Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов jak и других протеинкиназ

Данное изобретение относится к соединениям формулы IB

,

где радикалы R¹-R⁵ имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием по отношению к протеинкиназам, в частности по отношению к JAK-3, ROCK или Aurora киназам. В рамках настоящего изобретения описываются также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы IB, и способы использования таких соединений и композиций в лечении различных расстройств, преимущественно выбранных из иммунных ответных реакций. 5 н. и 52 з.п. ф-лы, 6 табл.

 

Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеинкиназ. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединения изобретения и способы использования композиций в лечении различных расстройств.

В последние годы поиск и исследование новых терапевтических агентов в большей степени нацелен на лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов ферментов, который был и остается предметом обширных исследований, является протеинкиназа.

Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые являются ответственными за контроль или регулирование множества процессов сигнальной трансдукции в клетке (см., Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Считается, что протеинкиназы эволюционируют из простого наследственного гена вследствие консервации их структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат сходный 250-300 аминокислотный каталитический домен. Киназы можно распределить по категориям на семейства по субстратам, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и пр.). Идентифицированы лейтмотивы последовательностей, которые обычно соответствуют каждому из данных семейств киназ (см., например, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

Обычно протеинкиназы опосредуют внутриклеточную сигнализацию путем осуществления переноса фосфорила от нуклеозидтрифосфата к белковому акцептору, который вовлечен в сигнальный путь. Данные случаи фосфорилирования действуют как молекулярные включатели/выключатели, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка мишени. Данные случаи фосфорилирования в конечном счете запускаются в ответ на множество внеклеточных и других стимулов. Примеры таких стимулов включают сигналы окружающей среды и химические стрессовые сигналы (например, осмотический шок, тепловой шок, ультрафиолетовая радиация, бактериальный эпдотоксин и Н₂О₂), цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли α (TNF-α)), и факторы роста (например, гранулоцитный макрофаг-колониестимулирующий фактор

(GM-CSF), и фактор роста фибробластов (FGF)). Внеклеточный стимул может воздействовать на одну или более клеточных ответных реакций, связанных с ростом клетки, миграцией, дифференциацией, секрецией гормонов, активацией транскрипционных факторов, мышечным сокращением, метаболизмом глюкозы, контролем синтеза белка и регулированием клеточного цикла.

Многие заболевания связаны с аномальными клеточными ответными реакциями, запускаемыми опосредуемыми протеинкиназой событиями или случаями, описанными выше. Данные заболевания включают, но не ограничиваются ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и связанные с гормонами заболевания. Соответственно в медицинской химии значительные усилия направлены на обнаружение ингибиторов протеинкиназы, которые являются эффективными в качестве терапевтических агентов.

Janus киназы (JAK) представляют семейство тирозинкиназ, состоящих из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK играют решающую роль в цитокинной сигнализации. Низовые по течению субстраты семейства JAK киназ включают сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции (STAT) белков. JAK/STAT сигнализация вовлечена в опосредование многих аномальных иммунных ответных реакций, таких как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой (латеральный) амиотрофический склероз и рассеянный склероз, так же, как и в твердые и гематологические злокачественные образования, такие как лейкемии и лимфомы. Сделан обзор по фармацевтическому вмешательству в JAK/STAT путь [Frank Mol. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel, et al., Oncogene 19, 2645-2656 (2000)].

JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются повсеместно, тогда как JAK3 преимущественно экспрессируется в гематопоэтических клетках. JAK3 связывается исключительно с гамма-цепью обычного рецептора цитокина (γ_с) и активируется с помощью IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. Было показано действительно, что пролиферация и выживание мышиных клеток молочной железы, индуцируемых IL-4 и IL-9, зависит от JAK3- и γ_с-сигнализации [Suzuki et al., Blood 96, 2172-2180 (2000)].

Сшивка иммуноглобулиновых (Ig) E рецепторов с высоким сродством сенсибилизированных клеток молочной железы ведет к высвобождению провоспалительных медиаторов, включающих ряд вазоактивных цитокинов, приводя в результате к острым аллергическим или немедленным (типа I) реакциям гиперчувствительности [Gordon et al., Nature 346, 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328, 257-265 (1993)]. Установлена решающая роль JAK3 в опосредуемых IgE рецептором ответных реакциях клеток молочной железы in vitro и in vivo [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813 (1999)]. Кроме того, сообщалось также о предотвращении реакций гиперчувствительности типа I, включая анафилаксию, опосредуемых активацией клеток молочной железы через ингибирование JAK3 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274, 27028-27038 (1999)]. Попадание в цель клеток молочной железы JAK3 ингибиторов модулировало дегрануляцию клеток молочной железы in vitro и предотвращало опосредуемые IgE рецептором/антигеном анафилактические реакции in vivo.

В недавнем исследовании описано успешное попадание в цель JAK3 для иммунной супрессии и принятия аллотрансплантата. Данное исследование продемонстрировало зависимое от дозы выживание сердечного аллотрансплантата Buffalo на реципиентах Wistar Furth после введения ингибиторов JAK3, указывая на возможность регулирования нежелательных иммунных ответных реакций при заболевании трансплантат против хозяина [Kirken, Transpl. Proc. 33, 3268-3270 (2001)].

Опосредуемое IL-4 STAT-фосфорилирование подразумевалось в качестве механизма, вовлеченного на ранних и поздних стадиях ревматоидного артрита (RA). Характерным признаком заболевания является сверхрегуляция провоспалительных цитокинов в RA синовиуме и синовиальной жидкости. Было продемонстрировано, что опосредуемая IL-4 активация IL-4/STAT пути опосредуется благодаря Janus киназ (JAK 1 и 3) и что связанные с IL-4 JAK киназы экспрессируются в RA синовиуме [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164, 3894-3901 (2000)].

Наследственный боковой (латеральный) амиотрофический склероз (FALS) является губительным нейродегенеративным расстройством, поражающим около 10% ALS пациентов. Степени выживания FALS мышей увеличивались после лечения JAK3 специфическим ингибитором. Это говорит о том, что JAK3 играет роль при FALS [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267, 22-25 (2000)].

Сигнальный трансдуктор и активатор транскрипционных (STAT) белков активируются наряду с другими киназами JAK семейства. Результаты недавних исследований говорят о возможности вмешательства в JAK/STAT сигнальный путь путем нацеливания на киназы JAK семейства специфических ингибиторов для лечения лейкемии [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582 (1999)]. Было показано, что JAK3 специфические соединения ингибируют клоногенный рост JAK3-экспрессирующих клеточных линий DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 и HL-60.

TEL/JAK2 белки слияния индуцировали на животных моделях миелопролиферативные расстройства, а на гематопоэтических линиях клеток введение TEL/JAK2 приводило в результате к активации STAT1, STAT3, STAT5 и цитокиннезависимого роста [Schwaller, et al., EMBO J. 17, 5321-5333 (1998)].

Ингибирование JAK3 и TYK2 устраняло тирозинфосфорилирование STAT3 и ингибировало рост клеток грибовидного микоза, формы кожной Т-клеточной лимфомы. Данные результаты позволили говорить о соучастии киназ JAK семейства в конститутивно активируемом JAK/STAT пути, который присутствует в грибовидном микозе [Nielsen, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 94, 6764-6769 (1997)]. Аналогично, было продемонстрировано, что STAT3, STAT5, JAK1 и JAK2 существенно активируются в Т-клеточной лимфоме мышей, характеризуемой в начальной стадии LCK сверхэкспрессией, таким образом дополнительно вовлекая JAK/STAT путь в аномальный рост клеток [Yu, et al., J. Immunol. 159, 5206-5210 (1997)]. Кроме того, опосредуемая IL-6 активация STAT3 блокировалась ингибитором JAK, приводя к сенсибилизации клеток миеломы до апоптоза [Catlett-Falcone, et al., Immunity 10, 105-115 (1999)].

Одним из представляющих интерес семейств киназ является Rho-ассоциированная суперспираль образующая протеин серин/треонин киназа (ROCK), которая, как считают, является эффектором Ras-родственной малой ГTФазы Rho. ROCK семейство включает p160ROCK (ROCK-1) (Ishizaki et al., EMBO J. 1996, 15, 1885-1893) и ROKα/Rho-киназа/ROCK-II (Leung et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 29051-29054; Matsui et al., EMBO J. 1996, 15, 2208-2216; Nakagawa et al., FEBS Lett. 1996, 392, 189-193), протеинкиназу PKN (Ammano et al., Science 1996, 271, 648-650; Watanabe et al., Science 1996, 271, 645-648), и цитрон и цитронкиназу (Madaule et al., Nature, 1998, 394, 491-494; Madaule et al., FEBS Lett. 1995, 377, 243-248). Было показано, что ROCK семейство киназ вовлечено во множество функций, включая Rho-индуцируемое образование актиновых стресс волокон и фокальную адгезию (Leung et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 5313-5327; Amano et al., Science, 1997, 275, 1308-1311; Ishizaki et al., FEBS Lett. 1997, 404, 118-124) и в низкорегуляцию миозинфосфатазы (Kimura et al., Science, 1996, 273, 245-248), активацию тромбоцитов (Klages et al., J. Cell. Biol., 1999, 144, 745-754), сокращение гладкой мышцы аорты различными стимулами (Fu et al., FEBS Lett., 1998, 440, 183-187), тромбин-индуцируемые ответные реакции клеток гладкой мышцы аорты (Seasholtz et al., Cir. Res., 1999, 84, 1186-1193), гипертрофию кардиомиоцитов (Kuwahara et al., FEBS Lett., 1999, 452, 314-318), сокращение бронхиальной гладкой мышцы (Yoshii et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, 20, 1190-1200), сокращение гладкой мышцы и цитоскелетную реорганизцию немышечных клеток (Fukata et al., Trends in Pharm. Sci. 2001, 22, 32-39), активацию объемрегулируемых анионных каналов (Nilius et al., J. Physiol., 1999, 516, 67-74), ретракцию невритов (Hirose et al., J. Cell. Biol., 1998, 141, 1625-1636), хемотаксис нейтрофилов (Niggli, FEBS Lett., 1999, 445, 69-72), заживление ран (Nobes and Hall, J. Cell. Biol., 1999, 144, 1235-1244), опухолевую инвазию (Itoh et al., Nat. Med., 1999, 5, 221-225) и трансформацию клеток (Sahai et al., Curr. Biol., 1999, 9, 136-145).

Более конкретно, ROCK вовлечена в различные заболевания и расстройства, включающие гипертензию (Satoh et al., J. Clin. Invest. 1994, 94, 1397-1403; Mukai et al., FASEB J. 2001, 15, 1062-1064; Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994; Masumoto et al., Hypertension, 2001, 38, 1307-1310), спазм церебральных сосудов (Sato et al., Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Miyagi et al., J. Neurosurg. 2000, 93, 471-476; Tachibana et al., Acta Neurochir (Wien) 1999, 141, 13-19), спазм коронарных сосудов (Shimokawa et al., Jpn. Cir. J. 2000, 64, 1-12; Kandabashi et al., Circulation 2000, 101, 1319-1323; Katsumata et al., Circulation 1997, 96, 4357-4363; Shimokawa et al., Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Utsunomiya et al., J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-1547), бронхиальную астму (Chiba et al., Comp. Biochem. Physiol. C Pharmacol. Toxicol. Endocrinol. 1995, 11, 351-357; Chiba et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 597-600; Chiba et al., Br. J. Phartmacol. 2001, 133, 886-890; Iizuka et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 273-279), преждевременные роды (Niro et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 230, 356-359; Tahara et al., Endocrinology 2002, 143, 920-929; Kupittayanant et al., Pflugers Arch. 2001, 443, 112-114), эректильную дисфункцию (Chitaley et al., Nat. Med. 2001, 7, 119-122; Mills et al., J. Appl. Physiol. 2001, 91, 1269-1273), глаукому (Honjo et al., Arch. Ophthalmol. 2001, 1171-1178; Rao et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001, 42, 1029-1037), клеточную пролиферацию сосудистой гладкой мышцы (Shimokawa et al., Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Morishige et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001, 21, 548-554; Eto et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 278, H1744-H1750; Sawada et al., Circulation 2000, 101, 2030-2023; Shibata et al., Circulation 2001, 103, 284-289), миокардиальную гипертрофию (Hoshijima et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 7725-77230; Sah et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 31185-31190; Kuwahara et al., FEBS Lett. 1999, 452, 314-318; Yanazume et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 8618-8625), малигному (Itoh et al., Nat. Med. 1999, 5, 221-225; Genda et al., Hepatology 1999, 30, 1027-1036; Somlyo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), ишемия/реперфузия-индуцируемое повреждение (Ikeda et al., J. Surgical Res. 2003, 109, 155-160; Miznuma et al. Transplantation 2003, 75, 579-586), эндотелиальную диcфункцию (Hernandez-Perera et al., Circ. Res. 2000, 87, 616-622; Laufs et al., J.Biol. Chem. 1998, 273, 24266-24271; Eto et al., Circ. Res. 2001, 89, 583-590), болезнь Крона и колит (Segain et al. Gastroenterology 2003, 124(5), 1180-1187), невритное перерастание (Fournier et al. J. Neurosci. 2003, 23, 1416-1423), болезнь Raynaud (Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 39, 319-327), стенокардию (Utsunomiya et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-1547; Shimokawa et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 40, 751-761; Satoh et al., Jpn. J. Pharmacol., 2001, 87, 34-40), болезнь Альцгеймера (Zhou et al., Science 2003, 302, 1215-1218), доброкачественную гиперплазию простаты (Rees et al., J. Urology, 2003, 170, 2517-2522) и атеросклероз (Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Ishibashi et al. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1590, 123-130). Соответственно была бы полезной разработка ингибиторов ROCK киназы в качестве терапевтических агентов для лечения расстройств, вовлеченных в ROCK киназный путь.

