Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат



Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат

 


Владельцы патента RU 2402552:

Учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук" (RU)
Российская Федерация, от имени которой выступает Федеральное агентство по науке и инновациям (RU)

Описывается натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат

проявляющие противовирусное действие в отношении вируса простого герпеса ВПГ-1.

1 табл.

 

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается ди-гидратов натриевых солей 2-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она и 2-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики инфекционных заболеваний животных и человека вирусной природы. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.

2. Уровень техники

Имеются данные о противовирусном действии 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов (Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло [5,1-с][1,2,4]триазинов. В.Л.Русинов, Е.Н.Уломский, О.Н.Чупахин, М.М.Зубаиров, А.Б.Капустин, Н.И.Митин и др. / Химико-фармацевтический журнал. №9, 1990, с.41-44).

В настоящее время известна натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она (1) дигидрат, которая принадлежит к ряду соединений, проявляющих противовирусное действие (О.Н.Чупахин, В.Л.Русинов, Е.Н.Уломский, В.Н.Чарушин, А.Ю.Петров, О.И.Киселев. Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью. Патент РФ №2294936 от 10.03.2007), и может быть использована в медицинской практике, животноводстве, птицеводстве.

Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат (1) является близким структурным аналогом заявляемых соединений и потому использована в качестве прототипа.

3. Сущность изобретения

Сущность изобретения составляют натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат формулы (2) и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат формулы (3)

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

4.1. Синтез дигидратов натриевых солей 2-алкилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов (2)

Соли 3-алкилтио-1,2,4-триазолил-5-диазония (4,5), полученную из 0,1 моль соответствующего 5-амино-3-алкилтио-1,2,4-триазола (6,7) (где алкил соответственно означает н-пропил и н-бутил) действием 0,1 моль нитрита натрия или калия в присутствии 0,25 экв. кислоты, с использованием в качестве растворителя водного этанола, конденсируют 11 мл (0,1 моль) этилнитроацетата в 150 мл 2 М растворе карбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, последовательно кристаллизуют из 20%-ной уксусной кислоты, воды и сушат на воздухе. Химическая схема синтеза заявляемых соединений приведена ниже.

Выход соединения (2) составляет 43%, выход соединения (3) - 47%.

Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат (2) имеет следующие физико-химические характеристики: ТПЛ>300°С; 1Н ЯМР спектр в ДМСО-(d6 δ, м.д.: 3,18 (т., 2Н, J=1,5 Гц, CH2), 1,78 (м., 2Н, СН2), 1,06 (т., 3Н, J=1.5 Гц, СН3). Найдено: С - 26,56, Н - 3,75, N - 26,92. Брутто-формула - C7H11NaO5S. Вычислено: С - 26,75, Н - 3,53, N - 26,74%.

Натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат (3) имеет следующие физико-химические характеристики: ТПЛ>300°С; 1Н ЯМР спектр в ДМСО-(d6 δ, м.д.: 3,20 (т., 2Н, J=1.5 Гц), 1,74 (м., 2Н, CH2), 1,49 (м., 2Н, СН2), 0,96 (т., 3Н, J=1.5 Гц, СН3). Найдено, %: С - 29,10; Н - 4,08; N - 25,46; C8H13N6NaO5S;

Вычислено, %: С - 29,27%; Н - 3,99%; N - 25,60%.

Заявляемые соединения представляют собой желтые кристаллические высокоплавкие (более 300°С) вещества, растворимые в воде, метаноле, ацетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, нерастворимое в бензоле, хлороформе и большинстве апротонных растворителей.

4.2. Противовирусные свойства дигидратов натриевых солей 2-алкилтио-6- нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов (2)

Пример 1. Определение противовирусной активности соединений в отношении вируса простого герпеса

Клетки. Использовали монослойные 24-часовые культуры перевиваемых клеток почек зеленой мартышки Vero.

Вирусы. В работе использовали вирус простого герпеса (ВПГ-1), штамм ЕС.

Максимальные переносимые концентрации соединений определяли с помощью МТТ-теста в культуре клеток Vero.

