Способ производства препарата для трансдермального введения никотина



Способ производства препарата для трансдермального введения никотина
Способ производства препарата для трансдермального введения никотина
Способ производства препарата для трансдермального введения никотина
Способ производства препарата для трансдермального введения никотина
Способ производства препарата для трансдермального введения никотина
Способ производства препарата для трансдермального введения никотина
Способ производства препарата для трансдермального введения никотина
Способ производства препарата для трансдермального введения никотина
Способ производства препарата для трансдермального введения никотина

 


Владельцы патента RU 2403018:

НИТТО ДЕНКО КОРПОРЕЙШН (JP)

Изобретение относится к медицине, конкретно к способу изготовления препарата для трансдермального введения никотина, который включает стадию образования на подложке адгезивного слоя, содержащего адгезив и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, и стадию пропитки адгезивного слоя никотином путем непрерывного нанесения никотина на адгезивный слой. Способ изготовления по настоящему изобретению обеспечивает непосредственное нанесение никотина на адгезивный слой, которое невозможно при традиционных способах, и применение препарата для трансдермального введения никотина, получаемого согласно способу, связан с меньшим физическим раздражением кожи при снятии и обеспечивает приятное ощущение во время приклеивания. 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 9 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу производства препарата для трансдермального введения никотина, подлежащего приклеиванию на внешнюю поверхность кожи для обеспечения трансдермального всасывания никотина в организм.

Хорошо известно, что содержащийся в сигаретах никотин очень сильно вовлечен в привычку к курению. Для подавления привычки к курению в качестве способа уменьшения курения было предложено введение никотина в живой организм в иной форме, чем курение, и с ростом в мире настроя против курения были предложены различные способы введения никотина. Такие способы, называемые вспомогательной никотиновой терапией, включают следующие способы.

Один из них представляет собой способ введения никотина, содержащегося в жевательной резинке или лекарственном леденце, в организм через ротовую полость. В действительности, в соответствии с таким способом введения большое количество никотина поглощается со слюной, с помощью которой никотин, в основном, метаболизируется и выводится из крови во время прохождения через печень также как в случае перорального введения обычных лекарственных средств, что не позволяет рассчитывать на высокий эффект. Кроме того, поскольку такой способ представляет собой кратковременный способ введения, необходимо частое применение, и поскольку никотин непосредственно соприкасается с внутренней стенкой рта и пищевода, он вызывает дискомфортные побочные эффекты, такие как неприятный привкус, изжога, тошнота, икота и т.п.

Существует способ, при котором никотинсодержащий раствор помещают в одноразовый пластиковый контейнер или контейнер многоразового применения, который затем вводят в носовое отверстие для непосредственного введения раствора никотина, находящегося в контейнере, через слизистую оболочку носа. Однако такой способ нежелателен с точки зрения гигиены, поскольку контейнер непосредственно контактирует со слизистой оболочкой носа. Кроме того, обращение с контейнером и способ использования затруднительны. Кроме того, поскольку ожидается только кратковременный эффект, необходимо частое введение, как в упомянутом выше способе. В частности, такой способ является проблематичным, поскольку он включает в себя введение контейнера в носовое отверстие, которое делает введение спереди смущающим других и т.п.

В отличие от двух упомянутых выше способов введения в последнее время были разработаны различные препараты для трансдермального введения, которые направлены на введение никотина трансдермальным способом. Зарегистрировано большое количество патентных заявок, относящихся к препаратам для трансдермального введения, некоторые из которых уже применяются в качестве препаратов на практике.

Хотя основные преимущества препарата для трансдермального введения уже широко известны, в частности когда его применяют для введения никотина, препарат может устранять почти все недостатки упомянутых выше двух способов введения. Считается, что наиболее значительное преимущество препарата опирается на тот факт, что концентрацию в крови можно поддерживать на постоянном уровне в течение длительного времени после приклеивания препарата, что уменьшает неудобство введения.

Однако существующим препаратам для трансдермального введения никотина присущи следующие проблемы.

Для применения таких препаратов для трансдермального введения никотина, чтобы бросить курить, разработана программа прекращения курения, согласно которой обычно требуется однодневное приклеивание в течение нескольких недель. Наиболее важные побочные эффекты такого способа введения включают в себя местные побочные эффекты, такие как кожный зуд, эритема и т.п. Следовательно, чтобы избежать раздражения кожи, листовки-вкладыши, вложенные в упаковку препаратов, содержат письменную инструкцию об изменении места приклеивания при каждом применении. Кроме того, поскольку требуется заменять препарат каждый день, нельзя игнорировать раздражение кожи, возникающее при снятии препарата. Соответственно, необходимо создание препарата, вызывающего менее значительное раздражение.

В качестве адгезива, применяемого в настоящее время в препаратах для трансдермального введения никотина, можно упомянуть резиновые клеи, представленные полиизобутиленом (PIB) и стирол-изопрен-стирольным блок-сополимером (SIS), и акриловые клеи, изготавливаемые из сополимера акриловых мономеров. Из перечисленного для клея из PIB доступным является способ, включающий в себя смешение компонента с высокой молекулярной массой и компонента с низкой молекулярной массой для придания хорошей адгезивности по отношению к коже человека и когезии (например, публикация JP-B-3035346). Однако для достижения хорошей адгезии по отношению к коже иногда приходится пожертвовать когезией, и если адгезивность считается предпочтительной, возникает проблема, связанная с тем, что вследствие пониженной когезии клей вытекает по краям препарата во время хранения, тем самым, приводя к текучести в холодном состоянии (текучести при низкой температуре). Текучесть в холодном состоянии создает трудности при извлечении препарата из упаковочного материала вследствие соединения клея с упаковочным материалом. В частности, в препарате для трансдермального введения никотина заметно выражено упомянутое выше явление текучести в холодном состоянии, поскольку никотин обладает сильным пластифицирующим действием в отношении клея. Несмотря на то, что обычные резиновые клеи хорошо приклеиваются к сухой коже, поскольку обладают низкой гидрофильностью, во время их применения на границе между кожей и клейкой поверхностью накапливается пот, который может приподнимать клей и вызывать отслаивание, тем самым приводя к отставанию препарата во время применения. Кроме того, пот приводит к заполнению пространства, легко вызывая раздражение, и необязательно создает приятное ощущение во время приклеивания.

С другой стороны, препарат для трансдермального введения никотина, содержащий акриловый клей, связан с проблемой раздражения кожи во время снятия препарата для замены. Кроме того, поскольку препарат содержит нетканый материал или бумагу, вводимые во время производства препарата в его адгезивный слой в качестве вспомогательного материала для нанесения жидкого никотина на адгезивный слой, препарат в целом является толстым, во время применения легко возникает физическое раздражение, обусловленное шершавостью препарата, и необязательно приятное ощущение во время приклеивания.

Никотин представляет собой высоколетучее и высокотоксичное лекарственное средство, причем при улетучивании никотина существует риск увеличения угрозы безопасности и нагрузки на окружающую среду. Соответсвенно, известны различные способы производства препаратов для трансдермального введения никотина, принимающие во внимание такой момент.

В JP-A-2002-531488 описан способ производства трансдермального пластыря, который включает в себя применение гексанового растворителя с низкой точкой кипения для приготовления раствора для нанесения покрытия из силиконового клея и нанесение раствора при низкой температуре для уменьшения разложения или потери жидкого лекарственного средства, никотина и т.п. Несмотря на то, что при таком способе применяется нанесение покрытия при низкой температуре, нельзя полностью исключить возможность потери никотина, и для достижения необходимого количества никотина может требоваться введение повышенного количества никотина и т.п. Кроме того, поскольку силиконовые клеи являются дорогостоящими, такой способ невыгоден с точки зрения экономического аспекта.

В JP-A-11-502840 описан способ непрерывного производства самоприклеивающегося к коже адгезивного листового материала, содержащего жидкость, который включает в себя объединение средства для нанесения покрытия, содержащего жидкость, и слоя полимерной основы, где никотин должен содержаться, например, в виде жидкого лекарственного средства. В данном случае нанесение жидкости характеризуется тем, что полимерный компонент содержится в средстве для нанесения покрытия, причем исследовалось непосредственное и равномерное нанесение жидкого никотина, то есть, при 0% содержании полимера, что, однако, оказалось безуспешным. В качестве предположения в описании выдвигается сложность нанесения никотина в качестве адгезивного слоя, хотя бы и с помощью специалиста в данной области.