Aurora белки представляют семейство трех высоко родственных серин/треонин киназ (называемых Aurora-A, -B и -C), которые являются неотъемлемыми для продвижения через митотическую фазу клеточного цикла. В частности, Aurora-A играет решающую роль в созревании и сегрегации центросом, образовании митотического веретена и точной сегрегации хромосом. Aurora-B является хромосомным белком-«пассажиром», который играет центральную роль в регулировании размежевания хромосом на метафазном планшете, контроле веретенной сборки и для правильного завершения цитокинеза.

Сверхэкспрессия Aurora-A, -B или -C наблюдалась в ряде опухолей человека, включая аденокарциномы толстой кишки, яичников, желудка и инвазивного протока. Кроме того, амплификация AURKA локуса, который кодирует Aurora-A, коррелируется с плохим прогнозом для пациентов с карциномой молочной железы без поражения лимфатических узлов. Далее было показано, что сверхэкспрессия Aurora-A трансформирует фибробласты млекопитающих, давая подъем анэуплоидным клеткам, содержащим многополярные веретена.

Ряд исследований продемонстрировал, что истощение или ингибирование Aurora-A или -B в раковых клеточных линиях человека с помощью siРНК, господствующих отрицательных или нейтрализующих антителах разрушает продвижение через митоз с накоплением клетками 4N ДНК, и в некоторых случаях это сопровождается эндокопированием и гибелью клеток.

Протеинкиназы являются привлекательными и испытанными мишенями для новых терапевтических агентов для лечения ряда заболеваний человека, причем примеры включают Gleevec и Tarceva. Aurora киназы являются особенно привлекательными благодаря их ассоциации с многочисленными раковыми опухолями человека и роли, которую они играют в промотировании пролиферации данных раковых клеток (Harrington et al., Nature Med., 2004, 10: 262-267).

Соответственно существует огромная потребность в разработке ингибиторов JAK, ROCK и Aurora, предпочтительно JAK-3, ROCK и Aurora A, протеинкиназ, которые полезны в лечении разнообразных заболеваний или состояний, связанных с активацией JAK, ROCK и Aurora, особенно с учетом неадекватных методов лечения доступных в настоящее время для большинства данных расстройств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемые соли их являются эффективными в качестве ингибиторов JAK, ROCK и Aurora протеинкиназ. В некоторых воплощениях данные соединения являются эффективными в качестве ингибиторов JAK3, ROCK и Aurora протеинкиназ. Данные соединения имеют общую формулу I:

или представляют их фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³, R⁵ и x имеют значения, определенные ниже и в подразделах в данном описании.

Данные соединения и фармацевтические композиции на их основе полезны для лечения или профилактики множества расстройств, включающих, но не ограниченных ими, болезнь сердца, диабет, болезнь Альцгеймера, расстройства, связанные с иммунодефицитом, воспалительные заболевания, гипертензию, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, деструктивные костные расстройства, такие как остеопороз, пролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, иммунологически опосредуемые заболевания и вирусные заболевания. Композиции полезны также в способах профилактики и предотвращения гибели клеток и гиперплазии и, следовательно, могут использоваться для лечения или предотвращения реперфузии/ишемии при ударе, сердечных приступах и гипоксии органов. Композиции полезны также в способах профилактики тромбининдуцируемой агрегации тромбоцитов. Композиции являются особенно полезными при расстройствах, таких как хроническая миелогенная лейкемия (CML), острая миелоидная лейкемия (AML), острая промиелоцитная лейкемия (APL), ревматоидный артрит, астма, остеоартрит, ишемия, рак (включая, но не ограничиваясь ими, рак яичников, рак молочной железы и рак эндометрия), болезнь печени, включая гепатическую ишемию, сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, патологические иммунные состояния, вовлекающие активацию Т-клеток, и нейродегенеративные расстройства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Общее описание соединений изобретения:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

или их фармацевтически приемлемым солям, где

R¹ представляет T-R' или -Si(R')₃;

R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет галоген, CN, NO₂, V-R';

Х¹, Х² и Х³, каждый независимо, представляет N или CH, где атом водорода группы СН необязательно замещен группой R⁵;

х равен 1, 2, 3 или 4;

каждый из R⁵ представляет независимо галоген, CN, NO₂ или U-R';

T, V и U, каждый независимо, представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев цепи необязательно и независимо замещены на группу -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-,

-COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO₂-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-,

-OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO₂NR'-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂-, или -POR'-; и

каждый из R' представляет независимо водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆ алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы. В некоторых случаях два R', которые образуют кольцо, находятся на одном заместителе (например, R¹, R², R³, R⁴ или на одном R⁵ заместителе) и образуют моноциклическое или бициклическое кольцо. В других воплощениях два R' находятся на двух заместителях (например, на двух R⁵ заместителях) и могут образовывать бициклическое сконденсированное кольцо с кольцом, к которому присоединены R⁵ заместители. Однако две группы R' не образуют трициклическое кольцо, связаны ли они с одним заместителем или двумя отдельными заместителями.

В некоторых воплощениях для соединений, описанных непосредственно выше:

a. если R¹ представляет замещенный циклопентил, x равен 1, X¹ и X³ представляют CH, тогда X² не является группой C-R⁵, в которой R⁵ представляет фтор или OMe;

b. если R² и R³ представляют одновременно H, а R¹ и R⁴ независимо выбраны из H и Me, x равен 1, X¹ и X³ представляют CH, тогда X² не является C-R⁵, где R⁵ представляет OMe, NO₂ или фтор;

c. если R¹, R², R³ и R⁴ представляют одновременно H, x равен 1, R⁵ представляет -SМe, NH₂ или необязательно замещенный NH-пиперидин, и X¹ и X² представляют N, тогда X³ не является группой CH;

d. если R², R³ и R⁴ представляют одновременно H, X¹, X² и X³ представляют CH, и два R⁵ образуют сконденсированное необязательно замещенное бициклическое кольцо с кольцом, к которому они присоединены, тогда R¹ не является CH₂CH₂N(Me)₂;

е. если R² и R³ представляют одновременно H, R⁴ представляет NH₂, и X¹, X² и X³ представляют CH, тогда R¹ не является замещенным фенилом;

f. если R², R³ и R⁴ представляют одновременно H, тогда R¹ не является Si(R')₃;

g. если R¹, R² и R⁴ представляют одновременно H и (i) X² и X³ представляют CH или CR⁵, или (ii) любой один из X¹, X² или X³ представляет N, тогда R³ не является фенилом или фенилом, замещенным О-фенилом или N(Me)₂.

2. Соединения и определения

Соединения данного изобретения включают соединения, описанные выше, и далее иллюстрируются классами, подклассами и видами, раскрытыми в данном описании. В том смысле, как они используются в описании, следует применять следующие определения, если не указано иное. Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируются в описании в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS версией, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Еd. В дополнение к сказанному общие принципы органической химии описаны в “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и в “March's Advanced Organic Chemistry”, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которых целиком включено в данное описание в виде ссылки на них.

Как описано в описании, соединения изобретения могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как в общем проиллюстрированы выше, или как представлены примерами конкретных классов, подклассов и видов согласно изобретению. Следует понимать, что фраза “необязательно замещенный” используется взаимозаменяемо с выражением “замещенный или незамещенный”. Обычно термин “замещенный”, независимо от того, предшествует ли ему термин “необязательно” или нет, относится к замещению водородных радикалов в заданной структуре радикалами названных конкретно заместителей. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда в любой заданной структуре более чем одно положение может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель в каждом из положений может быть или одинаковым, или отличным друг от друга. Сочетаниями заместителей, охватываемыми данным изобретением, предпочтительно являются те, которые приводят в результате к образованию стабильных или химически осуществимых соединений. Термин “стабильный”, используемый в описании, относится к соединениям, которые по существу не меняются, когда подвергаются действию условий, в которых становится возможным их получение, защита и предпочтительно их выделение, очистка и использование для одной или более из целей, описанных в описании. В некоторых воплощениях стабильным соединением или химически возможным соединением является соединение, которое по существу не изменяется, когда хранится при температуре 40°С или менее, в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий, по крайней мере, в течение недели.

Термин “алифатический” или “алифатическая группа”, используемый в описании, обозначает прямоцепочечную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одно или более звеньев ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим (его также называют в описании как “карбоцикл”, “карбоциклический”, “циклоалифатический” или “циклоалкил”), который имеет одну точку присоединения к остатку молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых воплощениях алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других воплощениях алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В дополнительных воплощениях алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, а в соответствии с другими воплощениями алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых воплощениях “циклоалифатический” (или “карбоцикл”, или “циклоалкил”) относится к моноциклическому С₃-С₈ углеводороду или к бициклическому С₈-С₁₂ углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим, и который имеет одну точку присоединения к остатку молекулы, в котором любое индивидуальное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термин “гетероалифатический”, используемый в описании, означает алифатические группы, в которых один или два атома углерода независимо заменены одним или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или ациклическими, и включают “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклоалифатические” или “гетероциклические” группы.

Термин “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклоалифатический” или “гетероциклический”, используемый в описании, обозначает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более кольцевых членов представляют независимо выбранный гетероатом. В некоторых воплощениях “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклоалифатическая” или “гетероциклическая” группа имеет от трех до четырнадцати кольцевых членов, в которых одним или более кольцевых членов является гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит 3-7 кольцевых членов.

Термин “гетероатом” означает один или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота; или замещаемый азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин “ненасыщенный”, используемый в описании, означает, что фрагмент имеет одно или более звеньев ненасыщения.

Термин “алкокси” или “тиоалкил”, используемый в описании, относится к алкильной группе, определенной ранее, присоединенной к главной углеродной цепи через атом кислорода (“алкокси”) или серы (“тиоалкил”).

Термины “галоидалкил”, “галоидалкенил” и “галоидалкокси” обозначает алкил, алкенил или алкокси, который может быть замещен одним или более атомами галогена. Термин “галоген” означает F, Cl, Br или I.

Термин “арил”, используемый один (как есть) или как часть большего фрагмента как в “аралкил”, “аралкокси”, или “арилоксиалкил” относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим общее количество от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит 3-7 кольцевых членов. Термин “арил” может использоваться равнозначно с термином “арильное кольцо”. Термин “арил” также относится к гетероарильным кольцевым системам, как определено ниже.

Термин “гетероарил”, используемый один (как есть) или как часть большего фрагмента как в “гетероаралкил” или “гетероарилалкокси”, относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим общее количество от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит 3-7 кольцевых членов. Термин “гетероарил” может использоваться равнозначно с термином “гетероарильное кольцо” или термином “гетероароматический(ое)”.

Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и аналогичные) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и аналогичные) группа может содержать один или более заместителей и таким образом может быть “необязательно замещенной”. Если не указано иначе выше и здесь, подходящие заместители на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы в основном выбраны из галогена; -R°; -OR°; -SR°; фенила (Ph), необязательно замещенного R°; -O(Ph), необязательно замещенного R°; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенного R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного R°; 5-6-членного гетероарила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного R°;

-NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°С(О)R°; NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°;

-C(=NH)-N(R°)₂; -P(O)₂R°; -PO(R°)₂; -OPO(R°)₂ или -(CH₂)_0-2NHC(O)R°, где каждый из независимых R° выбран из водорода, необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарила или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH₂(Ph), или, несмотря на данное выше определение, два независимых R°, у одного и того же заместителя или различных заместителей, взяты вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая R° группа, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Необязательные заместители у алифатической группы R° выбраны из NH₂, NH(С_1-4алифатической группы), N(С_1-4алифатической группы)₂, галогена, С_1-4алифатической группы, OH, О(С_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(С_1-4алифатической группы), О(галоидС_1-4алифатической группы) или галоидС_1-4алифатической группы, где каждая из перечисленных выше С_1-4алифатических групп группы R° является незамещенной.

Алифатическая или гетероалифатическая группа, или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или более заместителей и таким образом могут быть “необязательно замещенными”. Если выше и здесь не определено иное, подходящие заместители у насыщенного углерода алифатической или гетероалифатической группы, или неароматического гетероциклического кольца выбраны из заместителей, перечисленных выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы, и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR^∗, =NN(R^∗)₂, =NNHC(O)R^∗, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил), или =NR^∗, где каждый R^∗ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы.

Если выше и здесь не определено иное, необязательные заместители у азота неароматического гетероциклического кольца обычно выбраны из -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺¹)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺, где R⁺ представляет водород, необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH₂(Ph), необязательно замещенный -(CH₂)_1-2(Ph); необязательно замещенный -CH=CH(Ph); или незамещенный 5-6-членный гетероарил или гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или, несмотря на данное выше определение, два независимых R⁺, у одного и того же заместителя или различные заместителей, взятые вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая R⁺ группа, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Необязательные заместители у алифатической группы или фенильного кольца группы R⁺ выбраны из -NH₂, -NH(С_1-4алифатической группы), -N(С_1-4алифатической группы)₂, галогена, С_1-4алифатической группы, -OH, -О(С_1-4алифатической группы), -NO₂, -CN, -CO₂H, -CO₂(С_1-4алифатической группы), -О(галогенС_1-4алифатической группы) или галоген(С_1-4алифатической группы), где каждая из перечисленных выше С_1-4алифатических групп группы R⁺ является незамещенной.

Термин “алкилиденовая цепь” относится к прямой или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одно или более звеньев ненасыщения и имеет две точки присоединения к остатку молекулы.

Термин “защитная группа”, используемый в описании, относится к агенту, используемому для временного блокирования одного или более желаемых реакционноспособных участков в многофункциональном соединении. В некоторых воплощениях защитная группа обладает одной или более, или предпочтительно всеми, из следующих характеристик: a) реагирует селективно с хорошим выходом, давая защищенный субстрат, который является стабильным по отношению к реакциям, происходящим в одном или более других реакционноспособных участках; и b) является селективно удаляемой с хорошим выходом реагентами, которые не затрагивают регенерированную функциональную группу. Примеры защитных групп подробно описаны Greene, T.W., Wuts, P.G. в работе “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которой включено в данное описание путем ссылки на нее. Термин “защищающая азот группа”, используемый в описании, относится к агентам, используемым для временного блокирования одного или более желаемых азотных реакционноспособных участков в многофункциональном соединении. Предпочтительные защищающие азот группы все обладают характеристиками, приведенными для примера выше, и некоторые примеры защищающих азот групп также описаны подробно в Chapter 7 Greene, T.W., Wuts, P.G. в работе “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которой включено в данное описание путем ссылки на нее.

Как подробно описано выше, в некоторых воплощениях два независимых R° (или

R⁺, R, R' или любой другой переменной, аналогично определенной в описании) взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Примеры колец, которые образуются, когда два независимых R° (или R⁺, R, R' или любой другой переменной, аналогично определенной в описании) взяты вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая переменная, включают, но не ограничиваются ими, следующие: а) два независимых R° (или R⁺, R, R' или любой другой переменной, аналогично определенной в описании), которые присоединены к одному и тому же атому и взяты вместе с атомом, образуя кольцо, например N(R°)₂, где оба из R° взяты вместе с атомом азота, образуя пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу; и b) два независимых R° (или R⁺, R, R' или любой другой переменной, аналогично определенной в описании), которые присоединены к разным атомам и взяты вместе с обоими из этих атомов, образуя кольцо, например, когда фенильная группа замещена двумя из R° , данные два R° взяты вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуя сконденсированное 6-членное кислородсодержащее кольцо: . Очевидно понятно, что может образовываться множество других колец, когда два независимых R° (или R⁺, R, R' или любой другой переменной, аналогично определенной в описании) взяты вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая переменная, и что примеры, подробно приведенные выше, не предназначены для того, чтобы они воспринимались как ограничительные.

Если не указано иное, имеется также в виду, что структуры, изображенные в описании, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z)- и (E)-изомеры с двойной связью, и (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Поэтому в объем изобретения входят единственные стереохимические изомеры, также как и энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений. Если не указано иное, в объем изобретения входят все таутомерные формы соединений изобретения. В дополнение к сказанному также имеется в виду, что, если не указано иное, структуры, изображенные в описании, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода ¹³С- или ¹⁴С-обогащенным углеродом, охватываются объемом данного изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических средств или проб или зондов в биологических анализах.

3. Описание примеров соединений

Как описано в общем выше, R¹ представляет T-R', или является группой -Si(R')₃ . В некоторых воплощениях, когда R¹ представляет T-R', Т представляет необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, -COO-, -SO₂- или -CO-, и R' представляет водород, С₁-С₄-алкил, или необязательно замещенную 5- или 6-членную арильную или гетероарильную группу. В других воплощениях R¹, R' могут быть, кроме того, С₁-С₄-алифатической группой. В других воплощениях, когда R¹ представляет -Si(R')₃, R' представляет водород, С₁-С₄-алкил или необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R¹ представляет водород, С₁-С₄-алкил, -COR', -SO₂R' или -Si(R')₃. В других воплощениях R¹ представляет водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, п-толуолсульфонил (Ts), трет-бутилдиметилсилил (TBS), триизопропилсилил (TIPS) или триэтилсилил (TES). Примеры R¹ групп изображены также в таблицах 1 и 2, представленных в описании.

Как описано в общем выше, R², R³ и R⁴ каждый независимо представляет галоген, CN, NO₂, или V-R'. В некоторых воплощениях R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет водород, R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄N(R')₂, -O(CH₂)₂OR', -O(CH₂)₃OR', -O(CH₂)₄OR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂ или -O(CH₂)₄N(R')₂. В других воплощениях R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂ОCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂N(Me)₂, или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄алкилокси, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород. В других воплощениях один из R², R³ или R⁴ представляет водород. В других воплощениях два из R², R³ или R⁴ представляют водород. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет галоген, CN, NO₂ или V-R'. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, пиридила, пиримидинила, тиазолила, оксазолила, тиенила, фурила, пирролила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тиадиазолила или оксадиазолила. В других воплощениях, когда R¹, R² и R⁴ представляют водород, тогда R³ не является необязательно замещенным фенилом. В других воплощениях, когда R¹, R² и R⁴ представляют водород, тогда R³ не является арилом, гетероарилом, карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры R², R³ и R⁴ групп также включают группы, показанные в таблицах 1 и 2.

Как описано выше, R², R³ и R⁴, каждый независимо, является необязательно замещенной группой, а в некоторых воплощениях R², R³ и R⁴, каждый, необязательно и независимо замещен (R⁶)_z, где z равен 0-5, а R⁶ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, -NO₂, или Z-R”, где Z представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-, -NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-, -CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-, -NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆ алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях z равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR”(CH₂)₄OR”. В некоторых воплощениях R⁶ может быть дополнительно группой -NR”CH(CH₃)R”. В других воплощениях z равен 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), -СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждый из предшествующих фенила, бензила и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенным, и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической. Дополнительные примеры R⁶ групп изображены в таблице 1.

Как описано в общем выше для соединений формулы I, X¹, X² и X³, каждый независимо, представляет N, или CH, где атом водорода группы СН необязательно заменен группой R⁵. В некоторых воплощениях два из Х¹, Х² или Х³ представляют N, а один из остальных Х¹, Х² или Х³ представляет СН, где атом водорода группы СН необязательно заменен группой R⁵. В некоторых других воплощениях один из Х¹, Х² или Х³ представляет N, а остальные два из Х¹, Х² или Х³ представляют СН, где атом водорода группы СН необязательно заменен группой R⁵. В других воплощениях каждый из Х¹, Х² или Х³ представляет СН, где атом водорода группы СН необязательно заменен на группу R⁵. В некоторых других примерах воплощений соединения имеют одну из формул I-A, I-B, I-C или I-D:

В других воплощениях соединения имеют формулу I-E:

Как описано в общей для соединений формулы I выше, х равен 1, 2, 3 или 4; и каждый из R⁵ представляет независимо галоген, CN, NO₂ или U-R', где каждый из U независимо представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев цепи необязательно и независимо заменены на группу -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-,

-NR'CO-, -NR'CO₂-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO₂NR'-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂-, или -POR'-; и каждый из R' представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы. В некоторых воплощениях каждый из R⁵ представляет независимо водород, R', -CH₂R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'COOR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR(CH₂)₃N(R')₂, -CONR(CH₂)₄(R')₂, -O(CH₂)₂ОR', -O(CH₂)₃ОR', -O(CH₂)₄ОR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂, -O(CH₂)₄N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'СH(CH₂CH₂OН)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CН₂)₂R', -NR'(CН₂)₃R', -NR'(CН₂)₄R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -NR'(CH₂)₃N(R')₂ -NR'(CH₂)₄N(R')₂, -NR'(CH₂)OR', -NR'(CH₂)₂ОR', -NR'(CH₂)₃ОR' или -NR'(CH₂)₄ОR'. В некоторых воплощениях R⁵ может быть также группой -NR'CH(CH₃)R', -NR'CH(CF₃)R', -NR'CH(CH₃)C(O)OR', -NR'CH(CF₃)C(O)OR', -NR'CH(CH₂CH₃)R', -NR'CH₂C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CF₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂CH₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH(CH₃)₂C(O)N(R')₂, -NR'CH(C(CH₃)₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂CH(CH₃)₂)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OR⁹)C(O)N(R')₂ или -NR'CH(CH₂CH₂N(Me)₂)C(O)N(R')₂. В некоторых примерах воплощений х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂ или -NR'(CH₂)₂N(R')₂. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -OR'. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет галоген. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂ОMe)R', -NR'CH(CH₂OЕt)R', -NR'CH(CH₂OCF₃)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OМе)R', -NR'CH(CH₂CH₂OЕt)R', -NR'CH(CH₂CH₂OCF₃)R', -NR'CH(CH₃)C(O)ОR', -NR'CH(CF₃)C(O)OR', -NR'CH(CH₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CF₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂CH₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OМe)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OЕt)C(O)N(R')₂ или -NR'CH(CH₂OCF₃)C(O)N(R')₂, где R' представляет необязательно замещенную С₁-С₄алифатическую группу; -NHCH₂C(O)NHR', -NHCH(CH₃)C(O)NHR', -NHCH(CH₂CH₃)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH₃)₂)C(O)NHR', -NHCH(C(CH₃)₃C(O)NHR', -NHCH(CH₂CH(CH₃)₂)C(O)NHR', -NHCH(CH₂OH)C(O)NHR', -NHCH(CH₂OМe)C(O)NHR' или -NHCH(CH₂CH₂N(Me)₂)C(O)NHR', где R' представляет необязательно замещенную С₁-С₄алифатическую группу; -NHR', -NH(CH₂)R', -NH(CH₂)₂R', -NHCH(CH₃)R', -NHCH₂C(O)NHR', -NHCH(CH₃)C(O)NHR', -NHCH(CH₂CH₃)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH₃)₂)C(O)NHR', -NHCH(C(CH₃)₃)C(O)NHR', -NHCH(CH₂CH(CH₃)₂)C(O)NHR', -NHCH(CH₂OH)C(O)NHR', -NHCH(CH₂OМe)C(O)NHR' или -NHCH(CH₂CH₂N(Me)₂)C(O)NHR', где R' представляет необязательно замещенную С₁-С₄алифатическую группу; -NHCH(CH₃)R', где R' представляет необязательно замещенный фенил; Н, галоген, CH₃, CF₃, COOH, COOMe или OR', где R' представляет С₁-С₄алифатическую группу.

Согласно другим воплощениям х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы.

