2; А означает (С3 -С12)циклоалкил или фенил, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, (С1-С 3)алкил, (С1-С3)алкокси; когда Х означает NR4, то Y и R2 вместе с содержащим их индазольным циклом могут также образовать 1Н-пирано[4,3,2-cd]индазол; при условии, что: 1) когда Х означает О, S или NR4 , R1 обозначает атом водорода или (С1-С 6)алкил, а Y означает прямую связь, то А не является необязательно замещенным фенилом; 2) когда Х означает О, R1O означает 6-ОН или 6-ОСН3, Y означает прямую связь, а А означает циклопентил, то (R2, R3) или (R3 , R2) отличны от (Н, Cl) в позиции 4, 5; 3) когда X означает О, R1O означает 6-ОН, R2 и R 3 означают Н, a Y означает СН=СН, то А не является фенилом или 4-метоксифенилом; 4) когда Х означает SO2, A означает фенил и R1O означает 5- или 6-ОСН3, то (R2, R3) или (R3, R2 ) отличны от (Н, ОСН3) в позиции 6- или 5-, причем соединение не является одним из следующих: 3-фенил-5-(фенилметокси)-1Н-индазол; 6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-(4-хлорфенилметил)-6-гидрокси-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 6-гидрокси-3-(2-фенилэтил)-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклопропил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклогексилметил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-пропил-бенз[4,5]изоксазол.