В JP-B-2708391 описан способ производства средства для введения путем проникновения через кожу, включающий в себя абсорбирующий материал, такой как нетканый материал, пропитанный высоколетучим никотином, и адгезивные слои для прослаивания материала. Описано, что основной слой применяемого нетканого материала обеспечивает нанесение никотина типографским способом и не выполняет функцию резервуара лекарственного средства. Согласно такому способу препарат становится толстым вследствие того, что нетканый материал, расположенный в пластыре в промежутке между слоями, может уменьшать ощущение мягкости препарата и влиять на адгезию препарата. Препарат экономически невыгоден в том смысле, что затраты на его производство становятся высокими.

В JP-B-2763773 описан способ производства пропитанного продукта путем введения накопителя, содержащего активное вещество, такое как никотин и т.п., в резервуарную матрицу адгезива и т.п. В примере данной ссылки накопитель никотина содержит материал EUDRAGIT E 100. Накопитель добавляют к нетканому материалу, получая при этом пластырь, в котором нетканый материал в качестве инертного вспомогательного материала помогает равномерному распределению никотина. В указанной ссылке нет описания способа нанесения никотина без применения инертного вспомогательного материала.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к описанию способа производства препарата для трансдермального введения никотина, обеспечивающего непосредственное нанесение никотина на адгезивный слой, которое не достигается путем традиционной методики, и способа производства препарата для трансдермального введения никотина с менее значительным физическим раздражением кожи при снятии и приятным ощущением во время приклеивания.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что упомянутой выше цели можно достичь путем применения в препарате для трансдермального введения никотина в качестве слоя пластыря адгезивного слоя, содержащего большое количество жидкого ингредиента, что привело к завершению настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает следующее.

[1] Способ производства препарата для трансдермального введения никотина, который включает в себя

стадию формирования на подложке адгезивного слоя, содержащего адгезив и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, и

стадию пропитки адгезивного слоя никотином путем непрерывного нанесения никотина на адгезивный слой.

[2] Способ по упомянутому выше п.[1], в котором весовое соотношение адгезива и жидкого ингредиента, совместимого с адгезивом, составляет 1:0,25-1:1,8.

[3] Способ по упомянутому выше п.[1] или [2], в котором адгезивный слой пропитывают никотином со скоростью 0,3-6,7 мг/см2・мин.

[4] Способ по любому из упомянутых выше п.п.[1]-[3], в котором адгезивный слой представляет собой слой акрилового клея и является сшитым.

Краткое описание чертежей

На фиг.1A приведена схема, на которой показан предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. На фиг.1B приведена схема, на которой показан предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

На фиг.2 приведен график, на котором показана зависимость между скоростью пропитки и содержанием жидкого ингредиента, полученная в экспериментальных примерах.

На фиг.3 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости через кожу (поток) препаратов по примерам 1-3 и контрольного образца в экспериментальных примерах.

На фиг.4 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости через кожу (поток) препаратов по примерам 4-6 и контрольного образца в экспериментальных примерах.

На фигурах 1 означает бак питания никотином, 2 означает дозирующий насос, 3 означает штемпельное устройство, 4 означает опорный валик, 5 означает адгезивный слой и 6 означает никотинподводящий трубопровод.

Эффект изобретения

Согласно настоящему изобретению можно получать препарат для трансдермального введения никотина, превосходный как в отношении фиксации во время приклеивания, так и в отношении ощущения во время приклеивания (приятное ощущение), который дает меньшее раздражение кожи во время снятия и имеет в высшей степени превосходные адгезивные свойства. Поскольку скорость абсорбции никотина адгезивным слоем можно увеличить путем добавления к адгезивному слою большого количества жидкого ингредиента, непрерывный однородный препарат для трансдермального введения никотина можно производить путем непосредственного нанесения никотина на адгезивный слой без необходимости растворять его в растворителе и т.п. Кроме того, поскольку содержание никотина и/или концентрацию можно контролировать без ограничений путем регулирования наносимого количества и/или толщины адгезивного слоя, легко можно производить препарат с различными характеристиками высвобождения.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ производства препарата для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению включает в себя стадию образования адгезивного слоя, содержащего адгезив и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, на подложке и стадию пропитки адгезивного слоя никотином путем непрерывного нанесения никотина на адгезивный слой.

В настоящем изобретении никотин наносят непосредственно на адгезивный слой. Для обеспечения удовлетворительного эффекта по настоящему изобретению никотин предпочтительно наносят без добавления, например, вспомогательного материала, такого как вспомогательные вещества (например, растворитель, полимер и т.п.), абсорбирующие материалы (например, нетканый материал и т.п.) и т.п.

Никотин, применяемый в настоящем изобретении, представляет собой никотин в форме свободного основания, который обеспечивает легкую трансдермальную всасываемость и непосредственное нанесение, поскольку при температуре окружающей среды он находится в жидком состоянии.

Несмотря на то, что количество никотина для пропитки адгезивного слоя можно соответствующим образом определять в зависимости от цели введения, обычно он содержится в адгезивном слое в количестве приблизительно 1-40 мас.%. Когда содержание составляет не менее 1 мас.%, никотин может легко высвобождаться в количестве, достаточном для достижения лечебного эффекта, а когда содержание не превышает 40 мас.%, можно получать высокоэффективный по затратам препарат для трансдермального введения.

Чтобы обеспечить низкий в среднем уровень высвобождения никотина, никотин предпочтительно содержится в адгезивном слое в пропорции 1-20 мас.%, более предпочтительно 5-20 мас.%.

Чтобы обеспечить высокий уровень высвобождения никотина на начальной стадии применения, никотин предпочтительно содержится в адгезивном слое в пропорции 20-40 мас.%, более предпочтительно 20-35 мас.%.

Поскольку никотин во время непосредственного нанесения на обычный адгезивный слой при температуре окружающей среды имеет почти такой же уровень вязкости, как вода, никотин не смешивается с водой и адгезивный слой нельзя пропитать никотином. Поскольку адгезивный слой нельзя непосредственно пропитывать никотином, нельзя получить эффективный никотинсодержащий препарат для трансдермального введения. Применение традиционных способов нанесения жидкостей в зависимости от ситуации обеспечивается большим количеством жидкого ингредиента, содержащегося в адгезивном слое по настоящему изобретению.

Кроме того, согласно настоящему изобретению в адгезивном слое могут содержаться другие лекарственные средства, отличающиеся от никотина, при условии, что они не оказывают неблагоприятного влияния на желаемое применение и практическое использование настоящего изобретения. В качестве таких лекарственных средств можно упомянуть в качестве антагонистов никотина, например, мекамиламин (Mecamylamine), пемпидин и т.п.

Применяемый в настоящем изобретении адгезив может представлять собой адгезивы, обычно применяемые в области препаратов для трансдермального введения, такие как резиновые клеи, виниловые клеи, акриловые клеи и т.п. Предпочтительным является адгезив, обеспечивающий сшивание.

В качестве резинового клея можно упомянуть, например, адгезивы, содержащие силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, стиролбутадиеновый каучук, стирол-изопрен-стирольный блоксополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блоксополимерный каучук и т.п. в качестве основного компонента.

В качестве винилового клея можно упомянуть, например, адгезивы, содержащие в качестве основного компонента поливиниловый спирт, простой поливинилалкиловый эфир, поливинилацетат и т.п.

Несмотря на то, что акриловый клей специально не ограничивается, поскольку легко подвергается сшиванию, в качестве основного компонента предпочтительно применяют сополимер, в котором сополимеризации подвергается сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты. В качестве сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты предпочтительными являются те сложные эфиры, в которых алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 18 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, 2-этилгексил, циклогексил и т.д.). Такие сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты можно применять при сочетании одного или более их видов. Чтобы обеспечить адгезивность при температуре окружающей среды, из указанных мономеров более предпочтительными являются мономеры, которые снижают температуру перехода в стеклообразное состояние, и более предпочтительными являются сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 8 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, 2-этилгексил, циклогексил и т.д., предпочтительно бутил, 2-этилгексил, циклогексил, особенно предпочтительным является 2-этилгексил). В качестве сложных алкиловых эфиров (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа содержит 4-8 атомов углерода, предпочтительными являются бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат и циклогексилметакрилат, и наиболее предпочтительным является 2-этилгексилакрилат.

