Способ изготовления пастилок, содержащих nsaid, их композиции, их применение в медицине



Способ изготовления пастилок, содержащих nsaid, их композиции, их применение в медицине
Способ изготовления пастилок, содержащих nsaid, их композиции, их применение в медицине

 


Владельцы патента RU 2403032:

РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЕЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД (GB)

Способ изготовления фармацевтической композиции в форме пастилки включает: (а) получение жидкой композиции, включающей соль нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (соль NSAID) и систему растворителей, (b) получение расплавленной композиции, формирующей пастилку, (с) смешивание жидкой композиции с расплавленной композицией, формирующей пастилку, и (d) формирование из полученной смеси пастилок, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество указанной смеси соли NSAID/NSAID. Композиции по изобретению в форме пастилки применяют для лечения воспаления в горле. Использование соли NSAID в пастилке по изобретению обеспечивает стабильность лекарственного средства, что позволяет комбинировать лекарственное средство с широким спектром добавок, в том числе с ароматизаторами. 5 н. и 30 з.п. ф-лы, 6 табл.

 

Настоящее изобретение относится к процессу изготовления фармацевтической композиции в форме пастилки и к полученной подобным образом фармацевтической композиции в форме пастилки.

Фармацевтические пастилки, содержащие терапевтически эффективное количество NSAID, например флурбипрофена, применяют в лечении воспаления в горле. Соответственно, пастилку рассасывает пациент, которому требуется подобное лечение, и NSAID высвобождается в ротовой полости и поступает к поверхности воспаленного горла (то есть к слизистой оболочке).

Несмотря на то что NSAIDS обычно уменьшают симптомы, связанные с воспалением в горле, при удерживании в ротовой полости, NSAIDS обычно вызывают неприятное ощущение жжения в задней поверхности ротовой полости. Обычно это совершенно нежелательно для пациента, получающего лечение. Вследствие этого были изобретены процессы изготовления фармацевтической пастилки, содержащей NSAID, при этом образованная в результате пастилка уменьшает симптомы воспаления в горле, но пациент не испытывает нежелательного ощущения жжения.

В WO 98/52539, представленном The Boots Company PLC, раскрыт процесс изготовления фармацевтической пастилки, которая содержит флурбипрофен. Процесс включает формирование гранулированной композиции флурбипрофена, последующее смешивание гранулированной композиции с расплавленной композицией, формирующей пастилку, и придание получаемой в результате смеси формы пастилки. Получаемая в результате пастилка эффективно уменьшает симптомы воспаления в горле, не вызывая нежелательного ощущения жжения. Как правило, композиции в форме пастилки включают другие необязательные компоненты, такие как регуляторы кислотности, замутнители, стабилизирующие агенты, буферные агенты, ароматизаторы, подсластители, красящие агенты и консерванты. Эти необязательные компоненты могут быть добавлены к расплавленной композиции, формирующей пастилку, либо до, либо после добавления к ней гранул флурбипрофена. В альтернативном варианте эти необязательные компоненты могут быть включены в гранулы. Неожиданно было выяснено, что при добавлении подобных необязательных компонентов, особенно ароматизаторов, к расплавленной композиции, формирующей пастилку, получаемая в результате пастилка обычно менее устойчива по сравнению с пастилкой, в которой необязательные компоненты, особенно ароматизатор, включены в гранулы.

Соответственно, несмотря на то что включение необязательных компонентов пастилки (то есть ароматизаторов) в гранулированный компонент, содержащий NSAID, в процессе изготовления пастилки, в ходе которого используется подобный гранулированный компонент, может привести в результате к образованию пастилки, имеющей подходящую устойчивость, которая уменьшает симптомы воспаления в горле, не вызывая нежелательного ощущения жжения, для изготовления пастилок, имеющих различные характеристики и свойства, применяя подобный процесс изготовления пастилки, перед процессом изготовления пастилки обычно необходимо изготовить отдельные порции гранулированного компонента, при этом каждая соответствующая порция должна содержать желательные необязательные компоненты пастилки. Например, для изготовления пастилок, имеющих различные вкусы, из соображений устойчивости, желательно изготовить первый гранулированный компонент, содержащий NSAID и специфический ароматизатор, и отдельно гранулированный компонент, содержащий NSAID и другой ароматизатор, затем использовать каждую порцию в процессе изготовления пастилки. Соответственно, это не только неудобно, но также обычно повышает общую стоимость и сложность процесса изготовления пастилки.

Кроме того, когда ароматизатор добавляется к расплавленной композиции, формирующей пастилку, он находится обычно в форме жидкости (то есть ароматизатор плюс подходящий носитель, такой как пропиленгликоль, триацетин, этанол или эфирные масла), или он превращается в жидкость в расплавленной композиции, формирующей пастилку. Напротив, когда ароматизатор вносится в гранулированный компонент, содержащий NSAID, ароматизатор находится обычно в форме твердого вещества (то есть порошка), поскольку обычно трудно вносить в состав гранулированного компонента жидкие ароматизаторы. Однако из соображений устойчивости получаемой в результате пастилки предпочтительно добавлять ароматизатор к гранулированному компоненту. К сожалению, тем не менее, существует большее количество потенциальных ароматизаторов в жидкой форме, чем в твердой форме, и ароматизаторы в жидкой форме обычно обладают более сильным ароматом, чем их твердые аналоги. Таким образом, несмотря на то что с помощью процесса изготовления пастилки, в котором применяется гранулированный компонент NSAID, можно изготовить пастилки, которые эффективно уменьшают симптомы воспаления в горле, не вызывая нежелательного ощущения жжения, подобный процесс обычно ограничивает число потенциальных ароматизаторов, которые могут быть включены в получаемую в результате пастилку, и обычно ограничивает интенсивность аромата получаемой в результате пастилки.

В связи с этим, настоящее изобретение стремится преодолеть одну или более вышеупомянутых технических проблем, связанных с процессом изготовления пастилки.

Согласно первому аспекту настоящее изобретение предоставляет процесс изготовления фармацевтической композиции в форме пастилки, включающий шаги:

(a) изготовление жидкой композиции, включающей соль нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (соль NSAID) и систему растворителей;

(b) изготовление расплавленной композиции, формирующей пастилку;

(c) смешивание жидкой композиции с расплавленной композицией, формирующей пастилку; и

(d) формирование из получаемой в результате смеси пастилок, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID.

Подобный процесс может быть упомянут в дальнейшем как "способ настоящего изобретения".

Как правило, жидкая композиция, включающая соль NSAID и систему растворителей, проявляет приемлемую устойчивость, особенно при комнатной температуре и давлении. Удобно, что могут быть изготовлены и сохранены для применения позднее в одном или более способах изготовления пастилки большие порции жидкой композиции.

Кроме того, при применении в способе настоящего изобретения соли NSAID, получаемая в результате пастилка обычно проявляет приемлемую устойчивость, когда в любой стадии процесса изготовления пастилки добавляют один или более дополнительных компонентов пастилки, то есть регуляторов кислотности, замутнителей, стабилизирующих агентов, буферных агентов, подсластителей, ароматизаторов, особенно ароматизаторов. Удобно, что возможно изготовить пастилку, имеющую характеристики и свойства, отличные от одного вида жидкой композиции, только с помощью разделения одного вида жидкой композиции на определенное число порций и применяя каждую порцию жидкости в конкретном процессе изготовления пастилки. Например, порция жидкой композиции может быть применена для изготовления пастилки, имеющей определенный аромат, а другая порция жидкой композиции может быть применена для изготовления пастилки, имеющей другой аромат. Это может быть осуществлено просто с помощью замены ароматизатора, который включен в процесс изготовления пастилки. Удобно, что, применяя жидкую композицию в способе настоящего изобретения, пастилка, обладающая отличными характеристиками и свойствами, может быть изготовлена без необходимости изготовления отдельных порций жидкой композиции до процесса изготовления пастилки. Удобно, что применение жидкой композиции в процессе настоящего изобретения обычно увеличивает гибкость, снижает до минимума сложность и уменьшает общие затраты на процесс изготовления пастилки.

Кроме того, жидкая композиция, расплавленная композиция, формирующая пастилку, смесь жидкой композиции и расплавленной композиции, формирующей пастилку, применяемые в процессе настоящего изобретения, и получаемые в результате пастилки обычно проявляют приемлемую устойчивость при добавлении к ним ароматизатора, особенно жидкого ароматизатора. Удобно, что применение соли NSAID в жидкой композиции в способе настоящего изобретения обычно позволяет сформировать пастилки, имеющие более широкий спектр ароматов, по сравнению с пастилками, сформированными с помощью процесса изготовления пастилок, в котором применяется гранулированный компонент NSAID. Кроме того, поскольку ароматизаторы в жидкой форме обычно обладают более сильным ароматом, чем их порошковые аналоги, с помощью способа настоящего изобретения могут быть изготовлены пастилки, имеющие более сильный аромат, которые содержат значительно меньшее количество ароматизатора.

С помощью применяемого здесь термина "соль NSAID" мы обозначаем нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в форме соли, т.е. ибупрофен натрия или флурбипрофен натрия. С помощью применяемого здесь термина "NSAID" мы обозначаем нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в форме свободной кислоты.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDS) являются широко применяемым классом медикаментов, которые ингибируют циклооксигеназу (Cox), фермент, участвующий в образовании простагландинов (PG). Cox имеет по крайней мере две формы, Cox-1 и Cox-2. Несмотря на то что применяемые здесь термины NSAID и соль NSAID охватывают любое лекарственное средство, которое ингибирует любую форму циклооксигеназы, предпочтительно, чтобы NSAID или его соль избирательно ингибировали Cox-1 или Cox-2.

