Способ лечения атопического дерматита у детей при диагностированной цитомегаловирусной инфекции
Изобретение относится к медицине. Предложен способ лечения атопического дерматита (АД), ассоциированного с цитомегаловирусной (ЦМВ)-инфекцией. Способ предусматривает применение комплексной базовой и местной лекарственной терапии, при этом в качестве комплексной базовой лекарственной терапии используют Фамвир, Виферон-1, Зиртек, Селцинк, сорбент Лактофильтрум, фермент Креон 10000 ED, в качестве местной терапии используют Адвантан - крем или мазь, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем, увлажняющие кремы или масла, причем Фамвир назначают в дозе 10-15 мг/кг массы тела, курсом 7 дней, Виферон-1-150000ED - одна свеча два раза в сутки, курсом 10 дней, затем одна свеча через сутки, курсом 20 дней, Зиртек - 2,5-5,0 мг/кг массы тела в сутки курсом один месяц, Селцинк (7 мг) - 0,5 таблетки на один прием один раз в сутки, курсом два месяца, Лактофильтрум - одна таблетка три раза в сутки, курсом 10 дней, Креон 10000ED, курсом 7-10 дней, Адвантан - один раз в сутки до купирования обострения кожного процесса, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем - курсом три-четыре недели, увлажняющие кремы или масла - длительно. Способ позволяет повысить лечебный эффект путем удлинения срока ремиссии и сокращения частоты обострений в период реабилитации у детей. 7 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения аллергических заболеваний (АЗ) у детей, таких как атопический дерматит (АД), и может быть использовано для лечения детей с АД, ассоциированного с цитомегаловирусной (ЦМВ)-инфекцией.
Атопией называют генетическую предрасположенность организма к выработке избыточного иммуноглобулина Е в ответ на контакт с аллергенами окружающей среды.
АД - часто встречающееся хроническое рецидивирующее заболевание сложного патогенеза, один из механизмов которого - обусловленная генетическим дефектом иммунорегуляции гиперчувствительность немедленного типа к специфическим и неспецифическим раздражителям.
Для больных АД характерна колонизация кожи золотистым стафилококком в высокой степени плотности. Ряд экзотоксинов S. aureus обладает свойствами суперантигенов и стимулирует Т-лимфоциты как к специфическому, так и к неспецифическому ответу с переключением на опосредованный Th 2-лимфоцитами тип иммунного ответа с гиперпродукцией IgE.
Для лечения АД предложено множество подходов, основанных на системном и местном применении детоксикационных, десенсибилизирующих, антигистаминных, противовоспалительных, иммунодепрессивных и седативных лекарственных средств, а также физиотерапевтических воздействий.
Однако известные подходы к лечению АД в ряде случаев бывают малоэффективными и приводят к развитию побочных явлений.
Характер особенностей иммунитета у детей раннего возраста, страдающих АД, представлен снижением Т-лимфоцитов за счет первичного снижения CD8 лимфоцитов и с фенотипом Th1, которое ведет к избыточному образованию IgE, наблюдается также увеличение субпопуляций CD23 моноцитов с фенотипом Th2.
В настоящее время отмечается увеличение поражения детей аллергическими дерматозами. В структуре кожных заболеваний удельный вес АД составляет 22%, при этом у детей возраста до одного года частота заболеваний АД составляет 38%.
АД нередко имеет длительный период течения (от младенческого до взрослого возраста) с эпизодами обострения и ремиссии.
На степень тяжести АД влияют внешние и внутренние факторы, которые могут усиливать или снижать клинические проявления заболевания.
К факторам риска развития АД относятся: семейный анамнез по атопии, ранний перевод на искусственное вскармливание, хламидийные инфекции, паразитарные инвазии, простой герпес и ЦМВ-инфекции.