В качестве второго компонента, предназначенного для сополимеризации с упомянутым выше мономером, можно применять мономер, содержащий функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания. При настоящем применении предпочтительно применяется виниловый мономер, содержащий в качестве функциональной группы гидрокси-группу или карбоксильную группу. В качестве мономера второго компонента можно упомянуть, в частности, гидроксиэтил(мет)акрилат (например, 2-гидроксиэтилакрилат), гидроксипропил(мет)акрилат, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, метаконовую кислоту, цитраконовую кислоту, глутаконовую кислоту и т.п. Указанные вторые мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.

В сополимеризации может участвовать третий мономерный компонент, отличающийся от второго мономерного компонента. Он может применяться для регулирования когезии адгезивного слоя и регулирования растворимости или высвобождения никотина или для комбинированного лекарственного средства. В качестве третьего мономерного компонента можно упомянуть, например, сложные виниловые эфиры, такие как винилацетат, винилпропионат и т.п.; простые виниловые эфиры, такие как простой метилвиниловый эфир, простой этилвиниловый эфир и т.п; виниламиды, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и т.п; мономеры, содержащие гидрокси-группу, такие как сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и т.п; мономеры, содержащие амидогруппу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид и т.п; мономеры, содержащие алкокси-группу, такие как сложный метоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный этоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты и т.п; виниловые мономеры, такие как стирол, винилпиридин, винилимидазол, винилморфолин и т.п. Указанные третьи мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.

Акриловый клей можно получать, причем без ограничения, путем coполимеризации сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты и второго мономера при массовом отношении сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты:второй мономер = 40-99,9:0,1-10.

Когда при необходимости применяется третий мономерный компонент, акриловый клей можно подвергать сополимеризации, причем без ограничения, путем добавления сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты, второго мономера и третьего мономера при массовом отношении сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты:второй мономер:третий мономер = 40-99,9:0,1-10:0-50.

Реакция полимеризации специально не ограничивается и может проводиться согласно известному по существу способу. Например, можно упомянуть способ, включающий в себя реакцию упомянутого выше мономера при добавлении инициатора полимеризации (например, перекиси бензоила, азобисизобутиронитрила и т.п.) в растворителе (например, этилацетате и т.п.) при 50-70°C в течение 5-48 часов.

В качестве адгезива предпочтительными являются силиконовый каучук и акриловый клей, поскольку, применяя сшивающий агент, можно легко осуществлять сшивание.

В настоящем изобретении адгезивный слой содержит жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом в адгезивном слое. Добавление жидкого ингредиента направлено на обеспечение приятного ощущения путем пластификации клея и уменьшения боли и раздражения кожи, вызываемого приклеиванием к коже во время снятия препарата для трансдермального введения никотина с кожи, и обеспечение непосредственного нанесения никотина на адгезивный слой. Следовательно, жидкий ингредиент специально не ограничивается при условии, что он обладает пластифицирующим действием и обеспечивает применение настоящего изобретения на практике, и его можно применять для повышения скорости абсорбции никотина в форме свободного основания адгезивным слоем. При объединении с другими лекарственными средствами для улучшения трансдермальной всасываемости можно применять жидкий ингредиент, обладающий активностью, промотирующей всасывание. В качестве жидкого ингредиента можно упомянуть, например, жиры и масла, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и т.п; органические растворители, такие как диметилдецилсульфоксид, метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, метилпирролидон, додецилпирролидон и т.п; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипинат, сложный (ди)эфир фталевой кислоты (например, диизононилфталат, ди-(2-этилгексил)фталат и т.п.), пластификаторы, такие как диэтилсебацат и т.п.; углеводороды, такие как жидкий парафин; сложные эфиры жирных кислот, такие как сложный алкиловый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 13 атомов углерода, с насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода и т.п, в частности, этилолеат, изопропилпальмитат, октилпальмитат, изопропилмиристат, изотридецилмиристат, этиллаурат и т.п), сложный глицериновый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир глицерина и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода и т.п., в частности, каприловый/каприновый триглицерид и т.п), сложный пропиленгликолевый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир пропиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности дикаприлат пропиленгликоля и т.п.), сложный алкиловый эфир пирролидонкарбоновой кислоты и т.п; сложный алкиловый эфир дикарбоновой кислоты алифатического ряда (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной дикарбоновой кислоты алифатического ряда, содержащей от 6 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности диизопропиладипинат, диэтилсебацат и т.п.); высший спирт, такой как октилдодеканол; силиконовое масло; этоксилированный стеариловый спирт и т.п. Один или более видов из перечисленного применяются в сочетании. Из упомянутых выше предпочтительными являются сложный алкиловый эфир жирной кислоты и сложный глицериновый эфир жирной кислоты. Особенно предпочтительными являются изопропилмиристат, изопропилпальмитат и сложный глицериновый эфир жирной кислоты, и из сложных глицериновых эфиров жирной кислоты особенно предпочтительным является каприловый/каприновый триглицерид.

Предпочтительно регулировать скорость пропитки адгезивного слоя никотином в диапазоне 0,3-6,7 мг/см2・мин, контролируя соответствующим образом вид и количество жидкого ингредиента. Когда скорость пропитки составляет не менее 0,3 мг/см2・мин, адгезивный слой может эффективно пропитываться заданным количеством никотина во время стадии нанесения, и содержание никотина имеет только небольшой разброс параметров. Когда скорость пропитки составляет не более 6,7 мг/см2・мин, отношение жидкого ингредиента в адгезивном слое находится в предпочтительном диапазоне, свойства адгезива, такие как сила адгезии, когезия, отлип и т.п., хорошо сбалансированы, и снятие (препарата) или остатка адгезива осуществляется не без труда.

Более предпочтительный диапазон скорости пропитки составляет 0,5-5,0 мг/см2・мин, и наиболее предпочтительный диапазон составляет 0,8-3,8 мг/см2・мин. Чтобы достичь указанных диапазонов, весовое отношение адгезива и жидкого ингредиента в адгезивном слое составляет 1:0,25-1:1,8, предпочтительно 1:0,4-1:1,6 с учетом аспекта раздражения кожи. Другими словами, жидкий ингредиент предпочтительно содержится в более значительном количестве.

В частности, в качестве жидкого ингредиента предпочтительно применять сложные алкиловые эфиры жирной кислоты, в частности изопропилмиристат, сложные глицериновые эфиры жирной кислоты, в частности триглицерид каприловой кислоты/каприновой кислоты и т.п., и устанавливать соотношение при смешении адгезива и жидкого ингредиента в адгезивном слое в упомянутом выше диапазоне. В частности, с учетом аспекта хорошей сбалансированности между трансдермальной всасываемостью и адгезией предпочтительной является система, в которой coсуществуют сложный алкиловый эфир жирной кислоты и сложный глицериновый эфир жирной кислоты. Для легкой реализации упомянутого выше соотношения при смешении жидкого ингредиента предпочтительным является сшитый акриловый клей.

Толщина адгезивного слоя предпочтительно составляет 40-240 мкм, более предпочтительно 60-240 мкм, и с учетом аспекта приклеивания к коже и трансдермальной всасываемости никотина толщина предпочтительно составляет 50-200 мкм, более предпочтительно 100-200 мкм.

В настоящем изобретении адгезивный слой предпочтительно является сшитым, чтобы обеспечить надлежащую когезию при нанесении на кожу человека и т.п. В качестве способа сшивания, например, можно упомянуть химический способ сшивания с применением сшивающего агента, такого как изоцианатное соединение (например, CORONATE HL (название продукта, производимого корпорацией Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) и т.п.), хелатное соединение металлов (например, хелатное соединение металлов, получаемое из титана, циркония, цинка или алюминия, в частности этилацетоацетат/диизопропилат алюминия (например, ALCH, название продукта, производимого корпорацией Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) и т.п.), органический пероксид, эпоксисоединение, меламиновая смола, алкоголят металла и т.п.; и физический способ сшивания с применением облучения УФ, γ-лучами, электронным пучком и т.п. Исходя из аспектов реакционной способности и свойств, связанных с эксплуатацией, из всего перечисленного предпочтительным является способ химического сшивания с применением сшивающего агента, такого как изоцианатное соединение, алкоголят металла или хелатное соединение металла, получаемое из титана, циркония, цинка, алюминия и т.п. Указанные сшивающие агенты не вызывают явления загустения раствора вплоть до нанесения покрытия и сушки и имеют превосходные качества по технологичности.