Исследование максимальной переносимой концентрации для заявляемых соединений (2,3) и соединения прототипа (1) показали, что цитотоксичность одинакова и составляет 1000 мкг/мл, что позволяет квалифицировать их как малотоксичные соединения.

Изучение противовирусной активности соединений в отношении вируса простого герпеса проводили на 96-луночных полистирольных микропланшетах на клеточных линиях Vero. Результаты оценивали через 72 часа культивирования зараженных клеток по степени цитопатического действия, вызываемого вирусом:

«++++» - более 90% клеток имеют характерные изменения (цитопатический эффект)

«+++» - около 60% клеток имеют характерные изменения;

«++» - менее 20% клеток имеют характерные изменения;

«+» - менее 10% клеток имеют характерные изменения;

«-» - клетки не изменены.

В таблице приведены данные по противовирусной активности заявляемых соединений (2,3) и соединения-прототипа (1) в отношении вируса простого герпеса (ВПГ-1).

Противовирусная активность соединений в отношении ВПГ-1
соединение концентрация, мкг/мл Концентрация вируса, lg (ТЦД50)/мл
3 2 1
(1) прототип 1000 +++ +++ +
500 +++ +++ ++
200 ++++ +++ ++
100 ++++ +++ ++
50 ++++ +++ ++
20 ++++ +++ ++
(2) 1000 - - -
500 - - -
200 + + -
100 ++ ++ +
50 +++ ++ +
20 ++++ +++ +
(3) 1000 - - -
500 - - -
200 ++ + -
100 ++ ++ -
50 +++ ++ +
20 ++++ +++ +
ВПГ-1 ++++ +++ ++

Из данных, приведенных в таблице, видно, что соединение-прототип (1) практически не активно в отношении вируса простого герпеса (ВПГ-1) при концентрации вируса 3 lg (ТЦД5о)/мл даже в максимально переносимой концентрации (1000 мкг/мл). В то же время, заявляемые соединения в меньшей концентрации (500 мкг/мл) полностью подавляют цитопатическое действие вируса простого герпеса (ВПГ-1), то есть являются болеез активными противовирусными соединениями по сравнению с соединением-прототипом.

Натриевая соль 2-н-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат и натриевая соль 2-н-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 1-замещенным 3-(2-хлор-1Н-индол-3-ил)-4-фенил-1Н-пиррол-2,5-дионам формулы I: где R1 означает Н, C1 -С6алкил; R2 означает C1-С 6алкил, бензил, фенил, которые под действием видимого света образуют флуоресцирующие 2,8-замещенные бензо[а]пирроло[3,4-с]карбазол-1,3-(2Н,8Н)-дионы общей формулы II: где значения R1 и R2 указаны выше.

Изобретение относится к средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой замещенные 1H-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.

