Лечение биполярных расстройств и сопутствующих симптомов



Лечение биполярных расстройств и сопутствующих симптомов
Лечение биполярных расстройств и сопутствующих симптомов

 


Владельцы патента RU 2403039:

H.B.OPГАНОН (NL)

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола для производства фармацевтического препарата для лечения биполярного расстройства у млекопитающего, способа лечения биполярного расстройства и набора для применения при лечении биполярных расстройств. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 6 н. и 10 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению биполярного расстройства у млекопитающего, в том числе человека. В частности, настоящее изобретение направлено на лечение имеющегося у млекопитающего, в том числе человека, биполярного расстройства, в том числе его формы с частой сменой фаз, и на лечение симптомов биполярного расстройства, к подобным симптомам относятся острая мания или гипомания, депрессия и эпизоды или явления, охватывающие как острую манию, так и гипоманию и депрессию. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, направленному на обеспечение стабилизации настроения у человека, страдающего биполярным расстройством. Настоящее изобретение далее относится к способу профилактики рецидивов расстройств настроения, в том числе острой мании или гипомании и депрессии, в биполярные эпизоды у человека, страдающего биполярным расстройством. Настоящее изобретение далее направлено на лечение суицидальных мыслей и наклонностей у человека, страдающего биполярным расстройством. Настоящее изобретение также направлено на лечение биполярных расстройств по меньшей мере с одним другим коморбидным или сопутствующим заболеванием, состоянием или расстройством. Настоящее изобретение также относится к новым терапевтическими применениям транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола, также известного как азенапин, описанного ниже.

Уровень техники

Соединения Формулы I по данному изобретению раскрыты в патентах США № 4145434 и № 5763476. Некоторые разновидности лечения с применением этих соединений также раскрыты в патентах США № 4145434 и № 5763476. Патенты, перечисленные в этом абзаце, приведены в настоящем раскрытии в качестве ссылки в их полном объеме.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к применению соединений Формулы I, как определено ниже, в способах лечения биполярного расстройства у млекопитающего, в том числе человека. В частности, настоящее изобретение направлено на способ лечения у млекопитающего, в том числе человека, биполярного расстройства, в том числе биполярного расстройства с быстрой сменой фаз, способ лечения симптомов биполярного расстройства, подобные симптомы выбраны из группы, включающей острую манию, гипоманию, депрессию и эпизоды или явления, охватывающие как острую манию, так и гипоманию и депрессию; способ лечения, который вызывает стабилизацию настроения у человека, страдающего биполярным расстройством; способ лечения, который предотвращает рецидивы нарушений настроения, в том числе острой мании или гипомании и депрессии у человека, страдающего биполярным расстройством; способ лечения суицидальных мыслей и наклонностей у человека, страдающего биполярным расстройством; способ лечения биполярных расстройств по меньшей мере с одним коморбидным или сопутствующим заболеванием, состоянием или расстройством. К указанному состоянию, заболеванию или расстройству, которое сопутствует биполярному расстройству, относятся, без ограничения перечисленными, меланхолическая депрессия, утомление, личностные расстройства, в том числе личностное расстройство с замкнутым поведением, пограничное личностное расстройство, шизотипическое личностное расстройство и тревожное личностное расстройство, агрессивные расстройства, в том числе неустойчивое импульсивное расстройство и синдром органического изменения личности, вызывающее оппозиционное расстройство, атипичные циклоидные психозы, моторный психоз, психоз со спутанностью сознания, психоз тревоги и счастья, деменцию и делирий. Данные способы лечения включают введение фармацевтически эффективного количества соединения Формулы I:

или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, или их оптических изомеров, в которых R1, R2, R3 и R4 обозначают элемент, выбранный из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио и трифтометил; и

R5 обозначает водород, C1-C6 алкил или аралкил, имеющий от 7 до 10 атомов углерода.

В одном аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения у млекопитающего, в том числе человека, биполярного расстройства, в том числе биполярного расстройства с быстрой сменой фаз, способ лечения симптомов биполярного расстройства, где симптомы выбраны из группы, включающей острую манию или гипоманию и депрессию и эпизоды или явления, охватывающие как острую манию, так и гипоманию и депрессию; способ лечения, который вызывает стабилизацию настроения у человека, страдающего биполярным расстройством; способ лечения, который предотвращает рецидивирование биполярных эпизодов у человека, страдающего биполярным расстройством; способ лечения суицидальных мыслей и наклонностей у млекопитающего, страдающего биполярным расстройством; к подобному лечению относится введение указанному млекопитающему эффективного количества азенапина: транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола или его фармацевтически приемлемой соли.

Применяемый здесь термин "азенапин", если не обозначено иначе, охватывает свободное основание соединения азенапина (указанного в предыдущем абзаце) и все фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты и их оптические изомеры. Азенапин также известен в области техники как Org 5222.

К фармацевтически приемлемым солям, полученным при добавлении других соединений, среди прочих относятся, без ограничения перечисленными, соли соединений Формулы I, такие как малеат, мезилат, эзилат и гидрохлорид, и могут также относиться полиморфные формы таких солей.

В еще одном аспекте настоящего изобретения описанные выше способы лечения улучшают состояние человека, страдающего биполярным расстройством или симптомами, связанными с биполярным расстройством, описанными выше, в течение приблизительно 96 часов после первого введения соединения Формулы I, такого как, например, азенапин. Однако подобные улучшения могут наступить более быстро, в пределах приблизительно от 24 до приблизительно 96 часов после введения соединения Формулы I, такого как, например, азенапин. Настоящее изобретение также относится к применению соединений Формулы I, описанной выше, для производства фармацевтического препарата для лечения биполярного расстройства и применения при всех других описанных здесь показаниях.