Обычно клинические симптомы АД предшествуют появлению бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР). Приблизительно у половины пациентов с АД в дальнейшем развивается БА, особенно при тяжелом АД. Степень тяжести АД можно рассматривать как фактор риска БА. По данным исследований при тяжелом АД риск развития БА составляет 70%, при легком - 30%, в целом среди всех детей - 8-10%.
Лечение АД должно проводиться с учетом особенностей его возникновения.
Одним из направлений лечения АД является иммунотерапия.
Говоря о направленной иммунотерапии, следует отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует, так как в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы любой высокоспецифический препарат вызывает в этой системе комплекс сложных последовательных изменений.
Обычно в рекомендуемые обследования при АД включают специфическую аллергологическую диагностику и общий анализ крови.
При АД врачи обычно назначают антигистаминные препараты, действия которых направлены на борьбу с зудом кожи и ее аллергическим воспалением. Для наружной терапии обычно назначают самые различные медикаментозные и немедикаментозные средства, среди которых особое место занимают гормональные мази.
Известно использование препарата Актовегин в качестве средства для лечения АД. Пациенту внутривенно капельно вводят 14 мл Актовегина для инъекций в 250,0 мл физиологического раствора со скоростью 40 капель в минуту. На курс лечения применяют 5-7 инфузий через день, разовая доза составляет 0,56 г, курсовая - 2.8-3,9 г активного вещества (патент на изобретение №2109513).
Известно средство патогенетического иммуномодулирующего лечения больных атипическим дерматитом - Метилурацил. Лечение производят энтерально в течение 2-3 недель («Иммунология в дерматологии» - сборник научных трудов, г.Нижний Новгород, 1991, с.60-64).
Известен способ оценки эффективности лечения АД у детей путем исследования биологической жидкости, при этом у пациента проводят антипириновый тест и при значениях периода полувыведения антипирина 8,4 и ниже лечение оценивают как эффективное (патент на изобретение №2074636).
Известен способ оценки эффективности лечения АД путем исследования иммунологических показателей в крови (общего специфического IgE, Т-лимфоцитов и их популяций (ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1991, №4, с.74-78).
Однако данные показатели, являясь генетически детерминированными, мало изменяются в динамике заболевания и вследствие этого не могут быть надежными критериями для оценки эффективности лечения АД.
Известен способ лечения АД, включающий базовую фармакотерапию и введение низкомолекулярного антигенспецифического цитокина, в качестве которого используют препарат Аффинолейкин и дополнительно вводят препарат Анатоксин стафилококковый очищенный жидкий, который один раз в неделю инъецируют подкожно в постепенно возрастающих дозах, начиная с 0,1 мл и доводя за 10-15 инъекций разовую дозу до 1 мл, при этом Аффинолейкин вводят подкожно с пятого или шестого дня лечения один раз в день дважды в неделю, начиная с дозы 0,25-0,5 ед. и увеличивая ее при каждой последующей инъекции на 0,25-0,5 ед. до максимального значения разовой дозы до 2,0-4,0 ед., при этом курсовая доза Аффинолейкина составляет 20-50 ед. (патент на изобретение №2235556).
Известен способ лечения АД путем комплексной патогенетической терапии, включающий применение иммунотерапевтического препарата Аффинолейкин, который вводят подкожно с пятого - шестого дня лечения, начиная с суточной дозы 0,25-0,5 ед.; при последующих инъекциях каждый раз разводимую дозу увеличивают в зависимости от тяжести дерматита на 0,25-0,5 ед. до максимального значения 2,0-4,0 ед. в зависимости от выраженной клинической симптоматики при общей курсовой дозе 20-50 ед. - Прототип.
Целью изобретения является повышение лечебного эффекта, применение известных препаратов Фамвир и Виферон по новому назначению в качестве средства для лечения АД, ассоциированного с ЦМВ-инфекцией у детей.