Количество сшивающего агента составляет приблизительно 0,01-5,0 вес. частей на 100 вес. частей адгезива. В указанном диапазоне когезия адгезивного слоя и адгезия по отношению к коже хорошо сбалансированы, а остаток адгезива и раздражение кожи при снятии возникают не часто.

Химическое сшивание можно проводить согласно известному по существу способу. Обычно после добавления сшивающего агента смесь нагревают до температуры не ниже, чем температура реакции сшивания. Температуру нагревания и время нагревания можно соответствующим образом определять в соответствии с видом сшивающего агента. Температура нагревания обычно составляет приблизительно 50°C - 140°C, и время нагревания составляет приблизительно от 1 дня до 1 недели.

Несмотря на то, что подложка специально не ограничивается и можно применять любую известную подложку, содержащийся в адгезивном слое никотин предпочтительно не должен просачиваться через обратную сторону подложки, приводя к его низкому содержанию. Соотвественно, подложку предпочтительно изготавливают из материала, не пропускающего никотин. В частности, можно применять одинарную пленку из сложного полиэфира, нейлона, сарана, полиэтилена, полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, поливинилхлорида, сополимера этилена-этилакрилата, политетрафторэтилена, металлической фольги, полиэтилентерефталата и т.п., ламинированную пленку, в которой ламинированы один или более видов пленки и т.п. Чтобы улучшить адгезию (характеристику сцепления) между подложкой и адгезивным слоем, подложка, среди других, предпочтительно представляет собой ламинированный лист из непористого листа, изготовленного из упомянутого выше материала, и следующего за ним пористого листа, а адгезивный слой предпочтительно образуют со стороны пористого листа.

Пористый лист специально не ограничивается при условии, что можно улучшить характеристику сцепления между подложкой и адгезивным слоем, и можно упомянуть, например, бумагу, тканый материал, нетканый материал (например, нетканый материал из полиэтилентерефталата и т.п.), лист, получаемый путем механического перфорирования упомянутой выше пленки (например, одинарной пленки из сложного полиэфира, нейлона, сарана, полиэтилена, полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, поливинилхлорида, сополимера этилена-этилакрилата, политетрафторэтилена, металлической фольги, полиэтилентерефталата и т.п., ламинированной пленки, в которой ламинирован один или более видов пленки и т.п.), и т.п. В частности, предпочтительными являются бумага, тканый материал, нетканый материал (например, нетканый материал из полиэтилентерефталата и т.п.). Если принимать во внимание улучшение характеристики сцепления и гибкости препарата в целом, толщина подложки обычно находится в диапазоне 10-500 мкм.

Когда для улучшения характеристики сцепления в качестве пористого листа применяют тканый материал или нетканый материал, величина поверхностной плотности материала предпочтительно составляет 5-50 г/м2, более предпочтительно 8-40 г/м2.

В качестве ламинированного листа, состоящего из непористого листа и пористого листа, можно упомянуть ламинированный лист из полиэтилентерефталатной пленки и нетканого материала из полиэтилентерефталата.

Препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению предпочтительно защищают вплоть до непосредственного приклеивания на кожу путем покрытия клеящей поверхности адгезивного слоя покровной пленкой. В случае ее применения покровную пленку снимают, обнажая при этом клеящую поверхность, которую затем приклеивают к месту приклеивания для обеспечения введения никотина.

В настоящем изобретении адгезивный слой можно образовывать на покровной пленке. В том случае, когда адгезивный слой можно образовывать на покровной пленке, адгезивный слой пропитывают никотином, и к поверхности адгезивного слоя можно приклеивать подложку, которая находится с противоположной стороны от покровной пленки.

Покровная пленка специально не ограничивается и можно применять покровную пленку, обычно применяемую для трансдермальных препаратов. Например, можно упомянуть полиэтилентерефталатную пленку с поверхностным слоем, обработанным известными средствами для обработки поверхностного слоя (например, полимером, содержащим алкильную группу с длинной цепью, силиконовым полимером, фторсодержащим полимером и т.п.) и т.п. Толщина покровной пленки обычно составляет 25-500 мкм.

В качестве предпочтительного варианта осуществления способа производства препарата для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению можно упомянуть следующие способы.

Раствор смеси адгезива и жидкого ингредиента и, если необходимо, сшивающего агента тщательно перемешивают, раствор наносят на подложку или покровную пленку и сушат. Затем приклеивают покровную пленку или подложку и, если необходимо, применяют способ сшивания, такой как нагревание и т.п. Затем покровную пленку снимают, никотин наносят непосредственно на адгезивный слой и соответствующим образом приклеивают покровную пленку. Когда применяют приклеивание покровной пленки, также можно образовывать другой адгезивный слой и ламинировать слой на адгезивный слой, содержащий никотин. Другой адгезивный слой, применяемый для ламинирования, может иметь такой же состав, как адгезивный слой, содержащий никотин, или может иметь другой состав.

В качестве способа непосредственного нанесения никотина на адгезив также можно применять типографский способ, в частности, применяемый в типографской области. Если во время применения типографского способа необходимо регулировать вязкость, соответственно можно применять добавку в такой степени, чтобы она не оказывала влияния на трансдермальную всасываемость и адгезивные свойства.

Примеры способа нанесения никотина включают в себя способ с применением устройства для нанесения покрытия рифленым валиком, устройство для флексографской печати, календарное печатающее устройство, устройство для нанесения покрытия распылением, устройство для нанесения покрытия поливом, фонтанное меловальное устройство, штемпельное устройство для нанесения покрытия или щелевое экструзионное устройство для нанесения покрытия, сопло для распыления краски и т.п.

Указанные способы можно адаптировать для нанесения покрытия в виде тонкой пленки, что требует обычной точности, и предпочтительно используют такой способ нанесения покрытия, когда требуется достичь равномерности содержания лекарственного средства, как в настоящем изобретении. Кроме того, поскольку никотин применяется здесь в виде раствора для покрытия, предпочтительным является способ нанесения покрытия, при котором высокоточное покрытие можно обеспечить с помощью однородного раствора для нанесения покрытия с низкой вязкостью. Кроме того, поскольку никотин чрезвычайно токсичен, желательно применять способ нанесения покрытия, в высокой степени безопасный для производителя, и, следовательно, желательно применять способ нанесения покрытия в замкнутой системе. Исходя из такого аспекта, особенно предпочтительным является способ с применением штемпельного устройства для нанесения покрытия или струйного принтера пьезосистемы из-за превосходной точности нанесения покрытия и легкости создания замкнутой системы. С помощью типографского способа можно легко осуществить нанесение покрытия на поверхность адгезивного слоя по трафарету и такой способ является экономически предпочтительным.

Как показано ниже, в настоящем изобретении наиболее предпочтительным способом для нанесения никотина является способ с применением штемпельного устройства для нанесения покрытия.

На фиг.1A и на фиг.1B приведены схематические изображения одного из вариантов осуществления штемпельного нанесения покрытия, применимого в настоящем изобретении.

Никотин доставляется в штемпельное устройство 3 из бака питания никотином 1 с помощью дозирующего насоса 2. Адгезивный слой 5, содержащий жидкий ингредиент, который наносится на слой подложки или покровную пленку, проходит сквозь зазор между опорным валиком 4 и штемпельным устройством 3, и никотин равномерно наносится на адгезивный слой 5 из штемпельного устройства 3.

В качестве штемпельного устройства можно упомянуть, например, штемпельное устройство с поливом, ультраштемпельное устройство, штемпельное устройство со сливным носком, шлицевой мундштук для экструзии и т.п., отдавая предпочтение шлицевому мундштуку для экструзии, поскольку он обеспечивает нанесение высокоточного покрытия с применением раствора низкой вязкости.