Упомянутые здесь психиатрические расстройства и состояния известны специалистам и определены в медицинских руководствах, признанных в данной области техники, таких как "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", четвертое издание, Американская психиатрическая ассоциация, 1994 (DSM-IV), которое приведено здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Применяемый здесь термин "лечение" относится к обратному развитию, облегчению, торможению прогрессирования, или профилактике повторного возникновения, или профилактике возникновения расстройства или состояния, к которому относится подобный термин, или одного или более симптомов подобного расстройства или состояния. Применяемый здесь термин "способ лечения" относится к лечебному воздействию, тогда как термин "лечение" описан непосредственно выше. Термины "лечить", "способ лечения" и "лечение" охватывают превентивное (например, профилактическое) и паллиативное лечение или действие, направленное на обеспечение профилактического или паллиативного лечения.

Фраза "пациент, нуждающийся в этом" относится к пациенту, у которого имеется описанное здесь состояние или он подвергается риску его развития. Термин "пациент" означает животных, особенно млекопитающих. Предпочтительными пациентами являются люди.

Применяемый здесь термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, достаточному для лечения у млекопитающего, в том числе человека, биполярного расстройства, симптомов биполярного расстройства, в том числе острой мании или гипомании и депрессии или их сочетания; для обеспечения стабилизации настроения; для профилактики рецидивов биполярных эпизодов; и для лечения суицидальных мыслей и наклонностей.

Применяемый здесь термин "эффективное количество" означает количество соединения, с помощью которого возможно лечение описанных состояний. Специфическая доза соединения, вводимая согласно этому изобретению, будет, очевидно, определяться конкретными обстоятельствами, присущими случаю, к которым относятся, например, соединение, которое вводится, путь введения и тяжесть состояния, лечение которого проводится. Как предусмотрено DSM-IV, спецификатор биполярного расстройства с быстрой сменой фаз может быть отнесен к Биполярному расстройству I или Биполярному расстройству II. Существенным признаком биполярного расстройства с быстрой сменой фаз является развитие четырех или более эпизодов расстройства настроения в течение предшествующих 12 месяцев. "Симптомы биполярного расстройства, выбранного из группы, включающей острую манию и депрессию" относятся соответственно к одному или более симптомам, которые могут быть связаны, в зависимости от обстоятельств, с маниакальным эпизодом или депрессивным эпизодом биполярного расстройства.

Применяемый здесь термин "стабилизация настроения" относится к подавлению маниакальных симптомов и депрессивных симптомов, для поддержания эутимического состояния субъекта, лечение которого проводится.

Применяемый здесь термин "профилактика рецидива" относится к профилактике рецидивирования разновидности эпизода у субъекта, у которого ранее был отмечен по меньшей мере один эпизод подобной разновидности. Примером "профилактики рецидива" является профилактика рецидива маниакального эпизода у субъекта, у которого ранее был отмечен один или более маниакальный эпизод.

Лечение "суицидальных мыслей и наклонностей" относится к подавлению суицидального мышления у субъекта, страдающего биполярным расстройством, с дальнейшей целью подавления попыток самоубийства. Под аралкильной группой предпочтительно понимается фенилалкильная группа с 7-10 атомами углерода, такая как бензил, фенилэтил, фенилпропил или 1-метилфенилэтил.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет наборы для применения в лечении биполярных расстройств, включающие:

A) фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I

или фармацевтически приемлемую соль, или их оптический изомер, в котором R1, R2, R3 и R4 обозначают элемент, выбранный из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио и трифторметил;

R5 обозначает водород, C1-C6 алкил или аралкил, имеющий от 7 до 10 атомов углерода; и

B) инструкции по введению фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I, или фармацевтически приемлемую соль, или их оптический изомер нуждающемуся в них пациенту для лечения биполярных расстройств.

Подробное описание изобретения

К фармацевтически приемлемым солям, полученным при добавлении кислот, относятся, без ограничения перечисленными, соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат, сукцинат, тартрат, цитрат, метансульфонат (мезилат) и p-толуолсульфонат (тозилат).

Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению, полученные при добавлении кислот, могут быть образованы из соединения в чистом виде или из любых его сложных эфиров и могут включать фармацевтически приемлемые соли, которые часто применяются в фармацевтической химии. Например, могут быть образованы соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, сульфокислоты, в том числе такие агенты, как нафталинсульфоновая, метансульфоновая и толуолсульфоновая кислоты, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, винная кислота, пиросерная кислота, метафосфорная кислота, янтарная кислота, муравьиная кислота, фталевая кислота, молочная кислота и т.п., наиболее предпочтительно с соляной кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, малеиновой кислотой, уксусной кислотой или пропионовой кислотой.

Соли основных соединений могут быть образованы при взаимодействии соединения с подходящей кислотой. Соли обычно образуются с высоким выходом продукта при умеренных температурах и часто изготавливаются с помощью выделения соединения из раствора подходящей кислоты как конечного шага синтеза. Солеобразующая кислота растворяется в подходящем органическом растворителе или водном органическом растворителе, таком как алканол, кетон или сложный эфир. С другой стороны, если желательно получить соединение в форме свободного основания, оно может быть выделено в конечном шаге отмывки основания. Технология изготовления гидрохлоридов состоит в растворении свободного основания в подходящем растворителе и тщательном высушивании раствора, например, на молекулярных ситах, перед пропусканием через них пузырьков газообразного хлороводорода. Необходимо также отметить, что возможно введение аморфных форм соединений.