Для решения поставленной задачи предлагается способ лечения атопического дерматита у детей при диагностированной цитомегаловирусной инфекции, включающий комплексную базовую и местную лекарственную терапии, при этом в качестве комплексной базовой лекарственной терапии используют Фамвир, Виферон-1, Зиртек, Селцинк, сорбент Лактофильтрум, фермент Кренон 10000 ED, в качестве местной терапии используют Адвантан - крем или мазь, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем, увлажняющие кремы или масла, причем Фамвир назначают в дозе 10-15 мг/кг массы тела, курсом 7 дней, Виферон-1 - 150000ED - одна свеча два раза в сутки, курсом 10 дней, затем одна свеча через сутки, курсом 20 дней, Зиртек - 2,5-5,0 мг/кг массы тела в сутки курсом один месяц, Селцинк (7 мг) - 0,5 таблетки на один прием один раз в сутки, курсом два месяца, Лактофильтрум - одна таблетка три раза в сутки, курсом 10 дней, Кренон 10000ED, курсом 7-10 дней, Адвантан - один раз в сутки до купирования обострения кожного процесса, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем - курсом три-четыре недели, увлажняющие кремы или масла - длительно.
Фамвир - противовирусный препарат системного применения, представляет собой пролекарство. Трансформируясь в организме в активное соединение - пенцикловир действует на вирусы Herpes simplex, Varictlla zoster и др., не оказывая действия на неинфицированные клетки
Виферон - эффективный комплексный препарат противовирусного, антибактериального, антихламидийного и иммуномодулирующего действия.
Механизм действия Виферона включает: активизацию собственной системы интерферона; иммунокоррекцию; прямое противовирусное действие.
Зиртек - селективный антагонист периферических Н1-рецепторов.
Селцинк (Селцинк Плюс) - биологически активная добавка к пище, содержащая селен, цинк, бета-каротин, витамин Е, аскорбиновую кислоту.
Креон - кишечнорастворимые микросферы, облегчающие переваривание белков, жиров и углеводов в тонком кишечнике.
Адвантан - крем или мазь - лекарственная форма, применяемая при остром воспалении кожи.
Топикрем - гипоаллергенная увлажняющая эмульсия.
Бепантен - увлажняющий крем.
Для лечения детей была сформирована группа из 62 человек, больных АД в возрасте от одного месяца до трех лет.
Изучение клинических признаков и иммунного ответа проводили в двух группах в зависимости от уточнения маркеров репликации ЦМВ-инфекции.
Первую группу (PCR DNK+CMV) составляли дети раннего возраста с клиническими проявлениями АД и активной репликацией цитомегаловируса (n=31).
Вторую группу (PCR DNK-CMV) составляли дети раннего возраста с клиническими проявлениями АД без репликации цитомегаловируса (n=31).
Комплекс обследования включал определение маркеров ЦМВ-инфекции методами полимеразной цепной реакции (PCR) и методом иммуноферментного анализа (ИФА) с определением в крови антител IgM, IgG.
Иммунофенотипические маркеры лимфоцитов изучали с применением моноклинальных антител диагностическими наборами BEKTON DICKENSON).
Определение иммуноглобулинов классов А, М, G определяли методом иммунодифузии в агаре по G.Mancini, содержание циркулирующих иммунных комплексов - методом преципитации в растворе полиэтиленглюколя по V.Haskova, уровень комплемента - методом титрования по 50% гемолизу эритроцитов барана.
Фагоцитарная система оценивалась абсолютным количеством лейкоцитов и функциональной активности нейтрофилов (НСТ-тест).
Изучение аллергического профиля проводили с помощью определения аллергенспецифических антител методом иммуноферментного анализа
В табл.1 представлены показатели иммунитета у детей раннего возраста с активной репликацией ЦМВ-инфекции.
В табл.2 показаны клинические симптомы АД с маркерами репликации ЦМВ-инфекции.
В табл.3 дана оценка степени тяжести по шкале SCORAD у детей с репликативной формой ЦМВ-инфекцией.
В табл.4 представлены показатели уровня специфических IgE у детей с АД с маркерами ЦМВ-инфекции
В табл.5 показано содержание микроэлементов в сыворотке крови и детей с АД с PCR DNK+CMV.