Подходящие типы NSAIDS, которые избирательно ингибируют Cox-1, могут быть выбраны из следующих категорий:

(1) производные пропионовой кислоты;

(2) производные уксусной кислоты;

(3) производные фенамовой кислоты;

(4) производные бифенликарбоновой кислоты.

К подходящим для применения здесь производным пропионовой кислоты относятся, но не ограничиваясь ими, ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, прапопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен и буклоксовая кислота. К предпочтительным членам группы пропионовой кислоты относятся ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и фенбуфен, особенно ибупрофен и флурбипрофен, особенно флурбипрофен.

К подходящим для применения здесь производным уксусной кислоты относятся, но не ограничиваясь ими, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, диклофенак, фенклофенак, алклофенак, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак и оксипинак. К предпочтительным членам группы уксусной кислоты относятся толметин натрия, зомепинак натрия, сулиндак и индометацин.

К производным фенамовой кислоты для применения здесь относятся, но не ограничиваясь ими, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота. К предпочтительным членам группы фенамовой кислоты относятся мефенамовая кислота и меклофенамовая кислота.

К производным бифенликарбоновой кислоты для применения здесь относятся, но не ограничиваясь ими, дифлунизал и флуфенизал.

К примерам Cox-2 лекарственных средств, которые могут применяться в способе настоящего изобретения, относятся этодолак (доступный от AHP(Shire UK)), мелоксикам (доступный от Boehringer Ingelheim), нимесулид (доступный от Helsinn), рофекоксиб (доступный от Merck) и целекоксиб (доступный от Pfizer/Roche). К предпочтительным Cox-2 лекарственным средствам относятся этодолак или мелоксикам.

Соответственно, NSAIDS для применения в настоящем изобретении обычно проявляют изомеризм. Соответственно, термины NSAID и соль NSAID охватывают все стереоизомеры, диастереоизомеры, энантиомеры и их смеси, включая рацемические смеси.

Предпочтительно, NSAID (и соль NSAID) избирательно ингибирует Cox-1. Более предпочтительно, NSAID (и соль NSAID) включает производное пропионовой кислоты, в частности, арильное производное пропионовой кислоты, как определено здесь. К предпочтительным производным пропионовой кислоты относятся напроксен, флурбипрофен, ибупрофен и кетопрофен, особенно их рацемические смеси и s-энантиомеры. К более предпочтительным производным пропионовой кислоты относятся флурбипрофен и ибупрофен, особенно их рацемические смеси и s-энантиомеры. К еще более предпочтительным производным пропионовой кислоты относятся рацемический флурбипрофен и рацемический ибупрофен, особенно рацемический флурбипрофен.

NSAID в жидкой композиции находится в форме соли (то есть это соль NSAID).

Предпочтительно в форме соли находится количество NSAID, более или равное 85 вес.%, более предпочтительно, более или равное 90 вес.%, еще более предпочтительно, более или равное 95 вес.%, еще более предпочтительно, более или равное 97 вес.%, еще более предпочтительно, более или равное 99 вес.%, исходя из общего количества NSAID в жидкой композиции. Наиболее предпочтительно, чтобы в основном все количество NSAID в жидкой композиции находилось в форме соли.

Предпочтительно, чтобы способ настоящего изобретения, как определено здесь, осуществлялся при pH более pKa NSAID. Соответственно, NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, находится обычно в форме соли. Однако специалистам в области техники ясно, что в процессе изготовления пастилки часть соли NSAID в жидкой композиции может быть преобразована в NSAID (то есть свободную кислоту), или часть NSAID в жидкой композиции может находиться в форме свободной кислоты. Следовательно, пастилка может содержать терапевтически эффективное количество только соли NSAID или смеси указанной соли NSAID и указанного NSAID в форме свободной кислоты. Таким образом, с помощью термина "терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID" в пастилке мы обозначаем, что в основном все количество NSAID в пастилке находится в форме соли, или пастилка содержит смесь соли NSAID и NSAID в форме свободной кислоты, так что общее количество смеси соли NSAID/NSAID в пастилке способно обеспечить терапевтический эффект. Таким образом, по крайней мере часть NSAID в пастилке, изготовленной с помощью способа настоящего изобретения, находится в форме соли.

Предпочтительно, в смеси соли NSAID/NSAID содержится NSAID в форме соли в количестве, более или равном 20 вес.%, более предпочтительно, более или равном 30 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 40 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 50 вес.%, предпочтительно, более или равном 60 вес.%, более предпочтительно, более или равном 80 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 85 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 90 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 95 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 97 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 99 вес.%, исходя из общего количества указанной смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения. Соответственно, оставшаяся часть смеси соли NSAID/NSAID, исходя из общего количества указанной смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, включает NSAID в форме свободной кислоты. Таким образом, в смеси соли NSAID/NSAID содержится NSAID в форме свободной кислоты в количестве, предпочтительно менее или равном 80 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 70 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 60 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 50 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 40 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 20 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 10 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 5 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 3 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 1 вес.%, исходя из общего количества указанной смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения.

Наиболее предпочтительно, в основном все количество NSAID в смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, исходя из общего количества смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, находится в форме соли.

К предпочтительным солям NSAID относятся: соли щелочных металлов (то есть элементов I группы Периодической таблицы), особенно натрия или калия; соли щелочноземельных металлов (то есть элементов II группы Периодической таблицы), особенно кальция или магния; соли других металлов, например, соли алюминия; соли аминокислот, например, соли лизина или аргинина; или соли амина, например, соль меглумина.

К предпочтительным солям относятся соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли амина и соли аминокислот. Более предпочтительные соли содержат соли щелочного металла и кислые соли аминогруппы. Наиболее предпочтительные соли содержат соли щелочного металла, особенно натрия, или калийные соли, особенно калийную соль.

Соответственно, к высоко предпочтительным для применения в способе настоящего изобретения солям NSAID относятся натриевые или калиевые соли производных пропионовой кислоты, как определено здесь, предпочтительно натриевые или калиевые соли рацемического ибупрофена или рацемического флурбипрофена, конкретнее натриевая или калиевая соль рацемического флурбипрофена, особенно калиевая соль рацемического флурбипрофена. Соответственно, соль NSAID присутствует в количестве, более или равном 10 вес.%, более предпочтительно, более или равном 15 вес.%, наиболее предпочтительно, более или равном 20 вес.% жидкой композиции, исходя из общего веса жидкой композиции.

Соответственно, соль NSAID присутствует в количестве, менее или равном 80 вес.%, предпочтительно, менее или равном 75 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 70 вес.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 65% от веса жидкой композиции, исходя из общего веса жидкой композиции.

Специалистам в области техники ясно, что количество соли NSAID в жидкой композиции и, таким образом, количество смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, будет зависеть, помимо всего прочего, от конкретного типа используемой соли NSAID.

Стандартные дозы для эффективной терапии для каждого NSAID известны специалистам в области техники. Например, они могут включать до 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг и 800 мг NSAID. При применении соли NSAID, как в способе настоящего изобретения, для получения эквивалентных доз NSAID, приведенных выше, обычно выбирают точные стандартные дозы.

Для достижения системного противовоспалительного и/или болеутоляющего эффекта терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, обычно составляет от 5% до 40% от обычной дозы для взрослого человека при приеме внутрь. Флурбипрофен (в виде свободной кислоты) обычно присутствует в композиции в форме пастилки в количестве от 2,5 до 20 мг, предпочтительно, от 5 до 12,5 мг. Ибупрофен (в виде свободной кислоты) может присутствовать в композиции в форме пастилки в количестве от 5 до 100 мг, более предпочтительно, от 10 до 50 мг. Соответственно, поскольку в способе настоящего изобретения применяется соль NSAID, необходимо применять такое количество соли, которое предоставит в получаемой в результате пастилке желательное количество флурбипрофена или ибупрофена, как определено выше.

Соответственно, смесь соли NSAID/NSAID обычно присутствует в количестве, менее или равном 10 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 5 вес.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 3% от веса пастилки, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, исходя из общего веса пастилки.

Применяемый здесь термин "пастилка" охватывает все лекарственные формы, в которых продукт образован с помощью охлаждения расплавленной массы на основе сахара или на основе сахарного спирта (например, изомальт), содержащей смесь соли NSAID/NSAID. Соответственно, термин "расплавленная композиция, формирующая пастилку" охватывает расплавленную массу либо на основе сахара, или на основе сахарного спирта (например, изомальт).

Пастилка является твердой лекарственной формой, которая предназначена для рассасывания пациентом. Соответственно, получаемая с помощью способа настоящего изобретения фармацевтическая композиция пастилки, содержащая терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID, предназначена для применения в лечении воспаления горла с помощью введения пациенту, нуждающемуся в подобном лечении. Смесь соли NSAID/NSAID обычно высвобождается из пастилки в полости рта, таким образом доставляя NSAID или его соль к поверхности воспаленного горла. Неожиданностью является то, что при применении для лечения воспаления в горле фармацевтических композиций в форме пастилки, полученных с помощью способа настоящего изобретения, нежелательное ощущение жжения обычно не возникает, но пациент получает облегчение от симптомов воспаления в горле.

Предпочтительно, система растворителей включает один или более растворителей, выбранных из воды, спирта, полиола, полиола простого полиэфира и производного полиола простого полиэфира.

С помощью применяемого здесь термина "спирт" мы обозначаем органическую молекулу, которая содержит одну незамещенную гидроксильную функциональную группу. Предпочтительно, единственной функциональной группой, присутствующей в спирте, является незамещенная гидроксильная функциональная группа. К предпочтительным спиртам относятся этанол, бензиловый спирт, бутанол и пропанол, особенно этанол.