В качестве дозирующего насоса можно упомянуть, например, шприцевой насос, насос с зубчатой передачей, mohno-насос, диафрагменный насос и т.п. С точки зрения высокой точности и т.п. предпочтительным является шприцевой насос, и также предпочтительным является насос с зубчатой передачей.

Точность дозировки насоса является важным фактором, влияющим на равномерность нанесения никотина.

Не говоря уже о виде дозирующего насоса, важное значение имеет также мотор, который приводит насос в действие, и предпочтительно применяется тип серводвигателя, малочувствительный к изменению скорости вращения вследствие нарушения в работе.

Кроме того, важное значение имеет также точность линейной скорости адгезивного слоя 5 во время нанесения никотина. Само по себе наносимое количество никотина и точность нанесения можно приблизительно определять, исходя из отношения скорости вращения и точности вращения дозирующего насоса и линейной скорости. Согласно способу производства по настоящему изобретению, поскольку скорость абсорбции никотина является достаточно стабильной, точность отношения скорости вращения дозирующего насоса и линейной скорости может непосредственно характеризовать точность нанесения.

В качестве других факторов, влияющих на равномерность нанесения никотина, можно упомянуть колебание давления внутри никотинподводящего трубопровода и реологическую характеристику никотина внутри штемпельного устройства. Колебание давления в никотинподводящем трубопроводе помимо точности дозирующего насоса может быть вызвано попаданием в подводящий трубопровод пузырьков воздуха. Следовательно, желательно удалять пузырьки воздуха внутри никотинподводящего трубопровода. Когда опорный валик 4 устанавливают таким образом, чтобы обеспечить горизонтальное положение оси вращения для того, чтобы можно было легко удалять пузырьки воздуха, желательно, чтобы никотин поступал в месте пересечения горизонтальной плоскости, проходящей через ось вращения опорного валика 4, и наружной окружности опорного валика 4, или в месте, находящемся ниже по направлению вращения опорного валика 4 (см. фиг.1A и фиг.1B), и желательно на протяжении трубопровода применять ловушку для пузырьков воздуха (не показана). Чтобы облегчить удаление пузырьков воздуха, желательно применять тонкую трубу никотинподводящего трубопровода 6. Хотя размер диаметра трубы варьируется в зависимости от подводимого количества никотина, когда подводимое количество никотина составляет приблизительно 3 мл/мин, желательно, чтобы внутренний диаметр трубы составлял 2-4 мм. Хотя материал трубы может быть любым при условии, что он не подвергается коррозии под действием никотина, желательно применять нержавеющую сталь, поскольку никотин ядовит. Даже когда материал трубы может подвергаться коррозии под действием никотина, внутри трубы можно наносить покрытие, устойчивое к коррозии под действием никотина. Для контроля пузырьков воздуха внутри трубы предпочтительно применять трубу из тефлона (торговая марка).

Поверхность стороны, на которую осуществляется нанесение (то есть подложки или покровной пленки), может иметь впадины и выпуклости, по меньшей мере, приблизительно ±5 мкм.

В настоящем изобретении никотин не растворяется во вспомогательном веществе, таком как растворитель и т.п., а непосредственно применяется в виде раствора для покрытия. В результате раствор для покрытия имеет низкую вязкость, и можно увеличивать линейную скорость нанесения. Следовательно, настоящее изобретение весьма эффективно в отношении повышения технологичности и точности нанесения.

Реологическая характеристика раствора для нанесения покрытия с применением штемпельного устройства также важна для равномерного нанесения. В частности, поскольку равномерность в направлении ширины широкого штемпельного устройства зависит от конструкции внутри штемпельного устройства, предпочтительно применять штемпельное устройство, в достаточной степени предназначенное для нанесения никотина.

Зазор (прокладку) штемпельного устройства для нанесения никотина можно регулировать с помощью металлической пленки или пластиковой пленки, инертной к никотину. В качестве металлической пленки, инертной к никотину, можно упомянуть пленку из нержавеющей стали, пленку из цинковой фольги, пленку из титановой фольги и т.п. В качестве пластиковой пленки, инертной к никотину, можно упомянуть пленку из полиэтилентерефталата, пленку из тефлона (торговая марка), пленку из ацетатцеллюлозы, пленку из поливинилхлорида, полиэтиленовую пленку, полипропиленовую пленку, поликарбонатную пленку, полиамидную пленку и т.п. Наиболее предпочтительные материалы для изготовления прокладки включают в себя пленку из полиэтилентерефталата и пленку из нержавеющей стали. Несмотря на то, что толщина прокладки варьируется в зависимости от наносимой толщины и скорости в применяемом для нанесения трубопроводе, когда наносимая толщина составляет 15-20 мкм, толщина прокладки предпочтительно составляет 20 мкм - 100 мкм.

Конкретные примеры установки со штемпельным устройством включают в себя установки со штемпельным устройством, производимые компаниями LIBERTY, US и CLOEREN, US. Однако установка со штемпельным устройством, применимая в настоящем изобретении, не ограничивается перечисленными установками. Кроме того, также можно предпочтительно применять щелевые экструзионные установки, производимые компаниями Chugai Ro Co., Ltd. и TORAY Engineering Co., Ltd. и включающие в себя дозирующие насосы, и т.п.

Как упоминалось выше, поскольку точность нанесения по настоящему изобретению определяется, исходя исключительно из отношения скорости вращения дозирующего насоса и линейной скорости нанесения никотина, можно устанавливать устройство для контроля электрических сигналов между дозирующим насосом и линейной скоростью, имеющее обратную связь со скоростью вращения, которое предпочтительно предназначено для автоматического увеличения скорости вращения насоса при постоянном отношении, как только линейная скорость повышается.

Кроме того, поскольку раствор для нанесения покрытия ядовит, можно устанавливать механизм, который автоматически промывает головку, внутреннюю часть, трубу и резервуар штемпельного устройства. Кроме того, для безопасности можно устанавливать чехол на часть, подвергаемую воздействию никотина, или можно устанавливать устройство для вентиляции рабочего помещения, применяемое в случае испарения с поверхности, подвергаемой воздействию никотина.

В настоящем изобретении никотин обычно наносят при комнатной температуре. Поскольку изменение комнатной температуры приводит к изменению удельной массы никотина, которое в свою очередь ведет к изменению наносимого количества, температуру никотина, подлежащего нанесению, предпочтительно поддерживают на постоянном уровне. Для поддержания постоянной температуры никотина можно монтировать устройство для поддержания температур штемпельного устройства, трубы и резервуара на постоянных уровнях. Когда никотин наносят при высокой температуре, скорость пропитки никотином адгезивного слоя становится высокой, в то же время улетучивание никотина подвергает рабочий персонал опасности.

Соответственно, для безопасности рабочего персонала предпочтительно нанесение никотина при низкой температуре, и температуру никотина поддерживают при 0-40°C, предпочтительно при 5-30°C, более предпочтительно при 10-25°C. Изменение температуры предпочтительно составляет ±2°C.

Поскольку никотин гигроскопичен, предпочтительно следует избегать длительного хранения в месте с высокой влажностью без регулирования влажности. Однако чрезмерно низкая влажность может вести к возгоранию и взрыву никотина из-за искры от статического электричества. Следовательно, никотин желательно наносить в месте с влажностью, кондиционируемой до постоянной влажности (относительная влажность 40-60%).

Форма и размер препарата для трансдермального введения никотина, получаемого по способу настоящего изобретения, специально не ограничиваются и можно использовать любую форму и размер в соответствии с местом приклеивания и т.п. Форма включает в себя, например, ленту, лист и т.п. Размер препарата составляет, например, 5-30 см2.

Препарат для трансдермального введения никотина, получаемый по способу настоящего изобретения, можно применять для вспомогательной никотиновой терапии и т.п. курильщиков (в частности, для курильщиков, желающих бросить курить), согласно программе прекращения курения, обычно осуществляемой на практике или подлежащей осуществлению на практике в будущем, которая нацелена на подавление привычки к курению.