В других воплощениях x равен 1 или 2, и каждый из R⁵ представляет независимо галоген, R', CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CON(R')₂, -CH₂CON(R')₂, -(CH₂)₂CON(R')₂, -COOR', -CH₂COOR', -(CH₂)₂COOR', -SO₂N(R')₂, -CH₂SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', -CH₂NR'SO₂R', -(CH₂)₂NR'SO₂R', -NR'CON(R')₂, -CH₂NR'CON(R')₂, -(CH₂)₂NR'CON(R')₂, -NR'SO₂N(R')₂, -CH₂NR'SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂NR'SO₂N(R')₂, -COCOR', -CH₂COCOR', -(CH₂)₂COCOR', -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -(CH₂)₂OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -CH₂NR'COR' или -(CH₂)₂NR'COR'. В других воплощениях R⁵ представляет CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. В других воплощениях каждый из R⁵ представляет независимо водород, галоген, CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₄-алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(С₁-С₄-алкил), NH₂, -N(С₁-С₄-алкил), -OH, -O(С₁-С₄-алкил), -CH₂OH, -CH₂O(С₁-С₄-алкил), или необязательно замещенное 5- или 6-членное ненасыщенное кольцо, в котором 0-3 кольцевых атома углерода необязательно заменены кислородом, серой или азотом.

Как описано в целом для соединений формулы I выше, R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 0-5, и R⁷ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, -NO² или W-R”, где W представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-,

-NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-, -CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-,

-NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆ алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях y равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁷ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”,

-NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂,

-CONR”(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”,

-O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR”, или -NR”(CH₂)₄OR”. В некоторых воплощениях R⁷ может быть также группой -NR'CH(CH₃)R'. В других воплощениях y равен 1, 2 или 3, и каждый из R⁷ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), -СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждый из предшествующих фенила, бензила и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенным(ой), и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической. Дополнительные примеры R⁷ групп изображены в таблице 1.

В других воплощениях х равен 1, 2 или 3; по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из

где y и R⁷ описаны в общем и в подразделах выше.

В других воплощениях R' может быть группой xLvii, где y и R⁷ описаны в общем и в подразделах выше.

В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из

где y и R⁷ описаны в общем и в подразделах выше.

Некоторые дополнительные подгруппы соединений общей формулы I включают:

I Соединения формулы I-A:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и х, каждый, описаны в общем выше и в подгруппах, описанных выше и здесь.

В некоторых воплощениях для соединений формулы I-A:

а. R¹ представляет

i. T-R', где Т представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, -COO-, -SO₂- или -CO-, и R' представляет водород, С₁-С₄-алкил, или необязательно замещенную 5- или 6-членную арильную или гетероарильную группу, или

ii. -Si(R')₃, где R' представляет водород, С₁-С₄-алкил, или необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы;

b. R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет водород, R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄N(R')₂, -O(CH₂)₂OR', O(CH₂)₃OR', O(CH₂)₄OR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂ или -O(CH₂)₄N(R')₂; где R², R³ и R⁴, каждый необязательно, замещен (R⁶)_z, где z равен 0-5, а R⁶ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, -NO₂, или Z-R”, где Z представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев цепи необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-, -NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-, -CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-, -NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆ алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; и

с. каждый из R⁵ представляет независимо водород, R', -CH₂R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'COOR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄(R')₂, -O(CH₂)₂ОR', -O(CH₂)₃ОR', -O(CH₂)₄ОR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂, -O(CH₂)₄N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'СH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CН₂)₂R', -NR'(CН₂)₃R', -NR'(CН₂)₄R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -NR'(CH₂)₃N(R')₂ -NR'(CH₂)₄N(R')₂, -NR'(CH₂)OR', -NR'(CH₂)₂ОR', -NR'(CH₂)₃ОR' или -NR'(CH₂)₄ОR', где R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 0-5, и R⁷ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, -NO² или W-R”, где W представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-,

-OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-, -NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-, -CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-, -NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆ алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В других воплощениях для соединений формулы I-A:

а. R¹ представляет водород, С₁-С₄-алкил, -COR', -SO₂R' или -Si(R')₃;

b. R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂ОCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂N(Me)₂, или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄алкилокси, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R², R³ и R⁴, каждый, независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR'(CH₂)₄OR”;

с. каждый из R⁵ представляет независимо водород, R', -CH₂R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'COOR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄(R')₂, -O(CH₂)₂ОR', -O(CH₂)₃ОR', -O(CH₂)₄ОR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂, -O(CH₂)₄N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'СH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CН₂)₂R', -NR'(CН₂)₃R', -NR'(CН₂)₄R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -NR'(CH₂)₃N(R')₂ -NR'(CH₂)₄N(R')₂, -NR'(CH₂)OR', -NR'(CH₂)₂ОR', -NR'(CH₂)₃ОR' или -NR'(CH₂)₄ОR', где R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁷ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR”(CH₂)₄OR”.

В других воплощениях для соединений формулы I-A и подгрупп, описанных непосредственно выше, R¹ представляет водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, п-толуолсульфонил (Ts), трет-бутилдиметилсилил (TBS), триизопропилсилил (TIPS) или триэтилсилил (TES).

В других воплощениях для соединений формулы I-A и подгрупп, описанных непосредственно выше, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород. В еще других воплощениях один из R², R³ или R⁴ представляет водород. В других воплощениях два из R², R³ или R⁴ представляют водород. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет галоген, CN, NO₂ или V-R'. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, пиридила, пиримидинила, тиазолила, оксазолила, тиенила, фурила, пирролила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тиадиазолила или оксадиазолила. В других воплощениях R³ выбран из Н, Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH₂, -N(R')₂, -NO₂, -OR', -CON(R')₂, -COOR', -OH, -SR', -C(R')₂ОR', -N(R')COR', -N(R')C(O)OR', -SO₂NH₂, -SO₂N(R')₂, или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₄-алифатической группы, С₁-С₄алкилокси или -С=С-С₁-С₄-алифатической группы. В дополнительном воплощении R² и R⁴, оба, представляют водород, и R³ выбран из предшествующего непосредственно перечня.

В других воплощениях для соединений формулы I-A и подгрупп, описанных непосредственно выше, R², R³ и R⁴, каждый, независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждая из предшествующих фенильной, бензильной и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенной, и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической.

В некоторых примерах воплощений для соединений формулы I-А, и подгрупп, описанных непосредственно выше, х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂, или -NR'(CH₂)₂N(R')₂. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -OR'. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'. Согласно другим воплощениям х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы.

В других воплощениях для соединений формулы I-А и подгрупп, описанных непосредственно выше, R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждая из предшествующих фенильной, бензильной и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенной, и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической. В других воплощениях для соединений формулы I-А и подгрупп, описанных непосредственно выше, х равен 1, 2 или 3; по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше.

В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям х равен 1 и соединения имеют общую формулу I-A-i:

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, описанные в общем и в подгруппах выше и в данном описании, и R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R',

-NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R',

-NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям х равен 1, и соединения имеют общую формулу I-A-ii:

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, описанные в общем и в подгруппах выше и в данном описании, и R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R',

-NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂. В некоторых воплощениях для каждой из подгрупп, описанных выше, R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород, и предоставляются соединения общей формулы I-A-iii:

где х равен 1, 2 или 3; и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород и х равен 1, и предоставляются соединения общей формулы I-A-iv:

где R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород, х равен 1, и предоставляются соединения общей формулы I-A-v:

где R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), описанных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R² и R⁴, каждый, представляет водород и предоставляются соединения общей формулы I-A-vi:

где R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; х равен 1, 2 или 3; и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), описанных выше.

Согласно другим воплощениям для соединений, описанных непосредственно выше, R³ представляет необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R³ представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, пиридила, пиримидинила, тиазолила, оксазолила, тиенила, фурила, пирролила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тиадиазолила или оксадиазолила. Как описывалось в общем выше, R³ необязательно замещен (R⁶)_z. В некоторых воплощениях, где z равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR'(CH₂)₄OR”.

Согласно другим воплощениям R¹, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород и х равен 1, и предоставляются соединения общей формулы I-A-vii:

где R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), описанных выше.

Согласно другим воплощениям для соединений, описанных непосредственно выше, R³ представляет необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R³ представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, пиридила, пиримидинила, тиазолила, оксазолила, тиенила, фурила, пирролила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тиадиазолила или оксадиазолила. Как описывалось в общем выше, R³ необязательно замещен (R⁶)_z. В некоторых воплощениях, где z равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR'(CH₂)₄OR”.

Согласно другим воплощениям R¹, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород и х равен 1, и предоставляются соединения общей формулы I-A-viii:

где R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), описанных выше.

Согласно другим воплощениям для соединений, описанных непосредственно выше, R³ представляет необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R³ представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, пиридила, пиримидинила, тиазолила, оксазолила, тиенила, фурила, пирролила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тиадиазолила или оксадиазолила. Как описывалось в общем выше, R³ необязательно замещен (R⁶)_z. В некоторых воплощениях z равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR'(CH₂)₄OR”.

Некоторые дополнительные подгруппы соединений общей формулы I включают

II. Соединения формулы I-C:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и х, каждый, описаны в общем выше и в подгруппах, описанных выше и здесь.

В некоторых воплощениях для соединений формулы I-С:

а. R¹ представляет

i. T-R', где Т представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, -COO-, -SO₂- или -CO-, и R' представляет водород, С₁-С₄-алкил, или необязательно замещенную 5- или 6-членную арильную или гетероарильную группу, или

ii. -Si(R')₃, где R' представляет водород, С₁-С₄-алкил, или необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы;

b. R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет водород, R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄N(R')₂, -O(CH₂)₂OR', O(CH₂)₃OR', O(CH₂)₄OR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂ или -O(CH₂)₄N(R')₂; где R², R³ и R⁴, каждый, необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0-5, а R⁶ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, -NO₂ или Z-R”, где Z представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-, -NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-, -CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-, -NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆ алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; и

с. каждый из R⁵ представляет независимо водород, галоген, R', CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CON(R')₂, -CH₂CON(R')₂, -(CH₂)₂CON(R')₂, COOR', -CH₂COOR', -(CH₂)₂COOR', -SO₂N(R')₂, -CH₂SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', CH₂NR'SO₂R', -(CH₂)₂NR'SO₂R', -NR'CON(R')₂, -CH₂NR'CON(R')₂, -(CH₂)₂NR'CON(R')₂, -NR'SO₂N(R')₂, -CH₂NR'SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂NR'SO₂N(R')₂, -COCOR', -CH₂COCOR', -(CH₂)₂COCOR', -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -(CH₂)₂OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -CH₂NR'COR' или -(CH₂)₂NR'COR', где R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 0-5, и R⁷ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, NO² или W-R”, где W представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-,

-O-, -CS-, -CO₂, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-, -NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-, -CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-, -NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆ алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В других воплощениях для соединений формулы I-С:

а. R¹ представляет водород, С₁-С₄-алкил, -COR', -SO₂R' или -Si(R')₃;

b. R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂ОCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂N(Me)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄алкилокси, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R², R³ и R⁴, каждый, независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR'(CH₂)₄OR”; каждый из R⁵ представляет независимо CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R', где R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁷ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR”(CH₂)₄OR”.

В других воплощениях для соединений формулы I-С и подгрупп, описанных непосредственно выше, R¹ представляет водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, п-толуолсульфонил (Ts), трет-бутилдиметилсилил (TBS), триизопропилсилил (TIPS) или триэтилсилил (TES).

В других воплощениях для соединений формулы I-С и подгрупп, описанных непосредственно выше, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород. В других воплощениях один из R², R³ или R⁴ представляет водород. В других воплощениях два из R², R³ или R⁴ представляют водород. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет галоген, CN, NO₂ или V-R'. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, пиридила, пиримидинила, тиазолила, оксазолила, тиенила, фурила, пирролила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тиадиазолила или оксадиазолила.

В других воплощениях для соединений формулы I-С и подгрупп, описанных непосредственно выше, R², R³ и R⁴, каждый, независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждая из предшествующих фенильной, бензильной и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенной, и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической.

В некоторых примерах воплощений для соединений формулы I-С, и подгрупп, описанных непосредственно выше, х равен 1, 2 или 3, и, по крайней мере, один из R⁵ представляет галоген, CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₄алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(С₁-С₄алкил), NH₂, -N(С₁-С₄алкил), -OH, -O(С₁-С₄алкил), -CH₂OH, -CH₂O(С₁-С₄алкил) или необязательно замещенное 5- или 6-членное ненасыщенное кольцо, в котором 0-3 кольцевых атома углерода необязательно заменены кислородом, серой или азотом. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -OR'.