Специалисту ясно, что некоторые соединения этого изобретения будут содержать один или более атомов, которые могут иметь, в частности, стереохимическую, таутомерную или геометрическую конфигурацию, приводя к образованию стереоизомеров, таутомеров и конфигурационных изомеров. Все подобные таутомеры и изомеры и их смеси включены в это изобретение. Гидраты и сольваты соединений также включены в это изобретение. Связанное изобретение также охватывает изотопически меченые соединения, которые являются структурно идентичными раскрытым выше, но в которых один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа атома, обычно встречающегося в природе. К примерам изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, относятся изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора (3), серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17О, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем этого изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению, меченные изотопами, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, используются в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Такие изотопы, как тритий, то есть 3H, и углерод-14, то есть 14C, являются особенно предпочтительными вследствие простоты их получения и возможности обнаружения. Далее, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может предоставить некоторые терапевтические преимущества вследствие большей метаболической устойчивости, например увеличенного in vivo периода полураспада или потребности в меньших дозах, и, следовательно, может быть предпочтительно при некоторых обстоятельствах. Соединения по данному изобретению, меченные изотопами, и их пролекарства могут в основном изготавливаться с помощью осуществления известных или описанных процедур и с помощью замещения реактива, не меченного изотопами, легкодоступным реактивом, меченным изотопами. Специалистам ясно, что физиологически активные соединения, имеющие доступные гидроксильные группы, могут вводиться в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Соединения по данному изобретению могут эффективно вводиться в виде эфиров, образованных в области гидроксильных групп. Возможна корректировка скорости или продолжительности действия соединения с помощью выбора подходящих сложноэфирных групп.

Доза соединения по данному изобретению, вводимая субъекту, до некоторой степени широко варьирует и зависит от решения лечащего врача. Необходимо отметить, что может оказаться необходимой корректировка дозы соединения, когда оно вводится в форме соли, такой как лаурат, в которой молекула, образующая соль, имеет значительную молекулярную массу.

Следующие величины доз предназначены для обычного человека, имеющего вес от приблизительно 65 кг до приблизительно 70 кг. Специалист способен легко определить величину дозы, необходимую субъекту, вес которого выходит за рамки диапазона от 65 кг до 70 кг, на основании истории заболевания субъекта. Все дозы, приведенные здесь, являются суточными дозами соединения в форме свободного основания или кислоты. Вычисление величины дозы других форм свободного основания или форм кислоты, таких как соли или гидраты, легко осуществляется с помощью простого соотношения молекулярных масс молекул, входящих в состав соединения.

Общий диапазон эффективных вводимых доз соединений Формулы I составляет от приблизительно 0,1 мг/сут до приблизительно 100 мг/сут. Несомненно, на практике часто суточная доза соединения вводится порционно, в различные часы дня. Однако в любом данном случае количество вводимого соединения будет зависеть от таких факторов, как эффективность конкретного соединения, растворимость соединения, применяемая композиция и путь введения. Если активное соединение по данному изобретению необходимо применять у человека для лечения психиатрических состояний, к проявлениям которых относятся психиатрические симптомы или поведенческое расстройство, суточную дозу обычно будет определять лечащий врач. Кроме того, дозировка будет варьировать в зависимости от возраста, веса и реакции кокретного пациента, а также от тяжести симптомов у пациента. Однако в большинстве случаев эффективное количество для лечения психиатрических состояний, описанных здесь, будет представлено суточной дозой в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг, конкретнее от приблизительно 10 мг в сутки до приблизительно 200 мг в сутки, относительно конкретнее от приблизительно 5 мг в день до приблизительно 10 мг в день, в однократных или дробных дозах, перорально или парентерально. В некоторых случаях может оказаться необходимым применение дозировок, выходящих за эти пределы.

Соединения Формулы I могут быть изготовлены с помощью одного или более способов синтеза, описанных и упомянутых в патентах США № 4145434 и № 5763476, которые приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме. Соединение азенапин: транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол может быть получено с помощью одного или более способов синтеза, описанных и упомянутых в патенте США № 4145434 и приведенных здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Соединения Формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (в совокупности упомянутые далее как "активные соединения по данному изобретению") могут вводиться человеку как в отдельности, так и предпочтительно в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или растворителями, в фармацевтической композиции. Подобные соединения могут вводиться сублингвально, буккально или супралингвально. См., например, патент США № 5763476.

Дополнительно, в фармацевтической композиции, содержащей активное соединение по данному изобретению, соотношение массы активного компонента и массы носителя обычно будет находиться в диапазоне от 1:6 до 2:1 и предпочтительно от 1:4 до 1:1. Однако в любом данном случае выбор соотношения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, предполагаемая доза и определенный путь введения. Для сублингвального, буккального и супралингвального введения в лечении психиатрических состояний, к проявлениям которых относятся психиатрические симптомы или поведенческое расстройство, активные соединения этого изобретения могут вводиться в форме, например, таблеток или пастилки или в виде водного раствора или суспензии. В случае таблеток для орального применения могут добавляться носители, к которым относятся лактоза и кукурузный крахмал, и смягчающие агенты, такие как магния стеарат. Для перорального приема в форме капсул эффективными растворителями являются лактоза и высушенный кукурузный крахмал. Когда для орального применения требуются водные суспензии, активный компонент может быть комбинирован с эмульгирующим и суспендирующими агентами. При необходимости могут добавляться некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного, парентерального и внутривенного введения могут быть изготовлены стерильные растворы активного компонента, и pH растворов должен быть подходящим образом отрегулирован и буферизован. В случае внутривенного введения нужно контролировать суммарную концентрацию растворенных веществ, чтобы препарат получился изотоничным.