Несмотря на то, что доза никотина, поставляемого препаратом для трансдермального введения никотина, получаемым по способу настоящего изобретения, варьируется в зависимости от возраста и веса тела пациентов, серьезности заболевания и т.п., препарат для трансдермального введения, содержащий 5-120 мг никотина, обычно приклеивают к коже (5-30 см2) взрослого человека один раз или приблизительно на срок от 0,5 до 2 дней.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение подробно описывается с помощью следующих примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие изобретение. Если не сделано специальной оговорки, в дальнейшем часть и % означают весовые части и мас.%, соответственно.

Пример 1

2-этилгексилакрилат (95 частей), акриловую кислоту (5 частей), этилацетат (100 частей) и перекись бензоила (0,2 части) подвергали взаимодействию в атмосфере азота в отдельной колбе, оборудованной обратным холодильником, мешалкой, термометром, капельной воронкой и подводящей трубкой для азота, при 60°C в течение 15 часов, получая при этом раствор клея.

Отмеряли полученный раствор клея в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 49,93 части, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли изопропилмиристат в количестве 50 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли Coronate HL (производимый корпорацией Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) в пропорции 0,07 части (0,14% от клея) и тщательно перемешивали смесь.

Полученный раствор наносили на поверхность покровной пленки из полиэтилентерефталата с обработанным поверхностным слоем, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 240 мкм после сушки и сушили при 60°C в течение 3 минут, при 80°C в течение 3 минут и при 95°C в течение 3 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из полиэтилентерефталата (величина поверхностной плотности материала 12 г/м2), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя.

Затем на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания (то есть в виде свободной формы никотина без образования соли), по мере того как покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом препарат для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 13 м).

Пример 2

В колбу в атмосфере азота загружали 2-этилгексилакрилат (72 части), N-винил-2-пирролидон (25 частей) и акриловую кислоту (3 части), в качестве инициатора полимеризации добавляли азобисизобутиронитрил (0,3 части) и начинали полимеризацию. Путем регулирования скорости перемешивания, температуры снаружи бани и добавления по каплям этилацетата контролировали температуру внутри бани в пределах 58-62°C и проводили реакцию полимеризации, получая при этом раствор клея (в дальнейшем также упоминаемый как раствор клея A).

Отмеряли упомянутый выше раствор клея в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 59,82 частей, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли Coconad MT (каприловый/каприновый триглицерид производства корпорации Kao Corporation) в пропорции 40 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (этилацетоацетат/диизопропилат алюминия производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) в пропорции 0,18 частей (0,3% от клея) и тщательно перемешивали смесь.

Полученный раствор наносили на поверхность покровной пленки из полиэтилентерефталата с обработанным поверхностным слоем, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 120 мкм после сушки и сушили при 70°C в течение 2 минут и при 90°C в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из полиэтилентерефталата (величина поверхностной плотности материала 12 г/м2), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя.

Затем на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания, по мере того как покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом препарат для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 12 м).

Пример 3

Отмеряли 2-этилгексилакрилат/винилацетат/2-гидроксиэтилакрилат = 78/16/6 (весовое отношение, DURO-TAK2196, производимый компанией National Starch & Chemical Company) в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 69,72 частей, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли Coconad MT (производства корпорации Kao Corporation) в пропорции 30 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) в пропорции 0,28 части (0,4% от клея) и смесь тщательно перемешивали.

Полученный раствор наносили на поверхность покровной пленки из полиэтилентерефталата с обработанным поверхностным слоем, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 80 мкм после сушки и сушили при 70°C в течение 2 минут и при 90°C в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из полиэтилентерефталата (величина поверхностной плотности материала 12 г/м2), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя.

Затем на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания, по мере того как покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом препарат для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 14 м).

Примеры 4, 5

В колбу в атмосфере азота загружали 2-этилгексилакрилат (72 части), N-винил-2-пирролидон (25 частей) и акриловую кислоту (3 части) и для начала полимеризации добавляли в качестве инициатора полимеризации азобисизобутиронитрил (0,3 части). Путем регулирования скорости перемешивания, температуры снаружи бани и добавления по каплям этилацетата контролировали температуру внутри бани в пределах 58-62°C, и проводили реакцию полимеризации, получая при этом раствор клея.

Полученный раствор клея отмеряли в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 69,72 части, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли изопропилмиристат в пропорции 30 частей относительно содержания сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (производимый корпорацией Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) в пропорции 0,21 части (0,3% от клея) и тщательно перемешивали смесь.

Полученный раствор наносили на поверхность покровной пленки из полиэтилентерефталата с обработанным поверхностным слоем, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 40 мкм после сушки (пример 4), 70 мкм (пример 5) и сушили при 70°C в течение 2 минут и при 90°C в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала из полиэтилентерефталата со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из полиэтилентерефталата (величина поверхностной плотности материала 12 г/м2), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Полученный ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя.

Затем на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания, по мере того как покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом препарат для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 10 м).

Пример 6

В колбу в атмосфере азота загружали 2-этилгексилакрилат (72 части), N-винил-2-пирролидон (25 частей) и акриловую кислоту (3 части) и для начала полимеризации добавляли в качестве инициатора полимеризации азобисизобутиронитрил (0,3 части). Путем регулирования скорости перемешивания, температуры снаружи бани и добавления по каплям этилацетата регулировали температуру внутри бани в пределах 58-62°C и проводили реакцию полимеризации, получая при этом раствор клея.

Полученный раствор клея отмеряли в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 59,82 части, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли изопропилмиристат в пропорции 20 частей в расчете на содержание сухого клея, добавляли Coconad MT (производимый корпорацией Kao Corporation) в пропорции 20 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (производимый корпорацией Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) в пропорции 0,18 части (0,3% от клея) и тщательно перемешивали смесь.

Полученный раствор наносили на поверхность покровной пленки из полиэтилентерефталата с обработанным поверхностным слоем, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 60 мкм после сушки и сушили при 70°C в течение 2 минут и при 90°C в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала из полиэтилентерефталата со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из полиэтилентерефталата (величина поверхностной плотности материала 12 г/м2), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Полученный ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя.

Затем на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания, по мере того как покровную пленку ламината снимали, обнажая клейкую поверхность. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом препарат для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 10 м).

Пример 7

В колбу в атмосфере азота загружали 2-этилгексилакрилат (72 части), N-винил-2-пирролидон (25 частей) и акриловую кислоту (3 части), добавляли в качестве инициатора полимеризации азобисизобутиронитрил (0,3 части) и начинали полимеризацию. Путем регулирования скорости перемешивания, температуры снаружи бани и добавления по каплям этилацетата регулировали температуру внутри бани в пределах 58-62°C и проводили реакцию полимеризации, получая при этом раствор клея.

Упомянутый выше раствор клея отмеряли в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 34,88 части, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли Coconad MT (каприловый/каприновый триглицерид производства корпорации Kao Corporation) в пропорции 65 частей в расчете на содержание сухого клея и в качестве сшивающего агента добавляли Alumichelate A (трис(ацетилацетонат) алюминия производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co. Ltd.) в пропорции 0,12 части (0,35% от клея) и тщательно перемешивали смесь.

Полученный раствор наносили на покровную пленку из сложного полиэфира с обработанным поверхностным слоем, имеющую поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины после сушки 70 мкм и сушили при 100°C в течение 3 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала из сложного полиэфира со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м2), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя.

Затем покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность, на устройство для флексографской печати (производства компании RK Print Coat Instruments Ltd., название продукта: устройство для получения отпечатков K-rocks proofer) устанавливали стержневое устройство для нанесения покрытия №9 (толщина пленки: приблизительно 20,6 мкм) и на пластину из нержавеющей стали равномерно наносили никотин в форме свободного основания с помощью стержневого устройства для нанесения покрытия. Затем на это приклеивали клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя, чтобы обеспечить пропитку сшитого адгезивного слоя никотином в форме свободного основания (Sigma) при расходе 1,65 мг/см2. Затем покровную пленку из сложного полиэфира и клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя упомянутого выше ламината, на которую был нанесен никотин в форме свободного основания, склеивали друг с другом, получая при этом препарат для трансдермального введения никотина по примеру 7.