С помощью применяемого здесь термина "полиол" мы обозначаем органическую молекулу, которая содержит две или более опционально замещенные гидроксильные функциональные группы, предоставляемое производное полиола содержит по крайней мере одну свободную (то есть незамещенную) гидроксильную функциональную группу. Предпочтительно, полиол содержит 2 или 3 гидроксильные функциональные группы. Более предпочтительно, если единственными функциональными группами, присутствующими в полиоле, являются только гидроксильные функциональные группы. Еще более предпочтительно, если ни одна из гидроксильных функциональных групп полиола не замещена, а именно, все гидроксильные функциональные группы являются свободными гидроксильными функциональными группами. К высоко предпочтительным полиолам относятся пропиленгликоль (1,2-пропандиол), этиленгликоль и глицерин, особенно пропиленгликоль.

С помощью применяемого здесь термина "полиол простого полиэфира" мы обозначаем полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и сополимеры полипропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Предпочтительно, полиолом простого полиэфира является полипропиленгликоль или полиэтиленгликоль, особенно полиэтиленгликоль. Полиолы простых полиэфиров могут иметь различные молекулярные массы. Подходящие полипропиленгликоли имеют среднюю молекулярную массу (Мn) 425, 725, 1000, 2000, 3000 и 4000. Подходящие полиэтиленгликоли имеют среднюю молекулярную массу (Мn) 200, 300, 400, 600, 900, 1000, 1500, 2000, 4600, 8000, 10000 и 20000.

С помощью применяемого здесь термина "производное полиола простого полиэфира" мы обозначаем полиол простого полиэфира, как определено здесь (то есть полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и сополимеры полипропиленгликоля и полиэтиленгликоля), в котором одна или обе концевые гидроксильные функциональные группы полиола простого полиэфира были замещены с формированием другой функциональной группы. К предпочтительным производным полиолов простых полиэфиров относятся: производные простых моно- или диэфиров, в которых одна или обе концевые гидроксильные группы соответственно полиола простого полиэфира были замещены с формированием простой эфирной функциональной группы; производные сложных моно- или диэфиров, в которых одна или обе концевые гидроксильные группы соответственно полиола простого полиэфира были замещены с формированием эфирной функциональной группы; и производные простых моноэфиров и сложных моноэфиров, в которых одна из концевых гидроксильных групп полиола простого полифэира была замещена с формированием простой эфирной функциональной группы, а другая концевая гидроксильная группа полиола простого полиэфира была замещена с формированием сложноэфирной функциональной группы. Простую эфирную и сложноэфирную функциональные группы, по возможности, могут также содержать один или более полиолов простых полиэфиров, функциональные гидроксильные группы которых также могут быть замещены. К высоко предпочтительным производным полиолов простых полиэфиров относятся группа соединений TweenRTM, например, Tween 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат), Tween 40 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат), Tween 60 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат), Tween 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат) и Tween 85 (полиоксиэтилен (20) сорбитантриолеат), и группа соединений BrijRTM (то есть полиоксиэтилен лауриловый эфир, полиоксиэтилен цетиловый эфир, полиоксиэтилен стеариловый эфир и полиоксиэтилен олеиловый эфир), например, Brij 30, Brij 35, Brij 52, Brij 56, Brij 58, Brij 72, Brij 76, Brij 78, Brij 92. К наиболее предпочтительным производным полиолов простых полиэфиров относятся соединения Tween, в частности, Tween 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат) и Tween 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат).

Согласно предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения система растворителей включает два или более растворителя, определенных здесь. Предпочтительно, система растворителей состоит в основном из двух различных растворителей, определенных здесь. С помощью термина "состоящая в основном из двух различных растворителей" система растворителей мы обозначаем, что два указанных различных растворителя присутствуют в количестве, более или равном 90% по объему, предпочтительно, более или равном 95% по объему, более предпочтительно, более или равном 97% по объему, еще более предпочтительно, более или равном 99% по объему от общего объема растворителей, присутствующих в системе растворителей. Наиболее предпочтительно, если два различных растворителя являются единственными двумя растворителями, присутствующими в системе растворителей.

Подобным образом жидкая композиция может включать два или более растворителей, определенных здесь. Предпочтительно, жидкая композиция состоит в основном из двух различных растворителей, определенных здесь. С помощью выражения "жидкая композиция состоит в основном из двух различных растворителей" мы обозначаем то, что указанные два различных растворителя присутствуют в количестве, более или равном 90 об.%, предпочтительно, более или равном 95 об.%, более предпочтительно, более или равном 97 об.%, еще более предпочтительно, более или равном 99 об.% от общего объема растворителей, присутствующих в жидкой композиции. Наиболее предпочтительно, чтобы жидкая композиция содержала только два различных растворителя.

С помощью термина "различные растворители", применяемого здесь в отношении растворителей, присутствующих в смеси растворителей и/или жидкой композиции, мы обозначаем то, что система растворителей, и/или жидкая композиция соответственно, содержит первый растворитель, который имеет химическое строение, отличное от второго растворителя. Например, первый растворитель может быть полиолом, как определено здесь, а второй растворитель может быть полиолом простого полиэфира, как определено здесь. В альтернативном варианте и первый, и второй растворители могут относиться к одинаковой родовой группе, как, например, спирты, в которых первый растворитель является пропанолом, а второй растворитель является этанолом.

Таким образом, система растворителей может включать первый растворитель и второй растворитель, причем указанные первый и второй растворители выбраны из тех, что определены здесь. Предпочтительно, указанный первый растворитель отличается от указанного второго растворителя.

Предпочтительно, первый растворитель выбран из воды, спирта, полиола, полиола простого полиэфира и производного полиола простого полиэфира, определенных здесь. Более предпочтительно, первый растворитель включает спирт, полиол, полиол простого полиэфира и производное полиола простого полиэфира. Еще более предпочтительно, чтобы первый растворитель включал полиол, полиол простого полиэфира и производное полиола простого полиэфира, в частности полиол простого полиэфира и производное полиола простого полиэфира, особенно полиол простого полиэфира.

Предпочтительно, чтобы второй растворитель был выбран из воды, спирта, полиола, полиола простого полиэфира и производного полиола простого полиэфира, определенных здесь. Более предпочтительно, чтобы второй растворитель включал воду, спирт и полиол, особенно воду.

К высоко предпочтительным системам растворителей, которые включают первый растворитель и второй, отличный, растворитель, относятся:

(i) первый растворитель, включающий полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и второй растворитель, включающий воду;

(ii) первый растворитель, включающий полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и второй растворитель, включающий спирт, особенно этанол;

(iii) первый растворитель, включающий полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и второй растворитель, включающий полиол, особенно глицерин или пропиленгликоль;

(iv) первый растворитель, включающий производное полиола простого полиэфира, особенно соединение типа TweenRTM, и второй растворитель, включающий воду;

(v) первый растворитель, включающий производное полиола простого полиэфира, особенно соединение типа TweenRTM, и второй растворитель, включающий спирт, особенно этанол; и,

(vi) первый растворитель, включающий производное полиола простого полиэфира, особенно соединение типа TweenRTM, и второй растворитель, включающий полиол, особенно глицерин или пропиленгликоль.

Из высоко предпочтительных систем растворителей, перечисленных выше с (i) по (vi), системы растворителей с (i) по (iii) обычно являются более предпочтительными, чем системы растворителей с (iv) по (vi). Наиболее высоко предпочтительная система растворителей включает систему растворителей (i), в частности смесь полиэтиленгликоля и воды.

Предпочтительно, соотношение (вес.%) первого растворителя ко второму растворителю обычно находится в диапазоне 1:5, более предпочтительно, 1:3, наиболее предпочтительно, 1:2.

В альтернативном варианте осуществления процесса настоящего изобретения система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из одного растворителя, как определено здесь. С помощью термина "состоит в основном из одного растворителя" мы обозначаем, что один растворитель присутствует в количестве, более или равном 90 об.%, предпочтительно, более или равном 95 об.%, более предпочтительно, более или равном 97 об.%, еще более предпочтительно, более или равном 99 об.% от общего объема растворителей, присутствующих в системе растворителей и/или жидкой композиции соответственно.

Наиболее предпочтительно, чтобы один растворитель являлся единственным растворителем, присутствующим в системе растворителей и/или жидкой композиции.

Соответственно, если система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из одного растворителя, указанные первый и второй растворители, как определено здесь, являются одинаковыми, то есть каждый из растворителей имеет одинаковое химическое строение.

Если система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из одного растворителя, один растворитель предпочтительно выбран из спирта, полиола, или полиола простого полиэфира, как определено здесь. Более предпочтительно, чтобы один растворитель был выбран из спирта или полиола, особенно этанола, пропиленгликоля или глицерина, особенно пропиленгликоля.

Соответственно, система растворителей, как определено здесь, присутствует в количестве, менее или равном 90 вес.%, предпочтительно, менее или равном 85 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 80 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 75 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 70 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 65 вес.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 60% от веса жидкой композиции, исходя из общего веса жидкой композиции.

Соответственно, система растворителей, как определено здесь, присутствует в количестве, более или равном 20 вес.%, предпочтительно, более или равном 25 вес.%, более предпочтительно, более или равном 30 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 35 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 40% от веса жидкой композиции, исходя из общего веса жидкой композиции.

Жидкая композиция может быть сформирована с помощью комбинации соли NSAID, как определено здесь, с системой растворителей, как определено здесь. Соответственно, соль NSAID в твердой форме может быть комбинирована с системой растворителей, предпочтительно с перемешиванием и необязательно с нагреванием, до образования жидкой композиции. Тем не менее, предпочтительно, чтобы жидкая композиция была сформирована с помощью способа, в котором применяется непосредственно NSAID (то есть в форме свободной кислоты).

Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения жидкую композицию формируют с помощью комбинации NSAID, основания и системы растворителей.

Соответственно, NSAID и основание взаимодействуют с формированием соли NSAID в системе растворителей. NSAID, основание и система растворителей предпочтительно комбинируются при перемешивании и, необязательно, при нагревании при температуре до 100°C, когда это необходимо.

Соответственно, NSAID, основание и система растворителей могут быть комбинированы в любой последовательности. Таким образом, NSAID может быть добавлено ко всей системе растворителей, а основание добавлено к получаемой в результате смеси, с формированием жидкой композиции, или основание может быть добавлено ко всей системе растворителей, а NSAID добавлено к получаемой в результате смеси, с формированием жидкой композиции. В альтернативном варианте основание может быть добавлено к части системы растворителей, а NSAID добавлено к другой части системы растворителей, затем соответствующие части, содержащие NSAID и основание соответственно, объединяют с формированием жидкой композиции.

Предпочтительно, NSAID добавляют к части системы растворителей, основание добавляют к другой части системы растворителей, а затем соответствующие части, содержащие NSAID и основание, соответственно, объединяют с формированием жидкой композиции.

Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения, в котором система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из одного растворителя, NSAID добавляют к части одного растворителя, а основание добавляют к другой части одного растворителя, затем обе получаемые в результате части, содержащие NSAID и основание соответственно, объединяют с формированием жидкой композиции. Более предпочтительно, часть одного растворителя, содержащую основание, добавляют к другой части одного растворителя, который содержит NSAID. Как указано выше, предпочтительно один растворитель выбран из спирта, полиола или спирта простого полиэфира, более предпочтительно, спирта или полиола, особенно этанола, пропиленгликоля или глицерина, особенно пропиленгликоля.

Согласно другому предпочтительному аспекту способа настоящего изобретения, если система растворителей и/или жидкая композиция включает два или более растворителей, как определено здесь, особенно если система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из двух различных растворителей, то NSAID, основание и эти два или более растворителей могут быть объединены в любой последовательности. Например, следующие комбинации отражают подходящие возможности:

(i) как NSAID, так и основание могут быть добавлены к первому растворителю или одновременно, или последовательно, а затем к получаемой в результате смеси добавляют второй растворитель до образования жидкой композиции; или

(ii) NSAID может быть добавлено к первому растворителю, основание добавлено ко второму растворителю, а затем результирующие первая и вторая смеси растворителей, содержащие NSAID и основание соответственно, объединяют до образования жидкой композиции.

Неожиданно было установлено, что если первоначально к первому растворителю добавляют NSAID и основание, а затем к получаемой в результате смеси добавляют второй растворитель (то есть (i) выше), то может оказаться сложным манипулировать смесью основания, NSAID и первого растворителя и/или сольватировать ее со вторым растворителем. В частности, смесь основания, NSAID и первого растворителя может образовывать вязкую полутвердую массу, которая трудно сольватируется со вторым растворителем. Этот эффект может быть особенно заметен, когда первый растворитель включает полиол простого полиэфира или производное полиола простого полиэфира.

Таким образом, когда система растворителей и/или жидкая композиция включает два или более растворителей, как определено здесь, предпочтительно добавлять NSAID к первому растворителю, основание добавлять ко второму растворителю, а затем результирующие первую и вторую смеси растворителей, содержащие NSAID и основание соответственно, объединять до образования жидкой композиции. Более предпочтительно, когда вторую смесь растворителей, содержащую основание, добавляют к первой смеси растворителей, которая содержит NSAID. Соответственно, подобная процедура обычно исключает и/или уменьшает образование вязкой твердой массы. Удобно, что в способе настоящего изобретения легче манипулировать и применять жидкую композицию.

Предпочтительно, чтобы первый растворитель и вторые растворители были выбраны из тех, что определены здесь. В частности, к высоко предпочтительным первой и второй смесям растворителей, включающим NSAID и основание соответственно, относятся:

(i) первая смесь растворителей, включающая NSAID и первый растворитель, включающий полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и вторая смесь растворителей, включающая основание и воду;

(ii) первая смесь растворителей, включающая NSAID и полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и вторая смесь растворителей, включающая основание и спирт, особенно этанол;

(iii) первая смесь растворителей, включающая NSAID и полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и вторая смесь растворителей, включающая основание и полиол, особенно глицерин или пропиленгликоль;

(iv) первая смесь растворителей, включающая NSAID и производное полиола простого полиэфира, особенно соединение типа TweenRТМ, и вторая смесь растворителей, включающая основание и воду;

(v) первая смесь растворителей, включающая NSAID и производное полиола простого полиэфира, особенно соединение типа TweenRTM, и вторая смесь растворителей, включающая основание и спирт, особенно этанол; и

(vi) первая смесь растворителей, включающая NSAID и производное полиола простого полиэфира, особенно соединение типа TweenRTM, и вторая смесь растворителей, включающая основание и полиол, особенно глицерин или пропиленгликоль.

Из высоко предпочтительных первых и вторых смесей растворителей, перечисленных выше от (i) до (vi), смеси растворителей от (i) до (iii) обычно более предпочтительны, чем смеси растворителей от (iv) до (vi). Наиболее высоко предпочтительны первая и вторая смеси растворителей, указанные выше в (i), а именно: первая смесь растворителей, включающая NSAID и первый растворитель, включающий полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и вторая смесь растворителей, включающая основание и воду.

Кроме того, также установлено, что если система растворителей содержит два или более растворителей, причем первый растворитель включает полиол простого полиэфира или производное полиола простого полиэфира, как определено здесь, особенно полиол простого полиэфира (например, полиэтиленгликоль), а второй растворитель не содержит полиол простого полиэфира или производное полиола простого полиэфира, то желательно добавлять NSAID к первому растворителю, а основание ко второму растворителю, вместо того, чтобы добавлять основание к первому растворителю, а NSAID ко второму растворителю (то есть NSAID, а не основание, добавляется к полиолу простого полиэфира или производному полиола простого полиэфира, когда таковой присутствует). Неожиданно, что если основание добавлять к полиолу простого полиэфира или его производному до добавления к нему NSAID, то полиол простого полиэфира или его производное обычно обесцвечивается и может иметь непривлекательный коричневый цвет. Несмотря на то что это только предположение, возможно, что включение только одного основания может вызвать изменение химического строения полиола простого полиэфира или его производного, то есть расщепление. Понятно, что развитие подобных реакций весьма нежелательно.

Таким образом, для уменьшения и/или устранения подобных нежелательных побочных реакций, когда система растворителей содержит первые и вторые растворители, как определено здесь, особенно когда первый растворитель включает полиол простого полиэфира или производное полиола простого полиэфира, а второй растворитель не содержит полиол простого полиэфира или его производное, вторую смесь растворителей, включающую основание и второй растворитель, предпочтительно добавляют к первой смеси растворителя, включающей NSAID и первый растворитель. Предпочтительно, второй растворитель включает воду. Удобно, что количество свободного основания, которое может реагировать/взаимодействовать с первым растворителем, обычно сохраняется на минимальном/незначительном уровне, поскольку основание избирательно взаимодействует с NSAID с образованием соли NSAID.

Предпочтительно, жидкая композиция находится в форме раствора, в частности бесцветного раствора.

Соответственно, если система растворителей включает два или более растворителей, один из которых является полиолом простого полиэфира или производным полиола простого полиэфира, и жидкая композиция сформирована с помощью объединения NSAID и основания, то NSAID избирательно добавляют к полиолу простого полиэфира или его производному до образования пасты, а основание добавляют ко второму растворителю. Предпочтительно, второй растворитель включает спирт или воду, особенно воду. В результате смешивания получаемых в результате смесей растворителей, предпочтительно, с помощью добавления основания и второго растворителя к смеси NSAID и полиола простого полиэфира или его производного, получают жидкую композицию обычно в виде раствора.

Если жидкую композицию формируют с помощью объединения NSAID и основания, то предпочтительно, чтобы мольное отношение основания к NSAID, используемому в жидкой композиции, составляло обычно более или было равно от 0,9 до 1, более предпочтительно, более или равно 0,95:1, еще более предпочтительно, более или равно 0,99:1, наиболее предпочтительно, приблизительно 1:1.

Термин "основание" охватывает любую субстанцию, при растворении которой в воде получают раствор, имеющий pH более 7. К предпочтительным основаниям относятся соли щелочных металлов (то есть элементы I группы Периодической таблицы), особенно натриевая или калиевая, и соли щелочноземельных металлов (то есть элементов II группы Периодической таблицы), особенно кальциевая или магниевая. К подходящим солям металлов I группы и II группы относятся гидроксид, карбонат и гидрокарбонат, предпочтительно гидроксид. К альтернативным предпочтительным основаниям относятся амины, такие как аммиак и основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин. К высоко предпочтительным основаниям относятся гидроксид натрия, гидроксид калия, лизин и аргинин, особенно гидроксид натрия и гидроксид калия. Наиболее предпочтительным основанием является гидроксид калия.

Если композиция, формирующая пастилку, основана на сахаре, то она может включать один сахар, такой как сахароза или глюкоза. В альтернативном варианте композиция, формирующая пастилку, может включать смесь сахаров (например, смесь сахарозы и глюкозы). Если композиция, формирующая пастилку, основана на сахаре, то она предпочтительно включает смесь сахаров, особенно сахарозу и глюкозу. Если композиция, формирующая пастилку, включает смесь сахарозы и глюкозы, то более предпочтительно, чтобы соотношение по весу сахарозы к глюкозе в композиции, формирующей пастилку и в получаемой в результате пастилке обычно находилось в диапазоне от 1:1 до 1:2, предпочтительно, от 1:1 до 1:1,5.