В табл.6 показано содержание микроэлементов в сыворотке крови у детей с АД при легком и среднем течении заболевания.
В табл.7 приведены показатели иммунитета у детей с АД при низких и высоких показателях содержания Zn в сыворотке крови.
Как следует из табл.1, в группе детей АД с маркерами ЦМВ-инфекции определяется лимфоцитоз за счет гиперпродукции CD8 цитотоксических лимфоцитов и активации натуральных киллеров CD 16/56 лимфоцитов. Определяется активация CD20 лимфоцитов со снижением выработки IgG и повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов, что характерно для репликативной формы ЦМВ-инфекции. Гиперпродукция IgE отмечена в обеих группах. В процентном отношении достоверное увеличение продукции IgE установлено в группе детей с АД без маркеров ЦМВ-инфекции.
Как следует из табл.2, в группе детей с маркерами ЦМВ-инфекции выявлена склонность к ранней хронизации кожного процесса, наличие гепатомегалии и симптомы поражения нервной системы (миатонический и гипертензионный синдромы).
Как следует из табл.5, у детей прослеживается влияние ЦМВ -инфекции на микроэлементный состав крови.
Из показателей табл.7 следует, что при снижении содержания цинка в сыворотке крови развивается иммунодефицитное состояние со снижением CD16/56 лимфоцитов с преобладанием ответа Th2 типа и гиперпродукцией IgE.
Таким образом, обнаруженные иммунные нарушения при АД и изменения микроэлементного состава крови являются патогенетическими обоснованиями для проведения иммунокоррегирующей терапии этих заболеваний с использованием противовирусных препаратов Фамвир и Веферон в комплексе с базовой и местной терапией с включением микроэлементных комплексов, особенно в случаях упорного, тяжелого, рецидивирующего течения этого заболевания.
| Таблица 1 | |||||
| Показатели иммунитета у детей раннего возраста с АД с активной репликацией ЦМВ-инфекции (М+m) | |||||
| Показатели иммунного статуса *10^9л.ед. | 1 группа n=20 | 2 группа n=16 | Контрольная группа n=13 | Достоверность различий Р1-2 | Достоверность различий Р1-2 |
| Лейкоциты | 10,07±0,76 | 7,86±09,44 | 6,60±0,30 | Р<0,01 | Р<0,01 |
| Лимфоциты | 5,70±0,67 | 4,05±0,35 | 3,80±0,25 | Р<0,01 | Р<0,05 |
| Моноциты | 0,66±0,06 | 0,46±0,03 | 0,50±0,09 | Р<0,01 | Р<0,05 |
| Гранулоциты | 3,80±0,45 | 3,30±0,30 | 2,70±0,18 | Р<0,01 | р>0,05 |
| CD3 | 3,50±0,40 | 2,70±0,27 | 3,00±0,40 | р>0,05 | Р<0,05 |
| CD4 | 2,17±0,26 | 2,50±0,20 | 2,00±0,20 | Р<0,05 | р>0,05 |
| CD8 | 1,40±0,20 | 0,80±0,09 | 1,15±0,10 | р>0,05 | р>0,05 |
| CD16/56 | 0,61±0,10 | 0,40±0,07 | 0,30±0,04 | р>0,05 | Р<0,05 |
| CD20 | 1,03±0,13 | 0,70±0,06 | 0,40±0,06 | Р<0,05 | Р<0,05 |
| IgAr/л | 0,52±0,08 | 0,40±0,07 | 0,45±0,06 | р>0,05 | р>0,05 |
| IgMr/л | 0,44±0,14 | 1,22±0,10 | 0,80±0,09 | р>0,05 | р>0,05 |