В одном из вариантов осуществления фармацевтические композиции изобретения представлены в форме таблеток или пастилок, которые содержат быстрораспадающуюся композицию фармацевтически приемлемого водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя. Таблетки и пастилки, содержащие быстрораспадающуюся композицию фармацевтически приемлемого водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя, известны в области техники, например раскрыты в патенте США № 4371516. Подобные таблетки могут быть изготовлены с помощью сублимационной сушки водного раствора, содержащего транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол, водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель и, опционально, фармацевтически приемлемые наполнители. Подобные наполнители известны в области техники, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Ed. A. R. Genaro), 1990, стр. 1635-1638, и обычно применяются в фармацевтических композициях, к ним относятся, например, поверхностно-активные вещества, красители, ароматизирующие вещества, консерванты и т.п. Водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель предпочтительно является водорастворимым. К подходящим водорастворимым материалам-носителям относятся (поли)сахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин, маннитол и альгинаты, или их смеси, или их смеси с другими материалами-носителями, такими как поливиниловый спирт, поливинилпирролидин и водорастворимые производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза.

В одном из вариантов осуществления материал-носитель является желатином, в особенности частично гидролизованным желатином. Частично гидролизованный желатин может быть изготовлен с помощью нагревания раствора желатина в воде, например, в автоклаве приблизительно до 120°C в течение 2 часов. Гидролизованный желатин применяется в концентрациях приблизительно от 1 до 6% (вес/объем) и предпочтительно в концентрациях приблизительно от 2 до 4% (вес/объем).

Лекарственные формы композиции по изобретению, то есть таблетки или пастилки, могут быть изготовлены с помощью способов, известных в области техники. Например, согласно способу, раскрытому в британском патенте 2111423, водная композиция, содержащая заданное количество транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола, фармацевтически приемлемого водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя и необязательно фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и наполнителей, помещается в пресс-форму, после чего композиция замораживается и растворитель сублимируется, предпочтительно с помощью сублимационной сушки. Композиция предпочтительно содержит поверхностно-активное вещество, например сорбитан моноолеат Tween 80 (полиоксиэтилен (20)), который может способствовать предотвращению прилипания высушенного сублимацией продукта к поверхности пресс-формы.

Пресс-форма может содержать ряд цилиндрических или другой формы углублений, каждое из которых имеет размер, соответствующий желательному размеру лекарственной формы. В альтернативном варианте пресс-форма может иметь больший размер, чем желательный размер лекарственной формы, и, после того как содержимое будет высушено сублимацией, продукт может быть разрезан на части желательного размера. Предпочтительно лекарственная форма сушится сублимацией в форме лиосферы, которая является сублимационно высушенной каплей сферической формы, содержащей активный компонент. Пресс-форма должна соответствовать углублению в листе пленочного материала, что, к примеру, раскрыто в патенте США № 4305502 и патенте США № 5046618. Пленочный материал может быть подобен используемому в обычных блистерных упаковках.

Каждая лекарственная форма фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержит одну дозированную единицу транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола как активный компонент. Дозированная единица может содержать от 0,005 мг до 20 мг активного компонента. Предпочтительно дозированная единица содержит 5-10 мг транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола.

Настоящее изобретение также предоставляет наборы, применяемые для лечения биполярных расстройств. Наборы содержат: A) фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, или оптический изомер; и В) инструкции, описывающие способ применения фармацевтической композиции для лечения биполярного расстройства. В варианте осуществления наборов соединением является 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол или его фармацевтически приемлемая соль или транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол или его фармацевтически приемлемая соль. Термин "набор", применяемый в настоящей заявке, подразумевает контейнер для помещения фармацевтических композиций и может также содержать разделенные контейнеры, такие как разделенная бутыль или разделенный пакет из фольги. Контейнер может иметь любую обычную форму или форму, известную в области техники, которая изготовлена из фармацевтически приемлемого материала, это может быть, например, бумажная или картонная коробка, стеклянная или пластиковая бутыль или банка, закрывающийся пакет (например, для содержания дополнительных таблеток для помещения в другой контейнер) или блистерная упаковка с индивидуальными дозами для выдавливания из упаковки согласно схеме лечения. Выбор используемого контейнера может зависеть от конкретной помещаемой в него лекарственной формы, например обычная картонная коробка в основном не будет применяться для удерживания жидкой суспензии. Для продажи лекарственной формы для однократного применения возможно применение более одного контейнера вместе в единой упаковке. Например, таблетки могут быть помещены в бутыль, которая в свою очередь помещена внутрь коробки.

Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки известны в упаковочной промышленности и широко применяются для упаковки лекарственных форм фармацевтических единиц (таблетки, капсулы и т.п.). Блистерные упаковки в основном состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой из предпочтительно прозрачного пластичного материала. Во время процесса упаковки в пластиковой пленке формируются углубления. Углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул, которые необходимо упаковать, или могут иметь размер и форму, приспособленную для множества таблеток и/или капсул, которые необходимо упаковать. Затем таблетки или капсулы помещаются в соответствующие углубления, и лист относительно жесткого материала герметично прикрепляется к пластиковой пленке с лицевой стороны пленки, которая является противоположной стороне, с которой были сформированы углубления. В результате таблетки или капсулы запечатываются по отдельности или запечатываются совместно, по желанию, в углубления между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно прочность листа является такой, что таблетки или капсулы могут быть извлечены из блистерной упаковки с помощью надавливания вручную на углубления, в результате чего в листе в месте углубления образуются отверстия. Таблетка или капсула может затем быть извлечена через указанное отверстие.