Изобретение относится к пирролотриазинам формулы (I) , где R1 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, бензил и гетероарил, который означает моно- или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, по меньшей мере, одно кольцо которого является ароматическим, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(С1-С4)алкила, где (С1-С 4)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином, -(С1-С3)алкоксигруппы, где (С1-С3)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С1-С3)алкиламиногруппой, -галогена, -трифторметила, -трифторметоксигруппы, -фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, , где Х означает О, -нитрогруппы, -(С1-С 3)алкилтиогруппы, -трифторметилтиогруппы, -(С1 -С3)алкилкарбонила, -(C1-С6)алкоксикарбонила, и -феноксигруппы, и где бензил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей галоген; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена; R3 выбран из группы, состоящей из -карбоксила, -(C1-С 6)алкилкарбонила, -(С3-С6)циклоалкилкарбонила, -(С1-С6)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (С1-С6)алкоксикарбонил, -аминокарбонила, -(С1-С6)алкиламинокарбонила, где (С 1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С3-С6)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С1-С6)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (С1-С6)алкоксигруппы, (С 1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С 6)алкилтиогруппы, (С1-С6)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкилом, -гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С1-С6 )алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С1-С6 )алкилом, где (С1-С6)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, -(С1-С6 )алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из а) гидроксила, b) (С1-С6)алкиламиногруппы, где (С 1-С6)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила, с) фениламиногруппы, где фениламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкоксигруппы и трифторметила, d) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкилами, где (C1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами, е) имидазолила, f) пиридиламиногруппы, g) (С1-С3)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C1-С6)алкилом, h) (С1-С3)алкокси(С2-С3 )алкоксигруппы, и i) (С1-С6)алкоксикарбонила, j) (С3-С6)циклоалкила, k) цианогруппы, -(С3-С6)циклоалкиламинокарбонила, -цианогруппы, -гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из q) (С1 -С6)алкила, где (C1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 морфолином или 0 или 1 гидроксигруппой, r) (C1-С6)алкоксикарбонила, -тиофенкарбонила, и R4 выбран из группы, состоящей из водорода; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к кристаллической форме (R)-6-циклопентил-6-(2-(2,6-диэтилпиридин-4-ил)этил)-3-((5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6-дигидропиран-2-она, показывающей характеристические пики в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженные в градусах два-тета, выбранные из примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 16,1; или примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 17,5; или примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 23,5; или примерно 12,1, примерно 16,1 и примерно 17,5; или примерно 12,1, примерно 16,1 и примерно 23,5; или примерно 16,1, примерно 17,5 и примерно 23,5; или примерно 7,1, примерно 17,5 и примерно 23,5; или примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 23,5; или примерно 7,1, примерно 16,1 и примерно 23,5 и к фармацевтической композиции на основе указанного соединения, которые могут найти применение в медицине для изготовления лекарственного средства, воздействующего на вирус гепатита С (HCV) у HCV-инфицированного млекопитающего.

Изобретение относится к способу получения новых производных бензо[7,8]азонино[5,4-b]индолов, 7,9-этеноазецино[5,4-b]индолов и 7,9-этаноазецино[5,4-b]индолов с общими структурными формулами: I, IV, VII X=H, Y=CO2Me; II, V, VIII X=H, Y=COMe; III, VI, IX X=Y=CO2Me, которые проявили себя в качестве цитостатических и цитотоксических соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): или к его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой СН; R1 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, включающий 1 или 2 атома азота в качестве гетероатома, независимо и необязательно замещенный вплоть до пяти группами J; R2 и R3, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -V-R или -V-R a; R5 представляет собой R; R представляет собой Н или необязательно замещенную C1-6алифатическую группу, где заместители выбирают из -ORo, фенила, замещенного Ro, - N(Ro)2; где каждый независимый Ro выбирают из водорода, галогена, C1-6 алифатической группы; Rа представляет собой морфолин; V представляет собой связь или Q; Q представляет собой -NR 5-; каждая группа J независимо представляет собой галоген, -N(R5)2.

Изобретение относится к сельскому хозяйству и медицинской химии, а именно к препаратам для борьбы с инфекционными заболеваниями растений и животных. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для лечения сифилиса и вирусных заболеваний. .
Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии, и может быть использовано для комплексной терапии у детей раннего возраста с цитомегаловирусом и патологией опорно-двигательного аппарата при плановых оперативных вмешательствах.

Изобретение относится к медицине и касается системы доставки микробицидного средства, включающей микробицидную композицию, содержащую микробицидное соединение, которое представляет собой дендример, включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV); его микробицидно-активное производное или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват; и носитель, наполнитель или разбавитель для действующего соединения; а также профилактическое устройство.

Изобретение относится к медицинской вирусологии. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для профилактики и/или лечения простудных заболеваний, вызванных вирусом гриппа, вне зависимости от его серотипа, и простого герпеса.
Изобретение относится к медицине и фармакологии, в частности к расширению арсенала средств для профилактики и лечения высыпаний герпеса на губах и коже людей. .

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения герпетического стоматита. .
Изобретение относится к медицине и фармакологии, в частности к расширению арсенала средств для профилактики и лечения заболевания людей. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных орофарингеальным раком. .
Наверх