| IgGr/л | 6,26±0,55 | 8,60±1,30 | 6,40±0,40 | Р<0,05 | р>0,05 |
| IgEME/мл | 68,70±26,30 | 152,20±70,30 | 24,40±4,7 | р>0,05 | р>0,05 |
| ЦИКед.оп.пл. | 93,82±0,80 | 44,30±8,10 | 39,07±4,9 | р>0,05 | р>0,05 |
| НСТспонт., % | 13,70±1,70 | 13,60±2,60 | 10,00±0,9 | р>0,05 | р>0,05 |
| НСТстимул., % | 27,05±2,60 | 31,60±2,90 | 31,2±2,05 | р>0,05 | р>0,05 |
| Примечание. р - сопоставление показателей между группами. |
| Таблица 2 | |||
| Клинические симптомы АД с маркерами репликации ЦМВ-инфекции, % | |||
| Клинические симптомы | 1 группа детей с АД PRC+DNK+CMV n=31 | 2 группа детей с АД PCR DNK-CMV n=31 | Достоверность различий Р1-2 |
| Эритема | 67,7 | 64,5 | p>0,05 |
| Отек/папулы | 51,6 | 51,6 | p>0,05 |
| Корки/мокнутие | 51,6 | 22,6 | P<0,01 |
| Лихинификация | 35,5 | 19,3 | p>0,05 |
| Экскориации | 32,2 | 32,2 | p>0,05 |
| Сухость кожи | 48,5 | 54,8 | p>0,05 |
| Площадь поражения до 10% поверхности кожи | 58,0 | 67,0 | p>0,05 |
| Площадь поражения до 20% поверхности кожи | 32,3 | 22,5 | p>0,05 |
| Площадь поражения до 30% поверхности кожи | 9,6 | 9,6 | p>0,05 |
| Гепатомегалия | 80,6 | 54,8 | P<0,05 |
| Неврологическая симптоматика | 83,9 | 64,5 | P<0,05 |
| Примечание. р - сопоставление показателей между группами. |
| Таблица 3 | |||
| Оценка степени тяжести АД по шкале SCORAD у детей с репликативной формой ЦМВ-инфекции, % | |||
| Баллы по шкале SCORAD | 1 группа, дети с АД PCR DNK+CMV, n=31 | 2 группа, дети АД PCR DNK-CMV, n=31 | Достоверность различий Р1-2 |
| До 30 баллов | 55,2 | 61,35 | Р>0,05 |
| 30-60 баллов | 35,1 | 32,25 | Р>0,05 |
| >60 баллов | 9,6 | 6,40 | Р>0,05 |
| Примечание. р - сопоставление показателей между группами. | |||
| Таблица 4 | |||
| Показатели уровня специфических IgE у детей с АД с маркерами ЦМВ-инфекции, % | |||
| Показатели | 1 группа, дети с АД PCR DNK+CMV, h=31 | 2 группа, дети с АД PCR DNK-CMV, h=31 | Достоверность различий Р1-2 |
| Пищевые аллергены | 25,5 | 22,7 | Р>0,05 |
| Коровье молоко | 16,3 | 12,2 | Р>0,05 |
| Бытовые и эпидермальные аллергены | 16,3 | 16,3 | Р>0,05 |
| Примечание. р - сопоставление показателей между группами. |
| Таблица 5 | |||
| Содержание эссенциальных микроэлементов в сыворотке крови у детей с АД с PCR DNK+CMV, мг/л | |||
| Показатели микроэлементов | 1 группа, дети с АД PCRDNK+CMV, n=17 | 2 группа, дети с АД PCRDNK-CMV, n=16 | Достоверность различий Р1-2 |
| Са (кальций) | 94,4±1,5 | 99,1±2,5 | р>0,05 |
| Fe (железо) | 1,26±0,14 | 4,1±1.7 | р>0,05 |
| К (калий) | 313,05±31,2 | 298,4±11,16 | р>0,05 |
| S (cepa) | 944,2±54,3 | 1064,0±23,4 | Р<0,05 |
| Zn (цинк) | 0,79±0,01 | 0,96±0,02 | Р<0,05 |
| Примечание: р - составление показателей между группами. | |||
| Таблица 6 | |||