Может оказаться желательным предоставление написанного вспомогательного напоминания, где написанное вспомогательное напоминание имеет тип, содержащий информацию и/или инструкции для врача, фармацевта или субъекта, например форму чисел рядом с таблетками или капсулами, при этом числа соответствуют дням режима, в соответствии с которым таблетки или капсулы определенным образом должны приниматься внутрь, или форму карточки, которая содержит подобный тип информации. Другим примером подобного вспомогательного напоминания является календарь, напечатанный на карточке, например, следующим образом "Первая неделя, понедельник, вторник..." и т.д...."Вторая неделя, понедельник, вторник..." и т.д. Другие вариации вспомогательных напоминаний будут очевидны. "Суточная доза" может быть в виде отдельной таблетки или капсулы или в виде нескольких таблеток или капсул, которые необходимо принять в данный день. Другим специфическим вариантом осуществления набора является распылитель, разработанный для поочередного распыления суточных доз. Предпочтительно распылитель оборудован вспомогательным напоминанием, для дальнейшего облегчения комплаентности к режиму. Примером подобного вспомогательного напоминания является механический счетчик, который указывает число суточных доз, которые были распылены. Другим примером подобного вспомогательного напоминания является память на микрочипе с питанием от батареек, связанная с жидкокристаллическим индикатором или акустическим напоминающим сигналом, который, например, читает вслух дату, когда производился прием последней суточной дозы, и/или напоминает пользователю, когда необходимо принять следующую дозу.

Примеры

Изобретение иллюстрировано следующими примерами.

Пример 1

a. Изготовление гидролизованного желатина (3% мас./об.)

Желатин (30 г) был растворен в 1 л дистиллированной воды при нагревании и непрерывном перемешивании. Образующийся в результате раствор выдерживался в автоклаве при 121°C (105 Па) в течение одного часа, после чего раствор был охлажден до комнатной температуры до получения гидролизованного желатина (3% мас./об.).

b. Изготовление твердой фармацевтической лекарственной формы

Лист полихлорвинила (ПВХ), имеющий цилиндрические углубления, был охлажден в присутствии твердой двуокиси углерода. 0,2 г Org 5222, 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол малеата (1:1) были растворены при перемешивании в 1 л гидролизованного желатина. Во время перемешивания в каждое углубление было помещено 0,5 мл раствора. После замораживания содержимого углублений лист ПВХ был помещен в систему сублимационнной сушки. Под конец к листу была герметично прикреплена алюминиевая пленка для закрытия углублений, содержащих высушенные сублимацией фармацевтические лекарственные формы. Каждое углубление содержит дозированную единицу фармацевтического препарата, содержащую 0,10 мг 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол малеата (1:1).

Пример 2

С помощью способа, описанного в примере 1b, была изготовлена фармацевтическая композиция, содержащая:

0,2 г 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол малеата (1:1) (Org 5222), 0,50 г сорбитан моноолеата Tween 80 (полиоксиэтилен (20)), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% мас./об.).

Пример 3

С помощью способа, описанного в примере 1b, была изготовлена фармацевтическая композиция, содержащая:

2 г 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол малеата (1:1) (Org 5222), 0,50 г сорбитан моноолеата Tween 80 (полиэтиленоксид (20)), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% мас./об.), 1 л гидролизованного желатина (3% мас./об.).

Пример 4

Была изготовлена фармацевтическая композиция, содержащая:

0,2 г 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол малеата (1:1) (Org 5222), 17 г альгината натрия, 35 г декстрана (молекулярная масса приблизительно 40000), 17,5 г декстрозы и дистиллированную воду до объема 1 л, эта композиция была высушена сублимацией с образованием стандартных лекарственных форм.

Пример 5

Была изготовлена фармацевтическая композиция, содержащая:

0,4 г 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол малеата (1:1) (Org 5222), 50 г декстрина, 0,20 г сорбитан моноолеата Tween 80 (полиэтиленоксид (20)), 30 г поливинилпирролидина и дистиллированную воду до объема 1 л, эта композиция была высушена сублимацией с образованием стандартных лекарственных форм.

Пример 6

Были изготовлены лиосферы с помощью растворения 138,9 г сахарозы, 40,8 г цитрата натрия и 111 мг полисорбата 20 в 300 мл дистиллированной воды, при pH 7, установленном с применением 1 Н. соляной кислоты и 1 Н. гидроксида натрия и добавления воды до 500 мл. Раствор был гомогенизирован с помощью перемешивания и пропущен через стерильный фильтр 0,22 мкм, после чего раствор был заморожен в капли 0,1 мл, эти капли были помещены в замороженном состоянии в сублимационную сушилку и затем высушивались сублимацией до образования ненагруженных сферических лиофилизированных единиц дозирования (лиосфер).

120 мг 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол малеата (1:1) (Org 5222) были растворены в 1 мл этанола, и 83 мкл этого раствора были добавлены к лиосферам, после чего этанол был удален с помощью умеренного нагревания с получением лиосферы, содержащей 10 мг Org 5222. Лиосферы, содержащие 1 и 0,1 мг Org 5222 соответственно, были изготовлены подобным образом с помощью растворения 60 или 6 мг Org 5222 соответственно в 1 мл этанола, после чего к одной лиосфере были добавлены 16,6 мкл этого раствора.