В других воплощениях для соединений формулы I-С и подгрупп, описанных непосредственно выше, R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждая из предшествующих фенильной, бензильной и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенной, и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической.

Согласно другим воплощениям х равен 1, и соединения имеют общую формулу I-С-i:

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, описанные в общем и в подгруппах выше и в данном описании, и R⁵ представляет галоген, R', CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CON(R')₂, -CH₂CON(R')₂, -(CH₂)₂CON(R')₂, COOR', -CH₂COOR', -(CH₂)₂COOR', -SO₂N(R')₂, -CH₂SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', -CH₂NR'SO₂R', -(CH₂)₂NR'SO₂R', -NR'CON(R')₂, -CH₂NR'CON(R')₂, -(CH₂)₂NR'CON(R')₂, -NR'SO₂N(R')₂, -CH₂NR'SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂NR'SO₂N(R')₂, -COCOR', -CH₂COCOR', -(CH₂)₂COCOR', -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -(CH₂)₂OR', -NR'COR', -CH₂NR'COR' или -(CH₂)₂NR'COR', и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше.

Согласно другим воплощениям х равен 1, и соединения имеют общую формулу I-С-ii:

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, описанные в общем выше и в данном описании, и R⁵ представляет галоген, R', CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CON(R')₂, -CH₂CON(R')₂, -(CH₂)₂CON(R')₂, COOR', -CH₂COOR', -(CH₂)₂COOR', -SO₂N(R')₂, -CH₂SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', -CH₂NR'SO₂R', -(CH₂)₂NR'SO₂R', -NR'CON(R')₂, -CH₂NR'CON(R')₂, -(CH₂)₂NR'CON(R')₂, -NR'SO₂N(R')₂, -CH₂NR'SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂NR'SO₂N(R')₂, -COCOR', -CH₂COCOR', -(CH₂)₂COCOR', -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -(CH₂)₂OR', -NR'COR', -CH₂NR'COR' или -(CH₂)₂NR'COR', и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше.

Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо водород, галоген, CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₄алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(С₁-С₄алкил), -NH₂, -N(С₁-С₄алкил), -OH, -O(С₁-С₄алкил), -CH₂OH, -CH₂O(С₁-С₄алкил) или необязательно замещенное 5- или 6-членное ненасыщенное кольцо, в котором 0-3 кольцевых атома углерода необязательно заменены кислородом, серой или азотом, где R⁵ необязательно замещен 0-3 R⁷.

Согласно другим воплощениям х равен 2 и соединения имеют общую формулу I-С-iii:

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, описанные в общем и в подгруппах выше и в данном описании, и каждый из R⁵ представляет независимо галоген, R', CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CON(R')₂, -CH₂CON(R')₂, -(CH₂)₂CON(R')₂, COOR', -CH₂COOR', -(CH₂)₂COOR', -SO₂N(R')₂, -CH₂SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', -CH₂NR'SO₂R', -(CH₂)₂NR'SO₂R', -NR'CON(R')₂, -CH₂NR'CON(R')₂, -(CH₂)₂NR'CON(R')₂, -NR'SO₂N(R')₂, -CH₂NR'SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂NR'SO₂N(R')₂, -COCOR', -CH₂COCOR', -(CH₂)₂COCOR', -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -(CH₂)₂OR', -NR'COR', -CH₂NR'COR' или -(CH₂)₂NR'COR', и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше.

Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо водород, галоген, CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₄алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(С₁-С₄алкил), NH₂, -N(С₁-С₄алкил), -OH, -O(С₁-С₄алкил), -CH₂OH, -CH₂O(С₁-С₄алкил), или необязательно замещенное 5- или 6-членное ненасыщенное кольцо, в котором 0-3 кольцевых атома углерода необязательно заменены кислородом, серой или азотом, и где R⁵ необязательно замещен 0-3 R⁷.

Согласно другим воплощениям R¹, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород и х равен 1, и предоставляются соединения формулы I-С-iv:

где R⁵ представляет галоген, R', CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CON(R')₂, -CH₂CON(R')₂, -(CH₂)₂CON(R')₂, COOR', -CH₂COOR', -(CH₂)₂COOR', -SO₂N(R')₂, -CH₂SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', -CH₂NR'SO₂R', -(CH₂)₂NR'SO₂R', -NR'CON(R')₂, -CH₂NR'CON(R')₂, -(CH₂)₂NR'CON(R')₂, -NR'SO₂N(R')₂, -CH₂NR'SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂NR'SO₂N(R')₂, -COCOR', -CH₂COCOR', -(CH₂)₂COCOR', -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -(CH₂)₂OR', -NR'COR', -CH₂NR'COR' или -(CH₂)₂NR'COR', и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше.

Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо водород, галоген, CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₄алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(С₁-С₄алкил), -NH₂, -N(С₁-С₄алкил), -OH, -O(С₁-С₄алкил), -CH₂OH, -CH₂O(С₁-С₄алкил) или необязательно замещенное 5- или 6-членное ненасыщенное кольцо, в котором 0-3 кольцевых атома углерода необязательно заменены кислородом, серой или азотом, и где R⁵ необязательно замещен 0-3 R⁷.

Согласно другим воплощениям R¹, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород, х равен 1, и соединения имеют общую формулу I-С-v:

где R⁵ представляет галоген, R', CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CON(R')₂, -CH₂CON(R')₂, -(CH₂)₂CON(R')₂, COOR', -CH₂COOR', -(CH₂)₂COOR', -SO₂N(R')₂, -CH₂SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', -CH₂NR'SO₂R', -(CH₂)₂NR'SO₂R', -NR'CON(R')₂, -CH₂NR'CON(R')₂, -(CH₂)₂NR'CON(R')₂, -NR'SO₂N(R')₂, -CH₂NR'SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂NR'SO₂N(R')₂, -COCOR', -CH₂COCOR', -(CH₂)₂COCOR', -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -(CH₂)₂OR', -NR'COR', -CH₂NR'COR' или -(CH₂)₂NR'COR', и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷ или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше.

Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо водород, галоген, CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₄алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(С₁-С₄алкил), -NH₂, -N(С₁-С₄алкил), OH, -O(С₁-С₄алкил), -CH₂OH, -CH₂O(С₁-С₄алкил) или необязательно замещенное 5- или 6-членное ненасыщенное кольцо, в котором 0-3 кольцевых атома углерода необязательно заменены кислородом, серой или азотом и где R⁵ необязательно замещен 0-3 R⁷.

Согласно другим воплощениям R¹, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород, х равен 2 и соединения имеют общую формулу I-С-vi:

где каждый из R⁵ представляет независимо галоген, R', CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CON(R')₂, -CH₂CON(R')₂, -(CH₂)₂CON(R')₂, COOR', -CH₂COOR', -(CH₂)₂COOR', -O₂N(R')₂, -CH₂SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', -CH₂NR'SO₂R', -(CH₂)₂NR'SO₂R', -NR'CON(R')₂, -CH₂NR'CON(R')₂, -(CH₂)₂NR'CON(R')₂, -NR'SO₂N(R')₂, -CH₂NR'SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂NR'SO₂N(R')₂, -COCOR', -CH₂COCOR', -(CH₂)₂COCOR', -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -(CH₂)₂OR', -NR'COR', -CH₂NR'COR' или -(CH₂)₂NR'COR' и R' представляет С₁-С₆ алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет CN, -CH₂СN, -(CH₂)₂СN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше.

Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, -NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'. Согласно другим воплощениям каждый из R⁵ представляет независимо водород, галоген, CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₄алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(С₁-С₄алкил), NH₂, -N(С₁-С₄алкил), -OH, -O(С₁-С₄алкил), -CH₂OH, -CH₂O(С₁-С₄алкил) или необязательно замещенное 5- или 6-членное ненасыщенное кольцо, в котором 0-3 кольцевых атома углерода необязательно заменены кислородом, серой или азотом, где R⁵ необязательно замещен 0-3 R⁷.

Характерные примеры соединений формулы I представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1

Примеры соединений формулы I:

Некоторые дополнительные подгруппы соединений формулы I включают

Соединения формулы I-В:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и х, каждый, имеет значения, описанные выше.

В некоторых воплощениях для соединений формулы I-В:

а. R¹ представляет

i. T-R', где Т представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, -COO-, -SO₂- или -CO-, и R' представляет водород, С₁-С₄-алкил или необязательно замещенную 5- или 6-членную арильную или гетероарильную группу, или

ii. -Si(R')₃, где R' представляет водород, С₁-С₄-алкил или необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы;

b. R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет водород, R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'C(O)OR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄N(R')₂, -O(CH₂)₂OR', O(CH₂)₃OR', O(CH₂)₄OR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂ или -O(CH₂)₄N(R')₂; где R², R³ и R⁴, каждый, необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0-5, а R⁶ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, -NO₂ или Z-R”, где Z представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-, -NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-, -CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-, -NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; и

с. каждый из R⁵ представляет независимо водород, R', -CH₂R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'COOR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR(CH₂)₃N(R')₂, -CONR(CH₂)₄N(R')₂, -O(CH₂)₂ОR', -O(CH₂)₃ОR', -O(CH₂)₄ОR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂, -O(CH₂)₄N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'СH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH₂(CH₃)R', -NR'(CН₂)₂R', -NR'(CН₂)₃R', -NR'(CН₂)₄R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -NR'(CH₂)₃N(R')₂ -NR'(CH₂)₄N(R')₂, -NR'(CH₂)OR', -NR'(CH₂)₂ОR', -NR'(CH₂)₃ОR' или -NR'(CH₂)₄ОR', где R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 0-5, и R⁷ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, NO₂ или W-R', где W представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-, -NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-, -CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-, -NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В других воплощениях для соединений формулы I-B

а. R¹ представляет водород, С₁-С₄-алкил, -COR', -SO₂R' или -Si(R')₃;

b. R² и R⁴, каждый независимо, представляет Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂ОCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂N(Me)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄алкилокси, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R² и R⁴, каждый, независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR'(CH₂)₄OR”;

с. R³  представляет независимо Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂ОCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂N(Me)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкилокси, где R³ независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0 или 1, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR'(CH₂)₄OR”;

d. каждый из R⁵ представляет независимо водород, R', -CH₂R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'COOR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄N(R')₂, -O(CH₂)₂ОR', -O(CH₂)₃ОR', -O(CH₂)₄ОR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂, -O(CH₂)₄N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'СH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH₂(CН₃)R', -NR'(CН₂)₂R', -NR'(CН₂)₃R', -NR'(CН₂)₄R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -NR'(CH₂)₃N(R')₂ -NR'(CH₂)₄N(R')₂, -NR'(CH₂)OR', -NR'(CH₂)₂ОR', -NR'(CH₂)₃ОR' или -NR'(CH₂)₄ОR', где R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁷ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR”(CH₂)₄OR”.

В других воплощениях для соединений формулы I-B и подгрупп, описанных непосредственно выше, R¹ представляет водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, п-толуолсульфонил (Ts), трет-бутилдиметилсилил (TBS), триизопропилсилил (TIPS) или триэтилсилил (TES).

В других воплощениях для соединений формулы I-B и подгрупп, описанных непосредственно выше, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород. В еще других воплощениях один из R², R³ и R⁴ представляет водород. В других воплощениях два из R², R³ или R⁴ представляют водород. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет галоген, CN, NO₂ или V-R'. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет галоген. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет Cl.

В других воплощениях для соединений формулы I-B и подгрупп, описанных непосредственно выше, R², R³ и R⁴, каждый, независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждая из предшествующих фенильной, бензильной и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенной и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической при условии, что R³ не является фенилом.

В некоторых примерах воплощений для соединений формулы I-В и подгрупп, описанных непосредственно выше, х равен 1, 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH₂(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂ или -NR'(CH₂)₂N(R')₂. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -OR'. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -NR'COR', -NR'COCH₂R' или CONR”NR'CO(CH₂)₂R'. Согласно другим воплощениям х равен 1, 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы.

В других воплощениях для соединений формулы I-В и подгрупп, описанных непосредственно выше, R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждая из предшествующих фенильной, бензильной и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенной, и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической.

В других воплощениях для соединений формулы I-В и подгрупп, описанных непосредственно выше, х равен 1, 2 или 3; по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH₂(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂ и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше,

где y и R⁷ имеют значения, описанные в общем и в подгруппах выше.