| Содержание микроэлементов в сыворотке крови у детей с АД при легком и среднем течении заболевания, мг/л | |||
| Показатели микроэлементов | АД легкой степени тяжести, n=15 | АД средней степени тяжести, n=13 | Достоверность различий Р1-2 |
| Са (кальций) | 99,2±2,4 | 93,8±2,1 | р>0,05 |
| Мg (магний) | 20,12±0,3 | 19,4±0,4 | Р<0,05 |
| Sr (стронций) | 0,041±0,005 | 0,031±0,002 | Р<0,05 |
| S (cepa) | 1065,00±20,3 | 979,4±16,7 | Р<0,05 |
| Zn (цинк) | 0,9±0,02 | 0,81±0,01 | Р<0,05 |
| Примечание. р - сопоставление показателей между группами. |
| Таблица 7 | |||
| Показатели иммунитета у детей с АД при низких и высоких показателях содержания Zn в сыворотке крови, мл/л | |||
| Показатели иммунного статуса *10^9л.ед. | 1 группа, дети с АД с низким содержанием Zn, n=9 | 2 группа, дети с АД с высоким содержанием Zn, n=7 | Достоверность различий P1-2 |
| Лейкоциты | 8,40±1,02 | 10,10±1,20 | Р 0,05 |
| Лимфоциты | 4,20±0,70 | 6,10±1,02 | р 0,05 |
| Моноциты | 0,50±0,07 | 0,60±1,08 | Р>0,05 |
| Гранулоциты | 3,60±0,50 | 3,60±0,40 | Р>0,05 |
| CD3 | 2,50±0,50 | 2,90±0,50 | Р>0,05 |
| CD4 | 1,60±0,40 | 1,90±0,40 | Р>0,05 |
| CD8 | 0,80±0,10 | 1,60±0,40 | Р>0,05 |
| CD16/56 | 0,39±0,07 | 0,70±1,20 | Р>0,05 |
| CD20 | 0,82±0,19 | 1,20±0,20 | Р>0,05 |
| IgAr/л | 0,46±0,11 | 1,14±0,60 | Р<0,05 |
| IgMr/л | 0,93±0,16 | 1,60±0,34 | Р<0,05 |
| IgGr/л | 8,90±2,00 | 8,40±0,80 | Р>0,05 |
| IgEME/мл | 221,90±117,90 | 33,30±6,10 | Р>0,05 |
| ЦИКед.оп.пл. | 41,00±9,00 | 67,40±12,10 | Р>0,05 |
| НСТспонт, % | 8,30±2,20 | 18,00±2,50 | Р>0,05 |
| НСТстимул., % | 25,40±4,60 | 33,00±4,40 | Р>0,05 |
| Примечание. р - сопоставление показателей между группами. |
Способ лечения атопического дерматита у детей при диагностированной цитомегаловирусной инфекции, включающий комплексную базовую и местную лекарственные терапии, при этом в качестве комплексной базовой лекарственной терапии используют Фамвир, Виферон-1, Зиртек, Селцинк, сорбент Лактофильтрум, фермент Креон 10000 ED, в качестве местной терапии используют Адвантан - крем или мазь, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем, увлажняющие крема или масла, причем Фамвир назначают в дозе 10-15 мг/кг массы тела, курсом 7 дней, Виферон-1-150000ED - одна свеча два раза в сутки, курсом 10 дней, затем одна свеча через сутки, курсом 20 дней, Зиртек - 2,5-5,0 мг/кг массы тела в сутки курсом один месяц, Селцинк (7 мг) - 0,5 таблетки на один прием один раз в сутки, курсом два месяца, Лактофильтрум - одна таблетка три раза в сутки, курсом 10 дней, Креон 10000ED, курсом 7-10 дней, Адвантан - один раз в сутки до купирования обострения кожного процесса, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем, курсом три-четыре недели, увлажняющие крема или масла - длительно.