Пример 7

Была изготовлена фармацевтическая композиция, содержащая:

0,094 г 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол малеата (1:1) (Org 5222), 30 г маннитола, 40 г желатина и дистиллированную воду до объема 1 л, эта композиция была высушена сублимацией согласно способу Примера 1b с образованием стандартных лекарственных форм, каждая из которых содержит 10 мкг Org 5222.

Пример 8

Рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, демонстрирующее безопасность и эффективность сублингвального приема азенапина у стационарных больных с острым маниакальным эпизодом

Было выполнено исследование по выявлению острого маниакального и смешанного эпизода биполярного расстройства I (400-500 субъектов). Главной целью исследования является демонстрация безопасности и эффективности сублингвального приема азенапина в сравнении с плацебо в виде изменения от базового уровня по шкале Янга для оценки выраженности мании (Young-Mania Rating Scale (Y-MRS)) у субъектов с маниакальными или смешанными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I. К второстепенным целям относится оценка эффективности лечения азенапином по отношению к плацебо:

• шкала общего клинического впечатления, применяемая при биполярном расстройстве (CGI-BP),

• шкала Монтгомери и Айсберга для оценки выраженности депрессии (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)),

• PANSS,

• безопасность и толерантность.

Исследование продолжается в течение 3 недель, является рандомизированным, плацебо-контролируемым, двойным слепым, с двойной имитацией, мультицентровым исследованием с параллельными группами. Субъектам было рандомизированно назначено лечение плацебо или азенапином.

Исследование охватывает (до) 7-дневный одиночный слепой период плацебо отсеивания, во время которого субъекты, страдающие маниакальным или смешанным эпизодом, получают однократно слепое плацебо. Активный период лечения начинается в 1-ый день с приема плацебо или 10 мг азенапина дважды в день. После этого лечение продолжается универсальной дозой азенапина (5-10 мг дважды в день) или плацебо. Субъекты должны оставаться в научно-исследовательском центре по исследованию стационарных пациентов в течение по меньшей мере 7 дней (до 7-го дня), но в дальнейшем они могут быть выписаны, если будут признаны исследователем как клинически стабильные.

После скрининга субъекты получают до 7 дней одиночное слепое плацебо, для возможности любого дополнительного отсеивания исключенных лекарственных средств, ретенции у пациентов и для получения клинических лабораторных результатов.

После отсеивания подходящим субъектам рандомизированно назначается азенапин в универсальной дозе или плацебо.

Исследуемое лекарственное средство содержит быстрорастворимые активные таблетки и плацебо-таблетки азенапина. Быстрорастворимые таблетки с азенапином и плацебо будут иметь одинаковый внешний вид и будут вводиться по способу двойной имитации.

Эффект может определяться по одному или более следующим параметрам: изменение от базового уровня, последнего наблюдения, осуществленного заблаговременно (LOCF), до 3-ей недели на Y-MRS, процент пациентов, отвечающих на лечение, и пациентов с развившейся ремиссией на Y-MRS, изменение от базового уровня CGI-BP, MADRS, дополнительные шкалы PANSS (Marder позитивный, негативный, дезорганизованное мышление, враждебность/волнение и показатели симптома беспокойства/депрессии). Шкалы эффективности могут быть проанализированы во всех определенных моментах времени.

Азенапин может быть оценен на безопасность и толерантность по сравнению с плацебо в течение 3 недель приема препарата.

Исследования описаны ниже.

Эффективность:

• Y-MRS: состоит из 11 пунктов, является нормируемым клиницистом средством для оценки симптомов мании;

• CGI-BP: является нормируемой клиницистом шкалой с 7 точками, для оценки тяжести и изменений от предыдущей фазы болезни манией, депрессией и полных симптомов биполярного расстройства во время лечения острого эпизода или при продолжительной профилактике болезни;

• PANSS: является нормируемым клиницистом средством с 30 пунктами для оценки психотических или шизофренических симптомов;

• MADRS: является нормируемой клиницистом шкалой с 10 пунктами для оценки тяжести симптомов депрессии;

• безопасность будет оцениваться посредством: применения сопутствующих лекарственных средств, неблагоприятные события (AEs), вес, показатели жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, кровяное давление и дыхание), физикальное обследование, электрокардиограмма (ECG) и клинические лабораторные результаты (гематология, биохимия и анализ мочи), а показатели в 3 шкалах применяются для оценки EPS: шкала Барнса для оценки выраженности акатизии (Barnes Akathisia Rating Scale (BARS)), шкала для оценки абнормальных непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS)) и шкала Симпсона-Ангуса (Simpson Angus Rating Scale (SARS)).

Дополнительные исследования безопасности. С субъектами, прекращающими свое участие в исследовании как преждевременно, так и по завершении кратковременного исследования, но не продолжающими участвовать в продолжительном исследовании, связываются через 7 дней после окончания лечения (EOT) для посещения для последовательного наблюдения любых продолжающихся неблагоприятных эффектов (AЕ) или серьезных AE (SAE). С пациентами будут связываться через 30 дней после EOT для оформления документов на любые дополнительные SAE.

1. Применение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве единственного фармацевтически активного соединения для производства фармацевтического препарата для лечения биполярного расстройства у млекопитающего.