Пример для сравнения 1

Раствор клея A (из расчета на 100 частей содержания сухого клея), полученный по примеру 2, наносили непосредственно (то есть без жидкого ингредиента) на покровную пленку из полиэтилентерефталата с обработанным поверхностным слоем, имеющую поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины после сушки 120 мкм и сушили при 70°C в течение 2 минут и при 90°C в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из полиэтилентерефталата (величина поверхностной плотности материала 12 г/м2), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината.

Затем по мере снятия покровной пленки ламината на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом препарат для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 11 м)

Пример для сравнения 2

С помощью головки для экструзии раствор клея (сополимер изооктилакрилата: акриламида: винилацетата в соотношении 74 части:6 частей:20 частей, содержание сухого вещества 91 часть: 9 частей этилацетата:метанола 22%, характеристическая вязкость = 1,21 децилитр/г) наносили на неотделяемую поверхность покровной пленки из полиэтилентерефталата, покрытой силиконовым каучуком. Головка имела прокладку 20 мил (500 мкм). Покрытую покровную пленку сушили в сушильном шкафу при 150°F (65°C) в течение 1 минуты, при 275°F (135°C) в течение 1 минуты, затем при 350°F (177°C) в течение 1 минуты, получая при этом рулон (шириной 7 дюймов (17,8 см), длиной 4000 ярдов (длиной 3640 метров).

Применяя непосредственное покрытие с помощью формного цилиндра [параметры формного цилиндра: рельеф-тройная винтовая спираль; 45 линий на дюйм (18 линий на см); объемный коэффициент - 3,0×10-3 дюйм3/дюйм2 (7,6×10-3 см3/см2), равномерно наносили фактически чистый никотин (то есть при 0% содержании полимера), но неудачно.

Экспериментальные примеры

Следующую оценку проводили в отношении препаратов для трансдермального введения никотина, полученных по примерам 1-7 и примеру для сравнения 1.

Содержание никотина

Из препаратов для трансдермального введения никотина, полученных по примерам 1-6 и примеру для сравнения 1, получали 18-21 образцов из 2-х мест (с лицевой стороны и тыльной стороны в таблицах 1 - 8) на расстоянии 25 мм от обоих концов в направлении ширины, а также из середины, и с интервалами 0,5 м по длине покрытия. Для получения образцов применяли квадратную матрицу для перфорирования площадью 10 см2 и вырубали куски из образцов препаратов для трансдермального введения никотина, образцы экстрагировали путем встряхивания в метаноле при 25°C в течение 120 минут и с помощью ВЭЖХ количественно определяли содержание никотина в экстракте.

Из полученного по примеру 7 препарата для трансдермального введения никотина (один лист разрезали на 10 листов по 9 см×25 см) получали три образца (из средней части каждого листа из трех точек: в начале, в середине и в конце по длине покрытия). При взятии образцов образцы препарата для трансдермального введения никотина получали с помощью квадратной матрицы для перфорирования площадью 10 см2, образцы экстрагировали метанолом при 25°C в течение 120 минут при встряхивании, и с помощью ВЭЖХ количественно определяли содержание никотина в экстракте.

Измерение скорости пропитки никотином

Во время нанесения никотина на адгезивные слои по примерам 1-6 и примеру для сравнения 1 измеряли время от нанесения покрытия до полного проникновения никотина сквозь адгезивные слои, как указано ниже.

Визуально подтверждали присутствие никотина на адгезиве и приводили в соприкосновение с никотином на адгезиве фильтровальную бумагу №1, определяемую японским стандартом JIS P3801. Момент времени, когда пропитка фильтровальной бумаги жидким никотином прекращалась, принимали за момент полной пропитки адгезива никотином. Измеряли расстояние от выпускного отверстия для никотина в штемпельном устройстве до места пропитки адгезива никотином. Скорость пропитки рассчитывали путем деления (полученной) величины на скорость нанесения покрытия.

Для определения содержания никотина на квадратном сантиметре применяли среднее значение содержания никотина, приведенное в следующей таблице. В устройстве для нанесения покрытия, применяемом в указанном примере, расстояние от выпускного отверстия для никотина в штемпельном устройстве до места приклеивания покровной пленки составляло 10 м. Следовательно, место пропитки на расстоянии не менее 10 м измерить нельзя.

Во время покрытия адгезивного слоя, полученного по примеру 7, никотином измеряли время, необходимое для полной пропитки адгезивного слоя никотином после нанесения покрытия, как указано ниже.

После равномерного покрытия пластины из нержавеющей стали никотином к ней приклеивали клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя. Время, необходимое для проникновения никотина в сшитый адгезивный слой, задавали от 5 секунд до 1 минуты с 5-секундными интервалами, и затем полученный препарат для трансдермального введения снимали с пластины из нержавеющей стали. Остаток никотина на пластине из нержавеющей стали наблюдали визуально и измеряли время, когда исчезал оставшийся никотин. Объем поглощенного никотина делили на время, получая при этом скорость пропитки.

Результаты двух упомянутых выше экспериментов приведены в таблицах 1-8.

Таблица 3
Результаты испытаний препарата по примеру 3
содержание никотина (мг/см2)
покрытие (м) с лицевой стороны с тыльной стороны
0,0 1,64 1,56
0,5 1,65 1,57
1,0 1,67 1,60
1,5 1,68 1,59
2,0 1,66 1,63
2,5 1,63 1,68
3,0 1,70 1,62
3,5 1,70 1,63
4,0 1,70 1,63
4,5 1,64 1,71
5,0 1,64 1,66
5,5 1,70 1,65
6,0 1,70 1,67
6,5 1,70 1,61
7,0 1,70 1,67
7,5 1,71 1,61
8,0 1,68 1,65
8,5 1,50 1,66
9,0 1,55 1,64
9,5 1,60 1,54
10,0 1,60 1,61
среднее значение 1,64
стандартное отклонение 0,051
относительное
стандартное отклонение
3,1%
место пропитки 3,5 м
скорость пропитки 0,85 мг/см2· мин
Таблица 4
Результаты испытаний препарата по примеру для сравнения 1
содержание никотина (мг/см2)
покрытие (м) с лицевой стороны с тыльной стороны
0,0 1,70 1,64
0,5 1,59 1,66
1,0 1,56 1,51
1,5 1,74 1,81
2,0 1,54 1,48
2,5 1,60 1,59
3,0 1,62 1,62
3,5 1,66 1,63
4,0 1,73 1,75
4,5 1,54 1,61
5,0 1,47 1,65
5,5 1,46 1,65
6,0 1,42 1,62
6,5 1,45 1,63
7,0 1,45 1,64
7,5 1,39 1,61
8,0 1,36 1,59
8,5 1,41 1,57
среднее значение 1,58
стандартное отклонение 0,106
относительное
стандартное отклонение
6,7%
место пропитки не менее 10 м
скорость пропитки не более 0,28 мг/см2· мин

Таблица 6
Результаты испытаний препарата по примеру 5
содержание никотина (мг/см2)
покрытие (м) с лицевой стороны с тыльной стороны
0,0 1,77 1,79
0,5 1,76 1,78
1,0 1,77 1,77
1,5 1,76 1,78
2,0 1,77 1,77
2,5 1,77 1,78
3,0 1,75 1,78
3,5 1,77 1,76
4,0 1,76 1,75
4,5 1,76 1,77
5,0 1,76 1,76
5,5 1,76 1,77
6,0 1,75 1,76
6,5 1,77 1,76
7,0 1,76 1,77
7,5 1,72 1,75
8,0 1,75 1,74
8,5 1,75 1,75
9,0 1,75 1,75
9,5 1,75 1,75
10,0 1,76 1,76
среднее значение 1,76
стандартное отклонение 0,013
относительное
стандартное отклонение
1,0%
место пропитки 4,0 м
скорость пропитки 0,79 мг/см2·мин
Таблица 7
Результаты испытаний препарата по примеру 6
содержание никотина (мг/см2)
покрытие (м) с лицевой стороны с тыльной стороны
0,0 2,12 2,04
0,5 2,15 2,00
1,0 2,14 2,01
1,5 2,13 2,02
2,0 2,13 1,99
2,5 2,11 2,00
3,0 2,13 2,00
3,5 2,12 2,00
4,0 2,10 2,03
4,5 2,09 2,07
5,0 2,13 2,12
5,5 2,11 2,11
6,0 2,12 2,11
6,5 2,14 2,09
7,0 2,15 2,09
7,5 2,15 2,07
8,0 2,14 2,05
8,5 2,15 2,03
9,0 2,14 1,99
9,5 2,14 1,98
10,0 2,19 2,09
среднее значение 2,09
стандартное отклонение 0,058
относительное
стандартное отклонение
3,0%
место пропитки 3,0 м
скорость пропитки 1,25 мг/см2· мин
Таблица 8
Результаты испытаний препарата по примеру 7
лист № содержание никотина (мг/см2)
1,71
1 1,63
1,66
1,67
2 1,64
1,65
1,57
3 1,70
1,63
1,68
4 1,55
1,55
1,65
5 1,71
1,61
1,65
6 1,65
1,72
1,73
7 1,69
1,69
1,68
8 1,72
1,73
1,79
9 1,83
1,81
1,87
10 1,65
1,68
среднее значение 1,68
стандартное отклонение 0,07
относительное
стандартное отклонение
4,17
место пропитки 15 сек
скорость пропитки 6,72 мг/см2·мин