Композиция, формирующая пастилку, на основе сахара, применяемая в способе настоящего изобретения, предпочтительно представлена в форме жидкого сахара. С помощью применяемого здесь термина "жидкий сахар" мы обозначаем сахар или смесь сахаров, растворенных в подходящем растворителе, предпочтительно растворителе, включающем воду. К наиболее предпочтительным жидким сахарам относятся жидкая глюкоза, включающая водный раствор, включающий глюкозу (например, от 65 до 90 вес.% твердых частиц сахара, которые содержат глюкозу), и жидкая сахароза, включающая водный раствор сахарозы (например, от 55 до 80 вес.% сахарозы). Соответственно, в основном вся вода жидкого сахара испаряется во время осуществления способа настоящего изобретения.

Если композиция, формирующая пастилку, основана на сахарном спирте, она может включать один или более из сорбита, ксилита, мальтита, лактита, маннита, гидролизата гидрированного крахмала, такого как сироп мальтита, или их смеси, которые могут иметь форму свободных сахарных спиртов, их производных или их смесей. Предпочтительные композиции, формирующие пастилку, на основе сахарного спирта включают один или более из сорбита, мальтита и гидролизата гидрированного крахмала или их смесей. Более предпочтительные композиции, формирующие пастилку, на основе сахарного спирта включают один или более из сорбита, мальтита и гидрированной крахмальной патоки, а именно сироп мальтита, который имеется в продаже под Торговой маркой Lycasin и обычно включает смесь мальтита, сорбита и гидрированных олиго- и полисахаридов. Предпочтительно, композиция, формирующая пастилку, на основе сахарного спирта состоит в основном из одного или более сахарных спиртов, как определено здесь. Предпочтительно, композиция, формирующая пастилку, на основе сахарного спирта в основном не содержит никакого сахара.

Предпочтительная композиция, формирующая пастилку, на основе сахарного спирта включает приблизительно эквимолярную смесь альфа-D-глюкопиранозил-1,6-D-сорбита и альфа-D-глюкопиранозил-1,1-D-маннита (изомальт, который имеется в продаже под торговой маркой PalatinatRTM), необязательно совместно с гидрированной крахмальной патокой, такой как LycasinRTM. Альтернативная предпочтительная композиция, формирующая пастилку, на основе сахарного спирта включает гидрированную крахмальную патоку, такую как LycasinRTM. Высоко предпочтительная композиция, формирующая пастилку, на основе сахарного спирта включает смесь изомальт и LycasinRTM (то есть изомальт и сироп маннита).

Предпочтительно, общий вес пастилки, изготовленной с помощью способа настоящего изобретения, составляет более или равен 1 г, более предпочтительно, более или равен 1,5 г, наиболее предпочтительно, более или равен 2 г.

Предпочтительно, общий вес пастилки, изготовленной с помощью способа настоящего изобретения, составляет менее или равен 4 г, более предпочтительно, менее или равен 3,5 г, наиболее предпочтительно, менее или равен 3 г.

Предпочтительно, композиция, формирующая пастилку, присутствует в количестве, более или равном 90 вес.%, более предпочтительно, более или равном 95 вес.%, наиболее предпочтительно, более или равном 97% от веса пастилки, исходя из общего веса пастилки.

Пастилка может быть сформирована с помощью стандартных методов, известных специалистам в области техники, как раскрыто в европейском патенте № 0862424B (PCT/EP96/05208), выданном Boots Company PLC.

Например, пастилка может быть сформирована с помощью нагревания композиции, формирующей пастилку (например, смеси сахарозы и жидкой глюкозы), предпочтительно в вакууме для удаления лишней воды. Обычно композицию, формирующую пастилку, нагревают до температуры в диапазоне от 110 до 175°C, особенно от 110 до 150°C для композиции, формирующей пастилку, на основе сахара, и от 145 до 175°C для композиции, формирующей пастилку, на основе сахарного спирта. Жидкую композицию и любые другие дополнительные компоненты, описанные здесь, затем примешивают в расплавленную композицию, формирующую пастилку. Соответственно, один или более растворителей, присутствующих в жидкой композиции, могут испаряться в ходе процесса изготовления пастилки. Содержание влаги в получаемой в результате смеси обычно составляет менее или равно 5 вес.%, предпочтительно, менее или равно 4 вес.%, более предпочтительно, менее или равно 3 вес.%, исходя из общего веса смеси. Расплавленная смесь может подаваться в отдельные формы, в которых формируется каждая пастилка, или она может быть растянута в непрерывную цилиндрическую массу, из которой формируются отдельные пастилки. Затем пастилку охлаждают, подвергают визуальной проверке и упаковывают в подходящую упаковку. К одной форме подходящей упаковки относится блистерная упаковка, включающая материал из водонепроницаемого пластика (например, поливинилхлорида), закрытый металлической (например, алюминиевой) пленкой. Пациент может извлечь пастилку с помощью надавливания на блистер для проталкивания пастилки через разрыв и прохождения ее через изоляцию из металлической фольги. Пастилка обычно будет рассасываться пациентом для высвобождения из нее смеси соли NSAID/NSAID.

Пациент может также разжевывать пастилку, сформированную с помощью способа настоящего изобретения. Подходящая жевательная пастилка может быть изготовлена из экструдированной смеси жидкой композиции и расплавленной композиции, формирующей пастилку, к которой был добавлен один или более агентов для облегчения взбивания, увлажнителей, лубрикантов, ароматизаторов и красителей (см. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, Second Edition edited by H. A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz published in 1989).

Пастилка может также содержать один или более необязательных компонентов, таких как регуляторы кислотности, замутнители, стабилизирующие агенты, буферные агенты, ароматизаторы, подсластители, красящие агенты и консерванты. Эти дополнительные компоненты могут быть добавлены к жидкой композиции, расплавленной композиции, формирующей пастилку, или к смеси жидкой композиции и расплавленной композиции, формирующей пастилку. Соответственно, общее количество одного или более дополнительных компонентов, определенных здесь, присутствующих в пастилке, составляет обычно менее или равно 5 вес.%, более предпочтительно, менее или равно 4 вес.%, наиболее предпочтительно, менее или равно 3 вес.%, исходя из общего веса пастилки.

Неожиданно, что жидкая композиция, включающая соль NSAID и систему растворителей, обычно проявляет приемлемую устойчивость при добавлении к ней также одного или более указанных необязательных компонентов, упомянутых в предыдущем параграфе. В частности, жидкая композиция, расплавленная композиция, формирующая пастилку, и смесь жидкой композиции и расплавленной композиции, формирующей пастилку, обычно проявляют приемлемую устойчивость при добавлении к ним ароматизатора, особенно жидкого ароматизатора. Соответственно, получаемая в результате пастилка, сформированная с помощью способа настоящего изобретения, обычно проявляет приемлемую устойчивость, когда в процесс изготовления пастилки включен жидкий ароматизатор. Соответственно, применение соли NSAID в способе настоящего изобретения позволяет применять как твердые, так и жидкие ароматизаторы. Поскольку широкий спектр подходящих ароматизаторов доступен только в жидкой форме, способ настоящего изобретения обычно позволяет формировать пастилки, имеющие широкий спектр ароматов. Кроме того, ароматизаторы в жидкой форме обычно обладают более сильным ароматом, чем их порошковые аналоги. Соответственно, с помощью способа настоящего изобретения могут быть изготовлены пастилки, имеющие более сильный аромат, которые содержат в основном меньше ароматизатора.

Таким образом, согласно дальнейшему аспекту способ настоящего изобретения далее включает шаг включения ароматизатора, особенно ароматизатора в жидкой форме. Ароматизатор может быть добавлен в любой момент в ходе процесса изготовления пастилки. Соответственно, ароматизатор может быть добавлен к одной или более из жидкой композиции, расплавленной композиции, формирующей пастилку, или смеси жидкой композиции и расплавленной композиции, формирующей пастилку. Предпочтительно, ароматизатор добавляют к расплавленной композиции, формирующей пастилку, и/или смеси жидкой композиции и расплавленной композиции, формирующей пастилку. Наиболее предпочтительно, ароматизатор и жидкую композицию добавляют раздельно и в основном одновременно к расплавленной композиции, формирующей пастилку.

Как правило, пастилка, изготовленная с помощью способа настоящего изобретения, имеет кислый pH при растворении в воде. Предпочтительно, водный раствор пастилки, изготовленной с помощью способа настоящего изобретения, имеет pH, менее или равный 6,8, более предпочтительно, менее или равный 6,5, наиболее предпочтительно, менее или равный 6,0. Предпочтительно, водный раствор пастилки, изготовленной с помощью способа настоящего изобретения, имеет pH, более или равный 5,0, более предпочтительно, более или равный 5,5. Кислый pH пастилки может наблюдаться просто вследствие кислой природы компонентов пастилки, например кислым может быть ароматизатор. Предпочтительно, отдельная органическая кислота, такая как винная кислота, яблочная кислота или лимонная кислота, не включена в способ настоящего изобретения, так как включение подобной кислоты вызывало бы конверсию соли NSAID в NSAID.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предоставляется пастилка, доступная с помощью способа настоящего изобретения.

Предпочтительно, пастилка включает композицию, формирующую пастилку, как определено здесь, и смесь соли NSAID/NSAID, как определено здесь. Более предпочтительно, пастилка включает композицию, формирующую пастилку, как определено здесь, в количестве, более или равном 95 вес.%, более предпочтительно, более или равном 97 вес.%, и смесь соли NSAID/NSAID в количестве, менее или равном 5 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 3 вес.%, исходя из общего веса пастилки. Предпочтительно, смесь соли NSAID/NSAID включает натриевую или калиевую соль ибупрофена, или натриевую или калиевую соль флурбипрофена, особенно натриевую или калиевую соль рацемического флурбипрофена. Наиболее предпочтительно, смесь соли NSAID/NSAID включает калиевую соль рацемического флурбипрофена.