Согласно другим воплощениям х равен 1 и соединения имеют общую формулу I-В-i:

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, описанные в общем и в подгруппах выше и в данном описании, и R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH₂(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂ и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям х равен 0-3 и соединения имеют общую формулу I-В-ii:

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, описанные в общем и в подгруппах выше и в данном описании, и каждый R⁵ независимо выбран из галогена, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, -SR', -CN, -COOH, -CO₂R', -CON(R')₂, -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет N(R')₂. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям х равен 1-4 и соединения имеют общую формулу I-В-iii:

где

R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из галогена, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, CN, N(R')₂, CO₂R', NR'COR', CON(R')₂, CH₂N(R')₂, OR', SR', CH₂OR';

х равен 1, 2 или 3; и, по крайней мере, один из R⁵ выбран из галогена, необязательно замещенной С₁-С₆алифатической группы, -SR', -CN, -COOH, -CO₂R', -CON(R')₂, -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' выбран из водорода, С₁-С₆алифатической группы, необязательно замещенной (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R² и R⁴, каждый, представляет водород и х равен 0-3, и предоставляются соединения общей формулы I-В-iv:

где

R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из галогена, необязательно замещенной С_1-6алифатической группы, CN, N(R')₂, CO₂R', NR'COR', -CON(R')₂, CH₂N(R')₂, OR', SR', CH₂OR';

R⁵ выбран из галогена, необязательно замещенной С₁-С₆алифатической группы, -SR', -CN, -СООН, -CО₂R', -CON(R')₂, -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'СН(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' выбран из водорода, С₁-С₆алифатической группы, необязательно замещенной (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂ и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R² и R⁴, каждый, представляет водород и х равен 2, и предоставляются соединения общей формулы I-В-v:

где R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из галогена, необязательно замещенной С_1-6алифатической группы, CN, N(R')₂, CO₂R', NR'COR', -CON(R')₂, CH₂N(R')₂, OR', SR', CH₂OR';

R⁵ выбран из галогена, необязательно замещенной С₁-С₆алифатической группы, -SR', -CN, -СООН, -CО₂R', -CON(R')₂, -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'СН(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' выбран из водорода, С₁-С₆ алифатической группы, необязательно замещенной (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂ и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R² и R⁴, каждый, представляет водород, а х равен 2, и предоставляются соединения общей формулы I-В-vi:

где

R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из галогена, необязательно замещенной С_1-6алифатической группы, CN, N(R')₂, CO₂R', NR'COR', -CON(R')₂, CH₂N(R')₂, OR', SR', CH₂OR';

R⁵ выбран из галогена, необязательно замещенной С₁-С₆алифатической группы, -SR', -CN, -СООН, -CO₂R', -CON(R')₂, -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'СН(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' выбран из водорода, С₁-С₆алифатической группы, необязательно замещенной (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂ и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Некоторые дополнительные подгруппы соединений формулы I включают

соединения формулы I-Е:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и х каждый имеет значения, описанные выше.

В некоторых воплощениях для соединений формулы I-Е:

а. R¹ представляет:

i. T-R', где Т представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, -COO-, -SO₂- или -CO- и R' представляет водород, С₁-С₄-алкил или необязательно замещенную 5- или 6-членную арильную или гетероарильную группу, или

ii. -Si(R')₃, где R' представляет водород, С₁-С₄-алкил или необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы;

b. R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет водород, R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'C(O)OR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄N(R')₂, -O(CH₂)₂OR', O(CH₂)₃OR', O(CH₂)₄OR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂ или -O(CH₂)₄N(R')₂; где R², R³ и R⁴, каждый, необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0-5, а R⁶ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, -NO₂, или Z-R”, где Z представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂, -OCO-,

-CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-, -NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-,

-CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-, -NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы;

с. каждый из R⁵ представляет независимо водород, R', -CH₂R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'COOR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄(R')₂, -O(CH₂)₂ОR', -O(CH₂)₃ОR', -O(CH₂)₄ОR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂, -O(CH₂)₄N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'СH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH(CH₃)R', -NR'(CН₂)₂R', -NR'(CН₂)₃R', -NR'(CН₂)₄R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -NR'(CH₂)₃N(R')₂ -NR'(CH₂)₄N(R')₂, -NR'(CH₂)OR', -NR'(CH₂)₂ОR', -NR'(CH₂)₃ОR' или -NR'(CH₂)₄ОR', где R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 0-5, и R⁷ представляет =O, =NR”, =S, галоген, -CN, NO₂ или W-R', где W представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR”-, -S-,

-O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR”-, -NR”CO-, -NR”CO₂-, -SO₂NR”-, -NR”SO₂-, -CОNR”NR”-, -NR”CONR”-, -OCONR”-, -NR”NR”-, -NR”SО₂NR”-, -SO-,

-SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR”-, и каждый из R” представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R” взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В других воплощениях для соединений формулы I-Е:

а. R¹ представляет водород, С₁-С₄-алкил, -COR', -SO₂R' или -Si(R')₃;

b. R² и R⁴, каждый независимо, представляет Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂ОCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂N(Me)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄алкилокси, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R², R³ и R⁴, каждый, независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR'(CH₂)₄OR”;

с. R³  представляет независимо Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂ОCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂N(Me)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкилокси, где R³ независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0 или 1, и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR'(CH₂)₄OR”;

d. каждый из R⁵ представляет независимо водород, R', -CH₂R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'COOR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR(CH₂)₃N(R')₂, -CONR(CH₂)₄(R')₂, -O(CH₂)₂ОR', -O(CH₂)₃ОR', -O(CH₂)₄ОR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂, -O(CH₂)₄N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'СH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH(CH₃)R', -NR'(CН₂)₂R', -NR'(CН₂)₃R', -NR'(CН₂)₄R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -NR'(CH₂)₃N(R')₂ -NR'(CH₂)₄N(R')₂, -NR'(CH₂)OR', -NR'(CH₂)₂ОR', -NR'(CH₂)₃ОR' или -NR'(CH₂)₄ОR', где R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из R⁷ представляет независимо водород, R”, -CH₂R”, галоген, CN, NO₂, -N(R”)₂, -CH₂N(R”)₂, -OR”, -CH₂OR”, -SR”, -CH₂SR”, -COOR”, -NR”COR”, -NR”COOR”, -CON(R”)₂, -SO₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₄N(R”)₂, -O(CH₂)₂OR”, -O(CH₂)₃OR”, -O(CH₂)₄OR”, -O(CH₂)₂N(R”)₂, -O(CH₂)₃N(R”)₂, -O(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”CH(CH₂OH)R”, -NR”CH(CH₂CH₂OH)R”, -NR”(CH₂)R”, -NR”(CH₂)₂R”, -NR”(CH₂)₃R”, -NR”(CH₂)₄R”, -NR”(CH₂)N(R”)₂, -NR”(CH₂)₂N(R”)₂, -NR”(CH₂)₃N(R”)₂, -NR”(CH₂)₄N(R”)₂, -NR”(CH₂)OR”, -NR”(CH₂)₂OR”, -NR”(CH₂)₃OR” или -NR”(CH₂)₄OR”.

В других воплощениях для соединений формулы I-Е и подгрупп, описанных непосредственно выше, R¹ представляет водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, п-толуолсульфонил (Ts), трет-бутилдиметилсилил (TBS), триизопропилсилил (TIPS) или триэтилсилил (TES).

В других воплощениях для соединений формулы I-Е и подгрупп, описанных непосредственно выше, R², R³ и R⁴, каждый, представляет водород. В других воплощениях один из R², R³ или R⁴ представляет водород. В других воплощениях два из R², R³ или R⁴ представляют водород. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет галоген, CN, NO₂ или V-R'. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет галоген. В других воплощениях R² и R⁴, оба, представляют водород, а R³ представляет Cl.

В других воплощениях для соединений формулы I-Е и подгрупп, описанных непосредственно выше, R², R³ и R⁴, каждый, независимо и необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 1, 2 или 3, и каждый из R⁶ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), -СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждая из предшествующих фенильной, бензильной и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенной и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической.

В некоторых примерах воплощений для соединений формулы I-Е и подгрупп, описанных непосредственно выше, х равен 1, 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)N(R')₂ или -NR'(CH₂)₂N(R')₂. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -OR'. В других воплощениях х равен 1, 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'. Согласно другим воплощениям х равен 1, 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы.

В других воплощениях для соединений формулы I-Е и подгрупп, описанных непосредственно выше, R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где y равен 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ представляет независимо F, Cl, Br, CN, OH, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -О(С₁-С₆алкил), -СН₂О(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂, или -S(С₁-С₆алкил), где каждая из предшествующих фенильной, бензильной и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенной и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической.

В других воплощениях для соединений формулы I-Е и подгрупп, описанных непосредственно выше, х равен 1, 2 или 3; по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂ и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше,

где y и R⁷ имеют значения, описанные в общем и в подгруппах выше.

Согласно другим воплощениям х равен 1 и соединения имеют общую формулу I-Е-i:

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, описанные в общем и в подгруппах выше и в данном описании, и R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'CH₂(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y. В некоторых воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂. В некоторых воплощениях R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷. В других воплощениях R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂ и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R² и R⁴, каждый, представляет водород, и предоставляются соединения общей формулы I-Е-ii:

где

R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, CN, N(R')₂, CO₂R', NR'COR', -CON(R')₂, CH₂N(R')₂, OR', SR', CH₂OR';

х равен 1, 2 или 3; и, по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NRСН₂(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R² и R⁴, каждый, представляет водород и х равен 0-3, и предоставляются соединения общей формулы I-Е-iii:

где

R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, CN, N(R')₂, CO₂R', NR'COR', -CON(R')₂, CH₂N(R')₂, OR', SR', CH₂OR';

R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'СН₂(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂ и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Согласно другим воплощениям R¹, R² и R⁴, каждый, представляет водород, а х равен 1, и предоставляются соединения общей формулы I-Е-iv:

где

R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, CN, N(R')₂, CO₂R', NR'COR', -CON(R')₂, CH₂N(R')₂, OR', SR', CH₂OR'; R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'СН₂(CH₃)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или представляет кольцо, выбранное из (i)-(xLvi) или (xLvii), описанных выше. В других воплощениях R⁵ представляет -N(R')₂, и два R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо. В некоторых воплощениях кольцо выбрано из (а)-(о), перечисленных выше.

Соединения формулы I подтверждены примерами, представленными в таблице 2 (см. в конце описания). Соединения таблицы 2 могут быть также представлены II-x, где х является номером соединения, указанным в таблице 2.

4. Применения, готовые формы композиций и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

Как описывалось выше, настоящее изобретение предоставляет соединения, которые являются ингибиторами протеинкиназ, и, таким образом, настоящие соединения полезны для лечения заболеваний, расстройств и состояний, включающих, но не ограниченных ими, пролиферативное расстройство, сердечное расстройство, нейродегенеративное расстройство, психотические расстройства, аутоиммунное расстройство, состояние, связанное с трансплантацией органов, воспалительное расстройство, иммунологически опосредованное расстройство, вирусное заболевание или костные нарушения. В некоторых воплощениях соединения полезны для лечения иммунных ответных реакций, таких как аллергические реакции или реакции сверхчувствительности типа I или астма; аутоиммунных заболеваний, таких как отторжение трансплантата, заболевание трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, боковой (латеральный) амиотрофический склероз и рассеянный склероз; нейродегенеративных расстройств, таких как семейный или наследственный боковой (латеральный) амиотрофический склероз (FALS); и твердых и гематологических злокачественных заболеваний, таких как лейкемия и лимфома.

Данные соединения и фармацевтические композиции, включающие их, полезны также для лечения или предотвращения множества расстройств, включающих, но не ограниченных ими, сердечные заболевания, диабет, болезнь Альцгеймера, расстройства иммунодефицита, воспалительные заболевания, гипертензию, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, деструктивные костные расстройства, такие как остеопороз, пролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, иммунологически опосредованные заболевания и вирусные заболевания. Композиции полезны также в способах предотвращения гибели клеток и гиперплазии, и, следовательно, могут использоваться для лечения или профилактики реперфузии/ишемии при ударе, сердечных приступов и гипоксии органов. Композиции полезны также в способах профилактики вызванного тромбином скопления тромбоцитов. Композиции особенно полезны от расстройств, таких как хроническая миелогенная лейкемия (CML), острая миелоидная лейкемия (AML), острая промиелоцитная лейкемия (APL), ревматоидный артрит, астма, остеоартрит, ишемия, рак (включая, но без ограничения, рак яичников, рак молочной железы и рак эндометрия), заболевание печени, включающее гепатическую ишемию, заболевание сердца, такое как инфаркт миокарда и застойная сердечная недостаточность, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток, и нейродегенеративные расстройства.