Дисперсия содержания никотина в препаратах по примерам 1-7 составляла 1,0-4,17% по относительному стандартному отклонению, и можно получать препараты с высокой степенью однородности. Кроме того, согласно измерению скорости пропитки, препараты по примерам показывали очень высокую скорость пропитки никотином, наводя на мысль о небольшой неоднородности покрытия.

При нанесении покрытия никотина в препарате по примеру для сравнения 1 никотин с трудом поглощался поверхностным слоем адгезивного слоя, хотя на поверхностном слое образовывались относительно большие капли воды, и поверхностный слой адгезивного слоя не был влажным. До того как покровную пленку приклеивали к адгезивному слою, состояние никотина было почти таким же. Следовательно, можно предположить, что уменьшение и дисперсия содержания никотина были вызваны вытеснением никотина во время приклеивания покровной пленки и т.п. К тому же было подтверждено, что скорость пропитки никотином составляла не более 0,28 мг/см2·мин.

В отличие от этого в примере для сравнения 2, который основан на примерах японского патента JP-A-11-502840, эксперимент показал, что нанесение никотина традиционным способом на адгезивный слой фактически чрезвычайно затруднено.

Из указанных экспериментов видно, что способ производства препарата для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению может обеспечить нанесение в высокой степени равномерного покрытия никотина, и способ может быть в высокой степени промышленным.

Зависимость между скоростью пропитки и жидким ингредиентом

Зависимость между скоростью пропитки и содержанием жидкого ингредиента, полученная в примерах 1-6, наносили на график и получали зависимость, приведенную на фиг. 2. Несмотря на то, что зависимость, как предполагается, меняется в зависимости от вида жидкого ингредиента и адгезива, более значительное количество жидкого ингредиента в адгезиве приводит к более высокой скорости пропитки.

Оценка адгезивности

Адгезия:

Препараты для трансдермального введения никотина по примерам 1-7 и примеру для сравнения 1 нарезали на образцы шириной 24 мм и оценивали силу адгезии образцов, применяя бакелитовую панель в качестве места установки и динамометр (EZTest производства корпорации Shimadzu Corporation).

Оценка боли при снятии

Из препаратов для трансдермального введения никотина по примерам 1-7 и примеру для сравнения 1 формировали образцы по 10 см2 и приклеивали к плечу 6 клинически здоровых добровольцев на 24 часа. Боль при снятии препаратов оценивали по 5-уровневой оценочной шкале, приводимой ниже.

1: не болезненно, 2: лишь слегка болезненно,

3: слегка болезненно, 4: немного болезненно,

5: очень болезненно.

Результаты приведены в таблице 9.

Оценка проницаемости кожи

Проницаемость лекарственного средства препаратов для трансдермального введения никотина оценивали с применением кожи, удаленной у безволосой мыши, и при следующих условиях.

Аппаратура для исследования проницаемости: автоматизированная аппаратура для исследования потока через диффузионную ячейку (производства компании VANGUARD INTERNATIONAL);

площадь образца: 0,2826 см2;

принимающий раствор: фосфатный буфер (pH 7,4), содержащий 0,02% азида натрия;

поток: приблизительно 10 мл/4 час./ячейку (число оборотов насоса: 2,0 об./мин);

выборочные точки: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 час;

образцы: препараты для трансдермального введения никотина по примерам 1-3 (каждое n=3) и примерам 4-6 (каждое n=3).

В качестве контрольного образца для сравнения препаратов по примерам 1-3 применяли имеющийся в продаже препарат для трансдермального введения никотина Nicotinell TTS (производства компании Novartis). В качестве контрольного образца для сравнения препаратов по примерам 4-6 применяли имеющийся в продаже препарат для трансдермального введения никотина NICODERM CQ CLEAR (производства компании ALZA).

Содержание никотина, перенесенного в принимающий раствор, количественно определяли с помощью ВЭЖХ. Результаты приведены на фиг.3 и фиг.4.

Как показано выше, препараты по примерам 1-6 обладали превосходной адгезией по отношению к коже. В качестве препарата для трансдермального введения никотина они являются предпочтительными для приклеивания на каждый день, так как боль при снятии препарата незначительна, и препарат вызывает очень небольшое раздражение. Не отстающие во время применения препараты являются высокоэкономичными. Кроме того, в результате исследования проницаемости кожи было показано, что препараты по примерам 1-6 обладают таким же уровнем проницаемости или не меньшим, чем существующие препараты для трансдермального введения никотина.

Данная заявка основана на патентной заявке № 223475/2005, поданной в Японии, содержание которой включено в описание в полном объеме путем данной ссылки.

1. Способ изготовления препарата для трансдермального введения никотина, включающий стадию образования на подложке адгезивного слоя, содержащего адгезив и сложный алкиловый эфир жирной кислоты и/или сложный эфир глицерина и жирной кислоты, и стадию пропитки адгезивного слоя никотином путем непрерывного нанесения никотина на адгезивный слой.

2. Способ по п.1, в котором весовое отношение адгезива и сложного алкилового эфира жирной кислоты и/или сложного эфира глицерина и жирной кислоты составляет 1:0,25-1:1,8.

3. Способ по п.1, в котором адгезивный слой пропитывают никотином со скоростью 0,3-6,7 мг/см2·мин.

4. Способ по п.2, в котором адгезивный слой пропитывают никотином со скоростью 0,3-6,7 мг/см2·мин.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором адгезивный слой представляет собой слой акрилового клея и является сшитым.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 2-алкиламино-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1 и 2-алкиламино-3-арилсульфонилциклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 2, обладающим свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве лекарственного начала, к лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития заболеваний ЦНС.

Изобретение относится к новым 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1 и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 2, обладающих свойствами антагонистов 5-НТ 6 рецепторов.

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к применению в качестве лигандов 5-НТ 6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов где R2 и R 3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10 -арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С 6-С10-ариламинокарбонилом, С 6-С10-ариламинотиокарбонилом, С 5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С 1-С5-алкилокси, С 1-С5-алкенила, С1 -С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3.

Изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению в терапии, в частности, в качестве антипсихотических агентов.
Изобретение относится к медицине, а именно к средствам природного происхождения для коррекции психоэмоционального состояния человека. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к получению лекарственного средства, обладающего анальгезирующим, жаропонижающим и психостимулирующим действием.
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для обеспечения адресной доставки лекарственных препаратов, включающим водорастворимые полисахариды и лекарственный препарат (препараты), и может применяться в хирургии, онкологии и других областях.
Изобретение относится к получению целлюлозных материалов, обладающих фунгицидными и бактерицидными свойствами. .

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине и касается чрескожного лекарственного препарата для лечения болезни Паркинсона, содержащего сочетание, по меньшей мере, двух действующих веществ.

Изобретение относится к листу, обладающему адгезией к тканям, содержащему гомогенную, готовую и сшитую матрицу, образованную одним или более полимером и имеющую по меньшей мере одну поверхность, которая при использовании обнажается, по меньшей мере один из указанного одного или более полимеров является синтетическим полимером и имеет дополнительные функциональные группы первой формы, сшивание указанной матрицы осуществляется за счет части указанных функциональных групп первой формы, и оставшиеся из указанных функциональных групп первой формы свободны.
Наверх