Предпочтительно, пастилка далее содержит ароматизатор. Соответственно, ароматизатор присутствует в количестве, менее или равном 3 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 2 вес.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 1% от веса пастилки, исходя из общего веса пастилки.

Как упомянуто ранее, по крайней мере некоторые из компонентов в смеси жидкой композиции и расплавленной композиции, формирующей пастилку (то есть вода), могут испаряться частично или полностью в ходе процесса изготовления пастилки. Другие компоненты с более высокой точкой кипения (например, полиол простого полиэфира и его производные и полиолы, когда присутствуют в жидкой композиции) могут не испаряться в ходе процесса изготовления пастилки. Соответственно, пастилка включает один или более растворителей, как определено здесь, в количестве, менее или равном 5 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 3 вес.%, исходя из общего веса пастилки. Предпочтительно, пастилка включает воду в количестве, менее или равном 3 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 2 вес.%, исходя из общего веса пастилки. Предпочтительно, пастилка включает полиол, полиол простого полиэфира или производное полиола простого полиэфира, как определено здесь, особенно полиол простого полиэфира, в количестве, менее или равном 2 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 1 вес.%, исходя из общего веса пастилки.

Таким образом, согласно третьему аспекту настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию в форме пастилки, включающую терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID, как определено здесь, содержащейся в основе пастилки, сформированной с помощью охлаждения расплавленной композиции, формирующей пастилку, как определено здесь.

Предпочтительно, смесь соли NSAID/NSAID присутствует в количестве, менее или равном 5 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 3 вес.%, исходя из общего веса пастилки. Предпочтительно, основа пастилки (то есть охлажденная расплавленная композиция, формирующая пастилку) присутствует в количестве, более или равном 95 вес.%, более предпочтительно, более или равном 97 вес.%, исходя из общего веса пастилки.

Предпочтительно, смесь соли NSAID/NSAID включает калиевую соль рацемического флурбипрофена. Предпочтительно, смесь соли NSAID/NSAID включает калиевую соль рацемического флурбипрофена в количестве, которое является эквивалентным от 2,5 мг до 20 мг свободной кислоты флурбипрофена.

Предпочтительно, пастилка содержит ароматизатор, как определено здесь.

Предпочтительно, пастилка содержит один или более растворителей, как определено здесь, в количестве, менее или равном 5 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 3 вес.%, исходя из общего веса пастилки.

Высоко предпочтительно, чтобы пастилка на основе сахара включала менее или равное 5 вес.% количество смеси соли NSAID/NSAID, включающей калиевую соль рацемического ибупрофена, содержащуюся в количестве, более или равном 95 вес.% от основы пастилки, сформированной с помощью охлаждения расплавленной композиции, формирующей пастилку, содержащей глюкозу или сахарозу или их комбинацию, менее или равное 3 вес.% количество одного или более растворителей, как определено здесь, и менее или равное 1 вес.% количество одного или более ароматизаторов.

Высоко предпочтительно, чтобы пастилка на основе сахарного спирта включала менее или равное 5 вес.% количество смеси соли NSAID/NSAID, включающей калиевую соль рацемического ибупрофена, содержащуюся в количестве, более или равном 95 вес.% от основы пастилки, сформированной с помощью охлаждения расплавленной композиции, формирующей пастилку, содержащей изомальт или гидрированную крахмальную патоку или их комбинацию, менее или равное 3 вес.% количество одного или более растворителей, как определено здесь, и менее или равное 1 вес.% количество одного или более ароматизаторов.

Фармацевтические композиции в форме пастилки, предоставляемые в настоящем изобретении, являются композициями, которые могут рассасываться пациентом и которые обычно медленно высвобождают смесь соли NSAID/NSAID. Затем смесь соли NSAID/NSAID попадает на слизистую оболочку глотки, где некоторое количество абсорбируется, обеспечивая местное облегчение симптомов. Неабсорбированная смесь соли NSAID/NSAID затем проглатывается пациентом и абсорбируется в кровоток. Абсорбированная таким образом смесь соли NSAID/NSAID может оказывать системное действие, обеспечивая аналгезию, противовоспалительную и жаропонижающую активность в дополнение к облегчению симптомов, которое наблюдается от местного воздействия смеси соли NSAID/NSAID на слизистую оболочку глотки.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение предоставляет пастилку, как определено здесь или получаемую с помощью способа настоящего изобретения, для применения в медицине, особенно для лечения и/или профилактики симптомов воспаления в горле.

Таким образом, согласно пятому аспекту настоящего изобретения предоставляется применение жидкой композиции, включающей соль NSAID, как определено здесь, и систему растворителей, как определено здесь, и композицию, формирующую пастилку, как определено здесь, в производстве лекарственного средства, которое высвобождает смесь соли NSAID/NSAID в полости рта, для доставки NSAID или его соли к поверхности воспаленного горла.

Все свойства каждого аспекта настоящего изобретения могут рассматриваться в качестве предпочтительных свойств всех других аспектов настоящего изобретения.

Теперь изобретение будет иллюстрировано посредством следующих не ограничивающих примеров.

Примеры с 1 по 33: Получение жидкой композиции из NSAID и основания

Следующие жидкие композиции примеров с 1 по 33, подробно представленные в таблице 1, изготовили с помощью смешивания NSAID в рацемической форме с первым растворителем, необязательно с нагреванием, с применением мешалки с большими сдвиговыми усилиями (Silverson L4RT (лабораторная) и Silverson AX-3 (заводская)) для формирования первой смеси растворителей, смешивания основания со вторым растворителем при комнатной температуре для формирования второй смеси растворителей, а затем добавления второй смеси растворителей медленно и при перемешивании при комнатной температуре к первой смеси растворителей. В альтернативном варианте NSAID может быть смешано вручную с первым растворителем, применяя лопаточку, и последующие шаги смешивания выполняются вручную при мелкосерийном производстве.

В примерах, в которых в качестве первого растворителя применяют полиэтиленгликоль 1000 (пример 16), полиэтиленгликоль 8000 (пример 17) и полиэтиленгликоль 20000 (пример 23), полиэтиленгликоль расплавляют до добавления флурбипрофена, чтобы вызвать дисперсию флурбипрофена. В примере 24 малое количество второго растворителя (вода) добавили к полиэтиленгликолю 20000, чтобы вызывать дисперсию флурбипрофена в полиэтиленгликоле.

В примерах 25 и 26 первый и второй растворители идентичны и включают пропиленгликоль. Таким образом, жидкая композиция в этих примерах состоит только из одного растворителя.

Во всех примерах с 1 по 33 жидкая композиция является устойчивым бесцветным раствором.

Примеры с 34 по 37: Получение жидкой композиции из соли NSAID

Следующие жидкие композиции примеров с 34 по 37, которые подробно представлены в таблице 2, изготовили с помощью смешивания соли NSAID в рацемической форме с системой растворителей при комнатной температуре, применяя мешалку с большими сдвиговыми усилиями.

Таблица 2
Пример Соль NSAID (мг) Система растворителей (мг)
Ибупрофен натрия Флурбипрофен калия Вода Пропиленгликоль Этанол
34 50 - 25 25 -
35 60 - 20 - 30
36 - 40 20 30 -
37 - 35 15 - 35

Примеры с 38 по 45: Получение пастилок на основе сахара

Пастилку на основе сахара изготовили с помощью нагревания смеси сахара (сахароза) и жидкой глюкозы (80 вес.% твердых частиц сахара, включая глюкозу, и 20 вес.% воды), содержащей приблизительно равные весовые количества сахарозы и твердых частиц сахара из жидкой глюкозы, до температуры 140°C, и применяя вакуум для уменьшения содержания воды в смеси. Подходящее количество жидкой композиции примеров с 1 по 37 примешали в расплавленную смесь сахара и глюкозы, полученную в результате смесь охладили и придали форму непрерывной цилиндрической массы, из которой были сформированы пастилки. Каждую пастилку осмотрели визуально, а затем упаковали.

Необязательные компоненты, такие как регуляторы кислотности, замутнители, стабилизирующие агенты, буферные агенты, ароматизаторы, подсластители, красящие агенты и консерванты, могут быть добавлены к одной или более из жидкой композиции, расплавленной смеси сахарозы и глюкозы, или смеси жидкой композиции и расплавленной смеси сахарозы и глюкозы. Предпочтительно, ароматизатор добавляют к расплавленной смеси сахара и глюкозы одновременно с добавлением к расплавленной смеси сахара и глюкозы жидкой композиции. Подобным образом изготовили пастилку, содержащую следующие компоненты, выраженные в весе в миллиграммах на пастилку.

Пример 38 Пример 39 Пример 40 Пример 41 Пример 42 Пример 43 Пример 44 Пример 45
Калиевая соль рацемического флурбипрофена 10,93 10,93 6,24 3,12 15,61 - - -
Калиевая соль рацемического ибупрофена - - - - - 15 25 30
PEG 1000 5,469 - - - 7,81 - - -
PEG 8000 - 5,469 - - - - - -
PEG 300 - - 3,12 - - 2,5 4,16 5,0
PEG 600 - - - 1,56 - - - -
Ароматизатор (вишня) 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Ароматизатор (левоментол) 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Кармозин (E122) 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Вода Следы Следы Следы Следы Следы Следы Следы Следы
Твердые частицы от 1:1 смеси сахара и жидкой глюкозы Баланс до 2500 Баланс до 2500 Баланс до 2500 Баланс до 2500 Баланс до 2500 Баланс до 2500 Баланс до 2500 Баланс до 2500

Примеры 38 и 42 изготовили из жидкой композиции примера 16, пример 39 изготовили из жидкой композиции примера 17, пример 40 изготовили из жидкой композиции примера 1, пример 41 изготовили из жидкой композиции примера 14 и примеры с 43 по 45 изготовили из жидкой композиции примера 11. К жидкой композиции добавили ароматизаторы вишня (15061357 от International Flavors & Fragrances) и левоментол (Fuerst Day Lawson Ltd), являющиеся жидкими ароматизаторами. Было установлено, что полученные в результате пастилки обеспечивают приятный вкус, устойчивое и эффективное лечение воспаления горла.