2. Применение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве единственного фармацевтически активного соединения для производства фармацевтического препарата для лечения симптома биполярного расстройства, выбранного из группы, включающей острую манию, гипоманию, депрессию, быструю смену фаз и суицидальные мысли или суицидальные наклонности.

3. Применение по п.2, в котором симптом выбран из группы, включающей острую манию или гипоманию и депрессию.

4. Применение по п.2, в котором симптом характеризуется быстрой сменой фаз.

5. Применение по п.2, в котором симптом является суицидальными мыслями или наклонностями.

6. Применение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве единственного фармацевтически активного соединения для производства фармацевтического препарата для стабилизации настроения или для профилактики рецидива в биполярный эпизод у млекопитающего, страдающего биполярным расстройством.

7. Применение по п.6 для производства фармацевтического препарата для стабилизации настроения.

8. Применение по п.6 для производства фармацевтического препарата для профилактики рецидива в биполярный эпизод.

9. Применение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве единственного фармацевтически активного соединения для производства фармацевтического препарата для лечения биполярного расстройства и по меньшей мере одного другого коморбидного или сопутствующего заболевания, состояния или расстройства.

10. Применение по п.9, в котором заболевание, состояние или расстройство выбрано из депрессии, меланхолии, утомления, личностных расстройств, охватывающих личностное расстройство с замкнутым поведением, пограничное личностное расстройство, шизотипическое личностное расстройство и тревожное личностное расстройство, агрессивных расстройств, в том числе неустойчивого импульсивного расстройства и синдрома органического изменения личности, вызывающего оппозиционного расстройства, атипичного циклоидного психоза, моторного психоза, психоза со спутанностью сознания, психоза тревоги и счастья, деменции и делирия.

11. Применение по любому из пп.1-10, в котором транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррол или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат вводится в дозировках от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг в сутки.

12. Применение по любому из пп.1-10, в котором фармацевтический препарат вводится сублингвально, буккально или супралингвально.

13. Применение по любому из пп.1-10, в котором улучшение эффекта лечения млекопитающего наблюдается в течение приблизительно 96 ч после введения соединения.

14. Применение по любому из пп.1-10, в котором улучшение эффекта лечения млекопитающего наблюдается в пределах от приблизительно 24 до приблизительно 96 ч после введения соединения.

15. Способ лечения биполярного расстройства у млекопитающего, нуждающегося в этом, предусматривающий введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве единственного фармацевтически активного соединения.

16. Набор для применения в лечении биполярных расстройств, содержащий
A) фармацевтическую композицию, содержащую транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и
B) инструкции по введению транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения биполярных расстройств.
Приоритет по пунктам и признакам:

19.10.2004 - пп.1, 15, 16;

15.10.2004 - пп.4-14;

15.10.2004 - пп.2, 3 в отношении признаков «острая мания, депрессия, быстрая смена фаз, суицидальные мысли или суицидальные наклонности»;

19.10.2004 - пп.2, 3 в отношении признака «гипомания».



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где: А представляет собой арил или 5-членный гетероарил, включающий гетероатом S, возможно замещенные одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, C 1-6-алкила или C1-6-алкокси; n имеет значение 1 или 2; р имеет значение 1,2,3 или 4; q имеет значение 1; r имеет значение 0 или 1; R1 представляет собой С 2-6-алкинил, замещенный арилом, или представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидрокси, C 1-6-алкила, C1-6-галогеноалкила, -ОС(O)-С 1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, C1-6 -алкокси, возможно замещенного одним, двумя или тремя галогено или замещенного арилом, арила, возможно замещенного галогено или C1-6-алкокси, 5-9-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом, и феноксила, или представляет собой C1-6-алкокси, или представляет собой С3-10-циклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-10-членный гетероарил, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенный одним или более чем одним R a, или представляет собой -NRbRc, где Rb представляет собой Н или C1-6-алкил и где Rc представляет собой Н, C1-6-алкил или арил, возможно замещенный одним или более чем одним R a, где Ra выбран из: галогено, циано, оксо, гидрокси, галогенобензолсульфонила, C1-6-алкила, возможно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из 5-10-членного гетероциклоалкила и арила, который возможно замещен галогено или C1-6-алкокси, C1-6-галогеноалкила, C1-6-галогеноалкокси, C1-6-алкокси, возможно замещенного арилом или 5-10-членным гетероарилом, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, который возможно замещен C1-6 -алкилом, арилокси, -NH(СО)-С1-6-алкила, -O(CO)-C 1-6-алкила, C1-6-алкилсульфонила, арила, 4-6-членного гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенного гидрокси, C1-6-алкилом или оксо, 5-10-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом или оксо, и ди(С1-6)алкиламино; R2 представляет собой Н, ОН, C1-6-алкил или галогено; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для лечения депрессии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии. .

Изобретение относится к 3-(2-метокси-4-пиразол-1-илфенил)-2,5-диметил-7-(3-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидину или его фармацевтически приемлемым солям, сольвату, стереоизомеру, имеющему приведенную ниже структурную формулу, которые являются антагонистами CRF-рецепторов и могут быть применены в лечении разнообразных расстройств, вызывающих гиперсекрецию CRF у теплокровных животных, такую как при внезапном приступе.

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к производным 4,6-диметил-2-(n-R-фенил)-2/3-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-онов (соединения 1а-б): а также к эфирам 2,6-диметил-4(n-R-фенилгидразино) никотиновой кислоты (соединения II), служащим промежуточными соединениями в синтезе соединений I При изучении фармакологической активности обеих групп соединений было установлено, что они обладают антидепрессантным и анксиолитическим действием.