Соответственно согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставляются фармацевтически приемлемые композиции, данные композиции включают любое из соединений, описанных в описании, и необязательно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых воплощениях данные композиции необязательно дополнительно включают один или более дополнительных терапевтических агентов.

Очевидно также понятно, что некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в свободной форме для лечения или, когда это соответствует, в виде его фармацевтически приемлемого производного. Согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемое производное включает, но не ограничивается ими, фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, сложные эфиры, соли таких эфиров, или любой другой аддукт или производное, которое после введения пациенту, нуждающемуся в этом, способно давать прямо или косвенно соединение, как описанное в описании иначе, или его метаболит или остаток.

Используемый в описании термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к тем солям, которые являются, в пределах здравого медицинского суждения, подходящими для использования в контакте с тканями людей и более низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции и аналогичных, и являются соразмерными с приемлемым соотношением польза/риск. “Фармацевтически приемлемая соль” обозначает любую нетоксичную соль или соль эфира соединения данного изобретения, которая после введения реципиенту способна давать или прямо, или косвенно соединение данного изобретения или ингибиторно активный метаболит или его остаток. Используемый в описании термин “ингибиторно активный метаболит или его остаток” обозначает, что метаболит или остаток его также является ингибитором JAK-3, ROCK и Aurora.

Фармацевтически приемлемые соли известны в технике. Например, S.M. Berge et al. описывают подробно фармацевтически приемлемые соли в публикации в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в данное описание путем ссылки на нее. Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения включают соли, получаемые из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных аддитивных солей кислот являются соли аминогруппы, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, лимонная, янтарная или малоновая кислоты, или с использованием других методов, используемых в данной области техники, таких как ионообмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфатную, этансульфонатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, гемисульфатную, гептаноатную, гексаноатную, гидройодидную, 2-гидроксиэтансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3-фенилпропионатную, фосфатную, пикратную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, п-толуолсульфонатную, ундеканоатную, валератную соли и аналогичные. Соли, получаемые из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммониевые и N⁺(С_1-4алкил)₄ соли. Данное изобретение предусматривает также кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, описанных в описании. С помощью такой кватернизации могут получаться водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Характерные представители щелочных или щелочноземельных солей металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и аналогичные. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли нетоксичных аммониевых, четвертичноаммониевых и аминовых катионов, образуемые с использованием противоионов, такие как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Как описывалось выше, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который включает любые и все растворители, разбавители или другие жидкие наполнительные, дисперсионные или суспензионные вспомогательные средства, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие, смазочные агенты и аналогичные, которые годятся для конкретной желаемой дозированной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteentg Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрываются различные носители, используемые при образовании фармацевтически приемлемых композиций, и известные приемы для их изготовления. В объеме данного изобретения предполагается использование любой общепринятой среды носителя за исключением случаев, когда носитель является несовместимым с соединениями изобретения таким образом, что получается какой-либо нежелательный биологический эффект или иное вредное взаимодействие с любым другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции. Некоторые примеры материалов, которые могут служить как фармацевтически приемлемые носители, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, глинозем, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, кислый динатрийфосфат, кислый калийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидинон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, шерстяной жир, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; подсолнечное масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазки, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, по желанию в композиции могут также присутствовать красящие агенты, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций

Еще в одном аспекте предоставляется способ лечения или уменьшения тяжести пролиферативных расстройств, сердечных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, психических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, состояний, связанных с трансплантацией органов, инфламаторных заболеваний, иммунологически опосредованных заболеваний, вирусных заболеваний или заболеваний кости, включающий назначение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой композиции, включающей соединение, субъекту, нуждающемуся в нем. В некоторых воплощениях настоящего изобретения термин “эффективное количество” соединения или фармацевтически приемлемой композиции означает, что количество является эффективным для лечения или уменьшения тяжести пролиферативных расстройств, сердечных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, психических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, состояний, связанных с трансплантацией органов, инфламаторных заболеваний, иммунологически опосредованных заболеваний, вирусных заболеваний или заболеваний кости.

В других аспектах изобретение предоставляет способ лечения или уменьшения тяжести множества различных расстройств, включающих, но не ограниченных ими, сердечные заболевания, диабет, болезнь Альцгеймера, иммунодефицит, воспалительные заболевания, гипертензию, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, деструктивные костные расстройства, такие как остеопороз, пролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, иммунологически опосредованные заболевания и вирусные заболевания. В других аспектах изобретение охватывает способы предотвращения гибели клеток и гиперплазии и поэтому может использоваться для лечения или профилактики реперфузии/ишемии при ударе, сердечных приступов и гипоксии органов. Согласно другим воплощениям изобретение предоставляет способы предотвращения вызванного тромбином скопления тромбоцитов. Изобретение также предоставляет способы лечения, уменьшения тяжести или профилактики расстройств, таких как хроническая миелогенная лейкемия (CML), острая миелоидная лейкемия (AML), острая промиелоцитная лейкемия (APL), ревматоидный артрит, астма, остеоартрит, ишемия, рак (включая, без ограничения, рак яичников, рак молочной железы и рак эндометрия), болезнь печени, включая гепатическую ишемию, болезни сердца, такие как инфаркт миокарда и застойная сердечная недостаточность, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток, и нейродегенеративные расстройства.

Соединения и композиции в соответствии со способом настоящего изобретения могут вводиться с использованием любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести пролиферативного расстройства, сердечного нарушения, нейродегенеративного расстройства, аутоиммунного расстройства, состояния, связанного с трансплантацией органов, воспалительного расстройства, иммунологически опосредованного расстройства, вирусного заболевания или костного нарушения. Точное требуемое количество будет меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заражения, конкретного агента, его способа введения и аналогичных факторов. Соединения изобретения предпочтительно формулируются или составляются в форме дозированных единиц для легкости введения и равномерности дозировки. Выражение “форма дозированной единицы”, используемое в описании, относится к физически дискретной единице агента, необходимого для приема пациентом. Очевидно понятно, однако, что общее ежедневное использование соединений и композиций настоящего изобретения определяется лечащим врачом с учетом известного суждения и мнения медиков. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма зависит от множества факторов, включающих характер расстройства, подвергаемого лечению, и тяжести расстройства; активности конкретно применяемого соединения; конкретно применяемой композиции; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и питания пациента; времени введения, способа введения и скорости выведения из организма конкретно применяемого соединения; продолжительности лечения; лекарств, используемых в сочетании или одновременно с конкретно применяемым соединением, и аналогичных факторов, хорошо известных в области медицины. Термин “пациент”, используемый в описании, означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человек.

Фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения могут вводиться людям и другим животным орально, ректально, парентерально, внутрицистернально, интравагинально, интраперитонеально, топическим путем (как, например, в виде порошков, мазей или капель), буккально или защечно, в виде орального или назального спрея, или аналогично, в зависимости от тяжести подвергаемой лечению инфекции. В некоторых воплощениях соединения изобретения могут вводиться орально или парентерально при уровнях дозировки от около 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и предпочтительно примерно от 1 мг/кг до 25 мг/кг веса тела субъекта в день, один или более раз в день для получения желаемого терапевтического эффекта.

Жидкие дозировочные формы для орального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозировочные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые эфиры жирных кислот, и их смеси. Помимо инертных разбавителей оральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты.

Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, могут формулироваться в соответствии с известной техникой с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным инъецируемым препаратом может быть также стерильный инъецируемый раствор, суспензия или эмульсия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться, входят вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение к сказанному в качестве растворителя или суспендирующей среды общепринято применяются стерильные фиксированные масла. Для данной цели может применяться любое смешанное фиксированное масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. В дополнение к этому при изготовлении инъецируемых препаратов используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Инъецируемые готовые формы композиций могут стерилизоваться, например, с помощью фильтрования через задерживающие бактерии фильтры, или с помощью включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут растворяться или диспергироваться в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед использованием.

Для того, чтобы продлить действие соединения настоящего изобретения, часто желательно замедлить абсорбцию соединения от подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто с помощью использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Степень абсорбции соединения зависит тогда от его степени растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция вводимой парентерально формы соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном наполнителе. Инъецируемые формы, запасаемые для хранения, изготавливаются путем формирования микроинкапсульных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и характера конкретно применяемого полимера можно регулировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(сложные ортоэфиры) и поли(ангидриды). Запасаемые инъецируемые готовые формы получаются также путем улавливания соединения липосомами или микроэмульсиями, которые совместимы с тканями тела.

Композициями для ректального или вагинального введения предпочтительно являются свечи, которые могут приготавливаться путем смешения соединений изобретения с подходящими не вызывающими раздражение эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, следовательно, расплавляются в прямой кишке или в полости влагалища и высвобождают активное соединение.

Твердые дозированные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки или драже. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано с, по крайней мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или экстендерами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) задерживающими растворение агентами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитная глина, и i) смазочными или способствующими сыпучести агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма может также включать буферирующие агенты.

Твердые композиции сходного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликолей с высоким молекулярным весом и аналогичных. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут приготавливаться с покрытиями или оболочками, такими как энтерические покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических форм. Они могут необязательно содержать агенты, делающие материал непрозрачным, и могут быть также из композиции, из которой они высвобождают только активный ингредиент(ы), или предпочтительно, в некоторой части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры внедряющих композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа могут также применяться как наполнители в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликолей с высоким молекулярным весом и аналогичных.

Активные соединения могут быть также представлены в микроинкапсулированной форме с одним или более эксципиентами, указанными выше. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут приготавливаться с покрытиями и оболочками, такими как энтерические покрытия, покрытия, регулирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в области изготовления фармацевтических готовых форм. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано с, по крайней мере, одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также включать, как это принято в обычной практике, дополнительные вещества, иные, чем инертные разбавители, например таблетирующие смазывающие агенты и другие таблетирующие вспомогательные средства, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы могут также включать буферирующие агенты. Они могут необязательно содержать агенты, делающие материал непрозрачным, и могут быть также из композиции, из которой они высвобождают только активный ингредиент(ы), или предпочтительно, в некоторой части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры внедряющих композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски.

Дозированные формы для топического или трансдермального введения соединения данного изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляционные препараты или пластыри. Активный компонент смешивается в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми нужными консервантами или буферами, если это может потребоваться. Объемом данного изобретения охватываются также офтальмические готовые формы, ушные капли и глазные капли. Помимо изложенного настоящее изобретение предоставляет также применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения регулируемой или контролируемой доставки соединения к телу. Такие дозированные формы могут изготавливаться растворением или диспергированием соединения в соответствующей среде. Для увеличения прохождения соединения через кожу могут также использоваться усилители абсорбции. Скорость может регулироваться или путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, или диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Как описывалось в общем выше, соединения изобретения являются полезными в качестве ингибиторов протеинкиназ. Согласно одному воплощению соединения и композиции изобретения являются ингибиторами одной или более JAK-3, ROCK и Aurora изоформ, и таким образом, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, следует заметить, что соединения и композиции особенно полезны для лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или расстройства, когда в данное заболевание, состояние или расстройство вовлечена активация JAK-3, ROCK или Aurora. Когда к какому-либо конкретному заболеванию, состоянию или расстройству причастна активация JAK-3, ROCK или Aurora, данное заболевание, состояние или расстройство могут также называть “JAK-3-опосредованное заболевание“, “ROCK-опосредованное заболевание“, “Aurora-опосредованное заболевание“ или симптом заболевания. Соответственно согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предоставляет способ лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или расстройства, когда к заболеванию причастна активация одной или более JAK-3, ROCK или Aurora изоформ.

Активность соединения, используемого в данном изобретении в качестве ингибитора JAK-3, ROCK или Aurora, можно проанализировать in vitro, in vivo или на линии клеток. Анализы in vitro включают анализы, с помощью которых определяют ингибирование или активности фосфорилирования или активности ATPазы активированной JAK-3, ROCK или Aurora. В альтернативных in vitro анализах определяют количественно способность ингибитора связывать JAK-3, ROCK или Aurora. Связывание ингибитора можно измерить с помощью радиомечения ингибитора до связывания, изолирования комплекса ингибитор/JAK-3, ингибитор/ROCK или ингибитор/Aurora и определения количества связанной радиометки. Альтернативно связывание ингибитора может быть определено с помощью проведения конкурентного эксперимента, в котором с JAK-3, ROCK или Aurora, связанными с известными радиолигандами, инкубируются новые ингибиторы.