Примеры с 46 по 53: Получение пастилок на основе сахарного спирта

Пастилки на основе сахарного спирта изготовили с помощью способа, сходного с изготовлением пастилки на основе сахара, за исключением того, что смесь сахара и жидкой глюкозы заменили на изомальт, растворенный в минимальном количестве воды, и когда было необходимо добавляли ликазин. Полученную в результате смесь нагрели до 170°C и добавили к ней жидкую композицию и другие необязательные компоненты. Изготовленные подобным образом пастилки содержали следующие компоненты, выраженные в весе в миллиграммах на пастилку.

Пример 46 Пример 47 Пример 48 Пример 49 Пример 50 Пример 51 Пример 52 Пример 53
Калиевая соль рацемического флурбипрофена 10,93 10,93 6,24 3,12 15,61 - - -
Калиевая соль рацемического ибупрофена - - - - - 15 25 30
PEG 1000 5,469 - - - 7,81 - - -
PEG 8000 - 5,469 - - - - - -
PEG 300 - - 3,12 - - 2,5 4,16 5,0
PEG 600 - - - 1,56 - - - -
Ароматизатор (вишня) 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Ароматизатор (левоментол) 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Изомальт 2325 1885 1885 1885 2325 1885 2325 1885
Вода Следы Следы Следы Следы Следы Следы Следы Следы
Ликазин - 440 440 440 - 440 - 440

Примеры 46 и 50 изготовили из жидкой композиции примера 16, пример 47 изготовили из жидкой композиции примера 17, пример 48 изготовили из жидкой композиции примера 1, пример 49 изготовили из жидкой композиции примера 14 и примеры с 51 по 53 изготовили из жидкой композиции примера 11. В жидкую композицию были включены ароматизаторы вишня (15061357) от International Flavors & Fragrances и левоментол от Fuerst Day Lawson Ltd, являющиеся жидкими ароматизаторами.

Было установлено, что полученная в результате пастилка обеспечивает приятный вкус, устойчивое и эффективное лечение воспаления горла.

Примеры с 54 по 59: Обесцвечивание смесей гидроксида калия и полиола простого полиэфира

Следующие жидкие композиции, подробно представленные в таблице 3, изготовили с помощью формирования смеси гидроксида калия (KOH) и подходящего полиола простого полиэфира (TweenRTM 80, TweenRTM 20, полиэтиленгликоль 300) и, необязательно, включения воды, этанола или глицерина. В присутствии воды, этанола или глицерина гидроксид калия первоначально растворяют в одном из этих растворителей при комнатной температуре при перемешивании, а затем полученный в результате раствор смешивают с полиолом простого полиэфира. Когда полиол простого полиэфира является единственным растворителем в жидкой композиции, гидроксид калия добавляют непосредственно к полиолу простого полиэфира при перемешивании. Изменение цвета каждого раствора наблюдали через 24 часа при комнатной температуре.

Таблица 3
Пример Вода (мл) Гли-церин (мл) Эта-нол (мл) PEG 300 (мл) Tween 20 (мл) Tween 80 (мл) KOH (мг) Комментарии
54 16,6 - - 66,6 - - 16,6 Через 1 час раствор стал желтым, в конечном итоге приобрел темно-коричневый цвет через 24 часа
55 - 53,6 - 35,7 - - 10,7 Через 24 часа раствор принял желтый цвет
56 - - 53,6 35,7 - - 10,7 Через 1 час раствор принял желтый цвет, в конечном итоге принял темно-коричневый/оранжевый цвет через 24 часа
57 - 41,7 - 41,7 - - 16,7 Темно-коричневый вязкий раствор образовался почти мгновенно
58 - - - - 71,4 - 28,6 Темно-коричневый вязкий раствор образовался почти мгновенно
59 - - - - - 71,4 28,6 Темно-коричневый вязкий раствор образовался почти мгновенно.

Результаты, приведенные в таблице 3, демонстрируют, что при добавлении к полиолу простого полиэфира гидроксида калия в отсутствие NSAID получаемая в результате жидкая композиция может обесцветиться, таким образом позволяя предположить, что получаемая в результате жидкая композиция может быть нестабильной.

Напротив, как демонстрируется с помощью примеров с 1 по 33, получаемая в результате жидкая композиция, формируемая с помощью первоначального добавления NSAID к полиолу простого полиэфира, а затем добавления к нему основания, обычно образует устойчивый бесцветный раствор.

Примеры с 60 по 64: Исследование устойчивости жидких композиций, включающих соль NSAID

Следующие жидкие композиции, подробно представленные в таблице 4, изготовили с помощью смешивания вручную рацемического флурбипрофена с полиэтиленгликолем 400 (PEG 400) при комнатной температуре для образования пасты. Второй водный раствор, включающий основание (гидроксид калия или гидроксид натрия), добавили к пасте, включающей рацемический флурбипрофен и полиэтиленгликоль 400, при перемешивании при комнатной температуре для образования бесцветного раствора. Каждая из жидких композиций оставалась в виде бесцветного раствора при хранении при комнатной температуре в течение 24 часов.

Таблица 4
Жидкие композиции, включающие соль NSAID
Пример Флурбипрофен (мг) PEG 400 (мл) Вода (мл) Гидроксид натрия (мг) Гидроксид калия (мг)
60 40 54 4 2 -
61 40 54 4 - 2
62 40 44 8 - 8
63 40 42 9 - 9
64 40 40 10 - 10

Примеры с 65 по 67: Исследование устойчивости жидкой композиции, включающей соль NSAID и ароматизатор

Жидкую композицию, содержащую ароматизатор (пример 65), изготовили с помощью добавления левоментола (Fuerst Day Lawson Ltd) к жидкой композиции, как подробно описано в примере 60, так что полученный в результате раствор включал количество, эквивалентное 87,5 мг флурбипрофена и 100 мг левоментола. Подобным образом изготовили жидкие композиции, содержащие ароматизатор, рассматриваемые как примеры 66 и 67, включающие количество, эквивалентное 87,5 мг флурбипрофена и 100 мг левоментола, с помощью добавления левоментола к подходящему количеству жидких композиций примеров 61 и 62 соответственно. Получаемые в результате жидкие композиции, содержащие левоментол (примеры с 65 по 67), хранили при 50°C в течение 14 дней в стеклянных бутылях, а затем проанализировали с помощью HPLC, чтобы обнаружить любые продукты распада, в частности, флурбипрофен-метиловый эфир. Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5
Выявление флурбипрофен-метилового эфира
Пример Метиловый эфир через 7 дней при 50°С Метиловый эфир через 14 дней при 50°С
60 0,30% 0,58%
61 0,55% 0,99%
62 0,02% 0,04%

Судя по результатам, жидкая композиция, включающая флурбипрофен и ароматизатор, проявляет приемлемую устойчивость, так как были обнаружены только ничтожно малые количества продукта распада.

Примеры с 68 по 70: Исследование устойчивости пастилки, включающей флурбипрофен и ароматизатор

Пастилку на основе сахара, рассматриваемую как пример 68, изготовили согласно процедуре, подробно описанной в примерах с 38 по 45, применяя жидкую композицию, как подробно описано в примере 62, содержащую левоментол (Fuerst Day Lawson Ltd) в качестве ароматизатора, так что полученная в результате пастилка содержала смесь соли NSAID/NSAID в количестве, эквивалентном 8,75 мг свободной кислоты флурбипрофена и 8 мг левоментола. Подобным образом изготовили пастилку, рассматриваемую как примеры 69 и 70, из жидких композиций примеров 63 и 64 соответственно, так что полученные пастилки этих примеров также содержали смесь соли NSAID/NSAID в количестве, эквивалентном 8,75 мг свободной кислоты флурбипрофена и 8 мг левоментола.

Пастилку хранили при 40°C и 50°C в течение 28 дней, а затем проанализировали с помощью HPLC, чтобы обнаружить любые продукты распада, в частности, флурбипрофен-метиловый эфир и сложные эфиры полиэтиленгликоля (эфиры PEG). Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6
Содержание эфиров, обнаруженных в пастилке
Пример Сразу после изготовления Через 28 дней при 40°С Через 28 дней при 50°С
Флурбипрофен-метиловый эфир PEG эфиры Флурби-профен-мети-ловый эфир PEG эфиры Флурби-профен-мети-ловый эфир PEG эфиры
68 отсутствует отсутствует 0,27% отсутствует 1,20% 0,37%
69 отсутствует отсутствует 0,10% отсутствует 0,39% 0,40%
70 отсутствует отсутствует отсутствует отсутствует 0,11% 0,14%

Судя по результатам, представленным в таблице 6, пастилка, содержащая ароматизатор, изготовленный с помощью способа настоящего изобретения, проявляет приемлемую устойчивость.

1. Способ изготовления фармацевтической композиции в форме пастилки, включающий следующие шаги:
(a) получение жидкой композиции, включающей соль нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (соль NSAID) и систему растворителей;
(b) получение расплавленной композиции, формирующей пастилку;
(c) смешивание жидкой композиции с расплавленной композицией, формирующей пастилку; и
(d) формирование из полученной в результате смеси пастилок, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID.