Изобретение относится к новым замещенным 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов, которые могут найти применение для лечения заболеваний ЦНС при профилактике и лечении когнитивных расстройств, нейродегенеративных заболеваний, психических расстройств, обладают анксиолитическим и ноотропным действием и могут быть использованы для профилактики и лечения тревожных расстройств, для улучшения умственных способностей.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают сродством к рецепторам МС4, общей формулы (I): в которой А означает -СН2- или -С(O)-; R1 означает (C1-C8)алкил; R 2 означает (C1-C8)алкил; R3 означает радикал формулы -(CH2)s-R' 3; R'3 означает 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один-два атома азота и возможно атом кислорода, возможно замещенный (С1-С6)алкилом или бензилом; или радикал формулы -NW3W'3; W 3 означает атом водорода или (С1-С8 )алкил; W'3 означает радикал формулы -(CH 2)s'-Z3; Z3 означает атом водорода; (C1-C8)алкил; причем s и s', независимо, означают целое число от 0 до 6; В означает 5-6-ти членный моноциклический ненасыщенный, ароматический или неароматический радикал, который может быть конденсирован с 5-6-ти членным моноциклическим ненасыщенным, ароматическим или неароматическим радикалом, с образованием бициклической конденсированной системы, возможно содержащий один или несколько, одинаковых или разных, гетероатомов, выбираемых из О, S и N, и возможно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными, радикалами, выбираемыми из атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, оксигруппы, -X B-YB и фенила, возможно замещенного одним заместителем, выбираемым из атома галогена и (С1-С6)алкила; ХB означает ковалентную связь, -O-, -S-, -С(O)-, -С(O)-O-; YB означает (С1-С6)алкил; или фармацевтически приемлемой соли этих соединений.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и психиатрии, и касается коррекции психоэмоционального состояния больных хроническими дерматозами. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где Z означает где R означает водород, С4-С 6циклоалкильную группу, присоединенную либо через один из атомов углерода кольца, либо через присоединенную к кольцу низшую алкиленовую группу, или линейно-цепочечную или разветвленную низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу, или низшую аминоалкильную группу, или фенил (низшую алкильную) группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и гидрокси, или гетероарил (низшую алкильную) группу, где гетероарил выбран из группы, состоящей из тиенила, замещенного низшей алкильной группой, имидазолила, и тиазолила, замещенного низшей алкильной группой; n означает 0 или 1; илиZ означает группу где R означает низшую алкильную группу; X1 означает метилен или NH группу; и Х2 означает метилен; или Х1 означает метилен и Х 2 означает метилен или связь; или X1 означает метилен и Х2 означает О, S или связь; Y1 означает метилен и Y2 означает метилен, винилен, этилен, или связь; Ar1 означает незамещенный или замещенный фенил; Ar2 означает незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный фурил, незамещенный или замещенный пиридил; причем когда Ar 1 и Ar2 замещены, то каждый Ar1 и Ar2 независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, низшего гидроксиалкила, галогена, ди- и тригалоалкила, ди- и тригалоалкокси, моно- и диалкиламино, алкилтио, сложного алкилового эфира и нитро; при условии, что Ar1 и Ar2 не означают одновременно незамещенный фенил; W означает кислород или серу; или к их фармацевтически приемлемым солям; при условии, такие, как указано в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где: А представляет собой арил или 5-членный гетероарил, включающий гетероатом S, возможно замещенные одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, C 1-6-алкила или C1-6-алкокси; n имеет значение 1 или 2; р имеет значение 1,2,3 или 4; q имеет значение 1; r имеет значение 0 или 1; R1 представляет собой С 2-6-алкинил, замещенный арилом, или представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидрокси, C 1-6-алкила, C1-6-галогеноалкила, -ОС(O)-С 1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, C1-6 -алкокси, возможно замещенного одним, двумя или тремя галогено или замещенного арилом, арила, возможно замещенного галогено или C1-6-алкокси, 5-9-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом, и феноксила, или представляет собой C1-6-алкокси, или представляет собой С3-10-циклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-10-членный гетероарил, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенный одним или более чем одним R a, или представляет собой -NRbRc, где Rb представляет собой Н или C1-6-алкил и где Rc представляет собой Н, C1-6-алкил или арил, возможно замещенный одним или более чем одним R a, где Ra выбран из: галогено, циано, оксо, гидрокси, галогенобензолсульфонила, C1-6-алкила, возможно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из 5-10-членного гетероциклоалкила и арила, который возможно замещен галогено или C1-6-алкокси, C1-6-галогеноалкила, C1-6-галогеноалкокси, C1-6-алкокси, возможно замещенного арилом или 5-10-членным гетероарилом, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, который возможно замещен C1-6 -алкилом, арилокси, -NH(СО)-С1-6-алкила, -O(CO)-C 1-6-алкила, C1-6-алкилсульфонила, арила, 4-6-членного гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенного гидрокси, C1-6-алкилом или оксо, 5-10-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом или оксо, и ди(С1-6)алкиламино; R2 представляет собой Н, ОН, C1-6-алкил или галогено; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым замещенным 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов, которые могут найти применение для лечения заболеваний ЦНС при профилактике и лечении когнитивных расстройств, нейродегенеративных заболеваний, психических расстройств, обладают анксиолитическим и ноотропным действием и могут быть использованы для профилактики и лечения тревожных расстройств, для улучшения умственных способностей.
Наверх