2. Способ по п.1, в котором жидкую композицию формируют с помощью объединения NSAID, основания и системы растворителей.

3. Способ по п.1 или 2, в котором система растворителей включает один или более растворителей, выбранных из воды, спирта, полиола, полиола простого полиэфира и производного полиола простого полиэфира.

4. Способ по п.3, в котором спирт указанной системы растворителей включает метанол или этанол, предпочтительно этанол.

5. Способ по п.3, в котором полиол указанной системы растворителей включает этиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин.

6. Способ по п.3, в котором полиол простого полиэфира указанной системы растворителей включает полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и их сополимеры.

7. Способ по п.3, в котором производное указанного полиола простого полиэфира указанной системы растворителей включает полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, в котором одна или обе концевые гидроксильные группы полиола простого полиэфира были замещены с образованием простой эфирной и/или сложноэфирной функциональной группы.

8. Способ по п.2, в котором система растворителей включает первый растворитель и второй растворитель, в которой указанный первый и второй растворители включают воду, спирт, полиол, полиол простого полиэфира и производное полиола простого этилового полиэфира.

9. Способ по п.8, в котором указанный первый растворитель включает спирт, полиол, полиол простого полиэфира и производное полиола простого полиэфира.

10. Способ по п.8, в котором указанный второй растворитель включает воду, спирт или полиол.

11. Способ по любому из пп.8-10, в котором указанный первый растворитель отличается от указанного второго растворителя.

12. Способ по любому из пп.8-10, в котором жидкую композицию формируют с помощью
(a) смешивания NSAID с первым растворителем, с образованием смеси NSAID и первого растворителя;
(b) смешивания основания со вторым растворителем, с образованием смеси основания и второго растворителя; и
(c) смешивания первой смеси с растворителем со второй смесью с растворителем, с образованием жидкой композиции.

13. Способ по п.12, в котором первый растворитель включает полиэтиленгликоль или производное полиэтиленгликоля, особенно полиэтиленгликоль.

14. Способ по п.12, в котором второй растворитель включает воду, спирт или полиол, особенно воду.

15. Способ по п.2, в котором система растворителей состоит в основном из единственного растворителя, как определено в любом из пп.2-7.

16. Способ по п.15, в котором жидкую композицию формируют с помощью смешивания NSAID с первой частью указанного одного растворителя, смешивания основания со второй частью указанного одного растворителя, а затем смешивания указанной первой части указанного одного растворителя с указанной второй частью одного растворителя.

17. Способ по п.15 или 16, в котором указанный один растворитель включает полиол, предпочтительно пропиленгликоль.

18. Способ по п.1 или 2, далее включающий шаг включения ароматизатора в одну или более из жидкой композиции, расплавленной композиции, формирующей пастилку, или смеси жидкой композиции и расплавленной композиции, формирующей пастилку.

19. Способ по п.1 или 2, в котором соль NSAID включает соль арилпропионовой кислоты.

20. Способ по п.19, в котором арил пропионовая кислота включает флурбипрофен или ибупрофен, предпочтительно флурбипрофен.

21. Способ по п.1 или 2, в котором соль NSAID включает соль металла I группы указанного NSAID, соль металла II группы указанного NSAID, или соль аминокислоты указанного NSAID, предпочтительно соль металла I группы указанного NSAID.

22. Способ по п.21, в котором соль NSAID включает натриевую или калиевую соль указанного NSAID.

23. Способ по п.1 или 2, в котором расплавленная композиция, формирующая пастилку, включает один или более сахаров.

24. Способ по п.23, в котором расплавленная композиция, формирующая пастилку, включает смесь сахарозы и глюкозы.

25. Способ по п.1 или 2, в котором расплавленная композиция, формирующая пастилку, включает один или более сахарных спиртов.

26. Способ по п.25, в котором расплавленная композиция, формирующая пастилку, включает один или более сахарных спиртов, выбранных из сорбита, ксилита, мальтита, гидролизата гидрированного крахмала, лактита, маннита или их производных.

27. Способ по п.25, в котором расплавленная композиция, формирующая пастилку, включает приблизительно эквимолярную смесь Альфа-D-глюкопиранозил-1,6-d-сорбита и альфа-D-глюкопиранозил-1,1-D-маннита.

28. Способ по п.25, в котором расплавленная композиция, формирующая пастилку, также включает гидрированную крахмальную патоку (сироп глюкозы).

29. Фармацевтическая композиция в форме пастилки, доступная с помощью способа, как определено в любом из пп.1-7.

30. Фармацевтическая композиция в форме пастилки, включающая терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID, содержащейся в основе пастилки, сформированной с помощью охлаждения расплавленной композиции, формирующей пастилку.

31. Фармацевтическая композиция в форме пастилки по п.30, в которой основу пастилки формируют с помощью охлаждения расплавленной массы на основе сахара или на основе сахарного спирта.

32. Фармацевтическая композиция в форме пастилки по п.30 или 31, в которой пастилка адаптирована для высвобождения терапевтически эффективного количества смеси соли NSAID/NSAID в полости рта пациента после введения в полость рта пациента и рассасывания ее для доставки указанной смеси соли NSAID/NSAID к поверхности горла пациента.

33. Фармацевтическая композиция в форме пастилки по п.29 или 30 для лечения и/или профилактики симптомов воспаления в горле.

34. Применение жидкой композиции, как определено в любом из пп.1-28, в производстве лекарственного средства для лечения воспаления в горле, в котором лекарственное средство высвобождает смесь соли NSAID/NSAID в полости рта, для доставки NSAID или его соли к поверхности воспаленного горла.

35. Применение композиции, формирующей пастилку, как определено в любом из пп.1-28, в производстве лекарственного средства для лечения воспаления в горле, в котором лекарственное средство высвобождает смесь соли NSAID/NSAID в полости рта, для доставки NSAID или его соли к поверхности воспаленного горла.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому индивидуальному соединению класса 3,4-дигидроизохинолина формулы (Iа): проявляющему анальгетическую и противовоспалительную активность, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата.

Изобретение относится к N-(2-тиазолил)амиду 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающему противомикробной и анальгетической активностью, формулы 1 табл.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для уменьшения раздражения кожи с противовоспалительными свойствами. .

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы фокальной адгезии (FАК), протеинтирозинкиназы ZAP-70, рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), тирозинкиназной активности анапластической лимфомы (ALK) и слитого белка NPM-ALK.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в форме соли, где R1 и R 2 каждый независимо означает фенил, причем один или оба R1 и R2 являются замещенными в одном, двух или трех положениях группами: галоген, C1-С8 алкил или С1-С8алкокси, а R3 означает гидрокси, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R означает водород, С1 -С8алкил, C1-C8алокси или С 1-С8алкилтио, или R1 означает С 3-С8циклоалкил и R2 означает фенил или 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей кислород и серу, а R 3 означает гидрокси, или -CR1R2R 3 означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил или 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-ил, и R4 означает С1-С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5 )R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, необязательно замещенный фенилом, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R 3 означает гидрокси, и R4 означает С1 -С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -СО- N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-метил-3-изоксазолил, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R3 означает гидрокси, и R4 означает 1-этил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, при условии, что соединение формулы I не означает (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан, (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид или (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид.
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается композиции для изготовления лекарственного средства для местного лечения воспалений, содержащей, по меньшей мере, один глюкокортикоид и N-хлор-таурин или соль N-хлортаурина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа снижения времени проявления активности обезболивающей/жаропонижающей композиции, содержащей эффективное количество обезболивающего/жаропонижающего средства, включающего ацетилсалициловую кислоту, ацетаминофен, кофеин и щелочной агент, причем указанный способ включает добавление в композицию, по крайней мере, одного щелочного агента, снижающего время проявления активности обезболивающей/жаропонижающей композиции.
Изобретение относится к медицине и предназначено для обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия при применении препаратов группы НПВС с разными точками воздействия.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему антимикробным, противовоспалительным и анестезирующим действием. .

Изобретение относится к области молекулярной фармакологии, в частности к пептиду, являющемуся частью последовательности интерлейкина-15 (IL-15), который может ингибировать биологическую активность указанной молекулы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается сплавленной твердой дисперсии ибупрофена с безводной светлой кремневой кислотой, с удельной площадью поверхности от 20 до 400 м2/г, которую можно удобно прессовать в таблетку без возникновения проблем с покрытием оболочкой и слипанием, а также касается таблетки, содержащей указанную сплавленную твердую дисперсию.
Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к созданию средства для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний. .

Изобретение относится к области здравоохранения и может быть использовано в фармакологии при изготовлении лекарственных форм. .
Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической и пищевой промышленности и касается препарата для употребления человеком или животным, включающего 0,1-10 вес.% композиции, содержащей полифенол с долей, по меньшей мере, 90 вес.% эпигаллокатехингаллата (EGCG), (в расчете на сухое вещество композиции, содержащей полифенол), и 30-80 вес.% изомальтулозы, а также касается применения препарата, и применения изомальтулозы для маскировки нежелательных компонентов вкуса, в особенности горьких веществ, в препаратах, в особенности в препарате, содержащем экстракт чая.
Изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента фенилэфрин в фармацевтически эффективном количестве и силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу в количестве, эффективном для уменьшения разрушения фенилэфрина, вызванного воздействием кислорода.

Изобретение относится к таблетке ингибитора ДПП-IV и способу приготовления спрессованной таблетки методом прямого прессования в виде разовой дозировочной формы. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к способу изготовления препарата для трансдермального введения никотина, который включает стадию образования на подложке адгезивного слоя, содержащего адгезив и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, и стадию пропитки адгезивного слоя никотином путем непрерывного нанесения никотина на адгезивный слой.
Наверх