Термин “ингибирует измеримо”, используемый в описании, обозначает измеримое изменение активности JAK-3, ROCK или Aurora между образцом, включающим указанную композицию и JAK-3, ROCK или Aurora киназу, и эквивалентным образцом, включающим JAK-3, ROCK или Aurora киназу в отсутствии указанной композиции.

Термин “JAK-опосредуемое заболевание“, используемый в описании, обозначает любое заболевание или другое губительное состояние, о котором известно, что играет роль киназа семейства JAK. Такое состояние включает, без ограничения, иммунные ответные реакции, такие как аллергические реакции или реакции сверхчувствительности типа I, астму, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, заболевание трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, боковой (латеральный) амиотрофический склероз и рассеянный склероз, нейродегенеративные расстройства, такие как семейный боковой (латеральный) амиотрофический склероз (FALS), а также твердые и гематологические злокачественные заболевания, такие как лейкемия и лимфома.

Термин “ROCK-опосредуемое состояние“ или “заболевание”, используемый в описании, обозначает любое заболевание или другое губительное состояние, о котором известно, что в нем играет роль ROCK. Термин “ROCK-опосредуемое состояние“ или “заболевание”, используемый в описании, обозначает также те заболевания или состояния, которые облегчаются или смягчаются с помощью лечения ROCK ингибитором. Такие состояния включают, без ограничения, гипертензию, грудную жабу, цереброваскулярную недостаточность, астму, расстройство периферической циркуляции, преждевременные роды, рак, эректильную дисфункцию, артериосклероз, спазм (спазм церебральных сосудов и коронарный вазоспазм), ретинопатию (например, глаукому), воспалительные расстройства, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопороз, миокардиальную гипертрофию, ишемию/реперфузия-индуцируемое повреждение и эндотелиальную дисфункцию.

Термин “Aurora-опосредуемое состояние“ или “заболевание”, используемый в описании, обозначает любое заболевание или другое губительное состояние, о котором известно, что в нем играет роль Aurora. Термин “Aurora-опосредуемое состояние“ или “заболевание”, используемый в описании, обозначает также те заболевания или состояния, которые облегчаются или смягчаются с помощью лечения Aurora ингибитором. Такие состояния включают, без ограничения, иммунные ответные реакции, такие как аллергические реакции или реакции сверхчувствительности типа I, астму, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, заболевание трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, боковой (латеральный) амиотрофический склероз и рассеянные склероз, нейродегенеративные расстройства, такие как семейный боковой (латеральный) амиотрофический склероз (FALS), а также твердые и гематологические злокачественные заболевания, такие как лейкемия и лимфома.

Очевидно, понятно также, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения могут применяться в совместной терапии, то есть соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут вводиться параллельно с, до или после введения одного или более других желаемых терапевтических средств или медицинских процедур. При конкретном сочетании видов терапии (терапевтических средств или процедур) для применения в комбинационном режиме принимается во внимание совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и достигаемый желаемый терапевтический эффект. Очевидно понятно также, что применяемые виды терапии могут достигать желаемого эффекта в отношении одного и того же заболевания (например, соединения изобретения могут вводиться параллельно с еще одним агентом, используемым для лечения того же расстройства) или они могут достигать различных эффектов (например, сдерживать любые пагубные воздействия). Используемые в описании дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводятся для лечения или профилактики конкретного заболевания или состояния, известны как “соответствующие подвергаемому лечению заболеванию или состоянию”.

Примеры агентов, с которыми могут также комбинироваться ингибиторы данного изобретения, включают без ограничения средства от болезни Альцгеймера, такие как Aricept® и Excelon®; средства от болезни Паркинсона, такие как L-DOPA/карбидопа, энтакапон, ропинрол, прамипексол, бромокриптин, перголид, тригексефендил и амантадин; агенты для лечения рассеянного склероза (MS), такие как бета-интерферон (например, Avonex® и Rebif®), Copaxone® и митоксантрон; средства от астмы, такие как альбутерол и Singulair®; агенты для лечения шизофрении, такие как ципрекса, риспердал, сероквел и галоперидол; противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды, блокаторы TNF, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодуляторные и иммуносупрессивные агенты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолят мофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротрофические факторы, такие как ацетилхолинэстеразные ингибиторы, МАО ингибиторы, интерфероны, антиконвульсивные агенты, блокаторы ионных каналов, рилузол, и противопаркинсонные агенты; агенты для лечения сердечно-сосудистой болезни, такие как бета-блокаторы, АСЕ ингибиторы, диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, и статины; агенты для лечения болезни печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и антивирусные агенты; агенты для лечения нарушений крови, такие как кортикостероиды, антилейкемические агенты и факторы роста; и агенты для лечения расстройств иммунодефицита, такие как гамма-глобулин.

Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композиции данного изобретения, составляет не более чем количество, которое обычно вводилось бы в композицию, включающую данный терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в описываемых в настоящем описании композициях находится в интервале от примерно 50% до 100% количества, обычно присутствующего в композиции, включающей данный агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

Соединения данного изобретения или фармацевтически приемлемые композиции на их основе могут также включаться в состав композиций для покрытия имплантируемых медицинских приспособлений или устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно настоящее изобретение в соответствии с еще одним аспектом охватывает композицию для покрытия имплантируемого приспособления, включающую в своем составе соединение настоящего изобретения, описанное в общем выше и в классах и подклассах, раскрытых в описании, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого приспособления. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предусматривает имплантируемое приспособление, покрытие композицией, включающей соединение настоящего изобретения, описанного выше и в классах и подклассах в настоящем описании, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого приспособления.

Сосудистые стенты, например, использовались и используются для преодоления рестеноза (повторного сужения стенок сосудов после травмы). Однако пациенты, использующие стенты или другие имплантируемые приспособления, рискуют образованием сгустков или активацией тромбоцитов. Данные нежелательные эффекты можно предотвратить или смягчить предварительным покрытием устройства фармацевтически приемлемой композицией, включающей ингибитор киназы. Подходящие покрытия и общая методика изготовления покрытых имплантируемых приспособлений раскрываются в патентах США 6099562, 5886026 и 5304121. Покрытиями обычно являются биосовместимые полимерные материалы, такие как гидрогельный полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Эти покрытия могут необязательно дополнительно покрываться подходящим верхним покрытием из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для придания композиции характеристик регулируемого высвобождения.

Еще один аспект изобретения относится к способу ингибирования активности JAK-3, ROCK или Aurora в биологическом образце или у пациента, который включает введение пациенту или контактирование указанного биологического образца с соединением формулы I или композицией, включающей указанное соединение. Термин “биологический образец”, используемый в описании, включает, без ограничения, культуры клеток или их экстракты; биологический материал, получаемый из млекопитающего или его экстрактов; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.

Ингибирование активности JAK-3, ROCK или Aurora киназы в биологическом образце полезно для множества целей, которые известны специалистам в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических проб и биологические анализы.

ПРИМЕРЫ

Хотя некоторые примерные воплощения подробно описаны ниже, вполне понятно, что дополнительные соединения общей формулы I могут быть получены в соответствии с общепринятыми методами, описанными в описании, с использованием соответствующих исходных материалов по способам, общедоступным специалистам в данной области техники.

Схема 1

3-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2)

Азаиндол 1 (4 г, 0,025 моль) в 100 мл хлороформа охлаждался до 0°С. По каплям добавлялся раствор брома в 20 мл хлороформа, полученная смесь перемешивалась при 0°С в течение 1 часа. Полученная суспензия разбавлялась 0,5N HCl, и водный слой подщелачивался с помощью 0,5N NaOH, и твердое вещество отфильтровывалось, давая 4 г (82%) неочищенного продукта 2, который использовался непосредственно для следующей стадии.

3-Бром-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (3)

Раствор 3 г (0,015 моль) продукта 2 в 20 мл безводного ТГФ охлаждался до -78°С и по каплям добавлялся раствор н-BuLi 2,5 М в гексане (6,7 мл, 0,167 моль). После 15 минут перемешивания по каплям добавлялся раствор тозилхлорида в 5 мл ТГФ. Охлаждающая баня удалялась, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь экстрагировалась простым эфиром, и органическая фаза промывалась солевым раствором, сушилась с помощью сульфата магния и концентрировалась в вакууме, давая белое твердое вещество, которое пропускалось через слой кремнезема (70% EtOAc; 30% гексаны), давая 4,65 г (84%) продукта 3.

¹Н ЯМР CDCl₃ 8,4 (c, 1Н). 8,1 (д, 2Н), 7,8 (с, 2Н), 7,2 (м, 3Н), 2,3 (с, 3Н).

3-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (4)

Продукт 3 (850 мг, 0,0024 моль) растворялся в 20 мл DME, и добавлялись пиннаколборан (921 мг, 0,0036 моль), Pd₂Cl₂(dppf)₂ (197 мг, 0,24 ммоль) и КОАс (713 мг, 0,00726 моль), и смесь перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником при 90°С в течение 18 часов. Смесь разбавлялась этилацетатом, и органическая фаза промывалась водой и солевым раствором, затем сушилась (Na₂SO₄) и концентрировалась в вакууме. Остаток подвергался флэш-хроматографии (20% EtOAc/80% гексаны), давая 900 мг (99%) желаемого продукта 4.

3-(2-Метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (5)

Смесь сложного боронового эфира 4 (900 мг, 0,0023 моль), 4-хлор-2-тиометилпиримидина (341 мг, 0,0029 моль), Pd(Ph₃P)₄ (260 мг, 0,23 ммоль) и 2 М карбоната натрия (3,4 мл, 0,0068 моль) в 20 мл DME нагревалась с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 часов. Смесь разбавлялась этилацетатом, и органическая фаза промывалась водой и солевым раствором, затем сушилась (Na₂SO₄) и концентрировалась в вакууме. Остаток подвергался флэш-хроматографии (40% EtOAc/60% гексаны), давая 460 мг (51%) желаемого продукта 5.

¹H ЯМР CDCl₃ 8,8 (д, 1H), 8,7 (м, 2H), 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 2H), 7,2 (м, 4H), 2,6 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).

3-(2-Метансульфанилпиримидин-4-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (6)

Пиримидин 5 (460 мг, 0,0012 моль) растворялся в 20 мл смеси метанол-вода (1:1), затем добавлялся оксон (2,14 г, 0,0035 моль), и реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 18 часов. Метанол удалялся в вакууме и водная фаза экстрагировалась этилацетатом. Органическая фаза промывалась водой и солевым раствором, затем сушилась (Na₂SO₄) и концентрировалась в вакууме. Остаток подвергался флэш-хроматографии (40% EtOAc/60% гексаны), давая 160 мг (32%) желаемого продукта 6.

LCMS ES⁺ = 428,9.

Бензил-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амин (7)

Раствор продукта 6 (20 мг, 0,047 ммоль) и бензиламина (0,007 мл, 0,061 ммоль) в 1 мл этанола нагревался в герметизированной трубке при 80°С в течение 18 часов. Растворитель выпаривался, и неочищенный продукт очищался с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (TLC) (50% EtOAc/50% гексан), давая 20 мг продукта, с которого снималась защита с помощью 2 мл 3N NaOH в метаноле в течение 4 часов. Добавлялось 2 мл 3N HCl, и смесь выпаривалась досуха. HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография или ЖХ высокого давления) с обращенной фазой (20-70% MeCN-вода с 0,1% TFA (20 мл/мин) давала 10 мг (75%) продукта 7.

¹H ЯМР ДМСО-D₆ 8,7 (с, 1Н), 8,4 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,1 (д, 1Н), 7,4 (м, 2H), 7,25 (м, 3H), 7,2 (с, 1H), 7,15 (дд, 1Н), 7,1 (с, 1H), 4,8 (с, 2H). LCMS ES⁺ = 302,0.

3-(6-Хлорпиримидин-4-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (8)

Раствор бороната 4 (0,11 г, 0,276 ммоль), 4,6-дихлорпиримидина (0,049 г, 0,331 ммоль), катализатора Pd(PPh₃)₄ и избытка карбоната калия в ДМФА нагревался в микроволновой печи при 160°С в течение 5 минут, давая в результате превращение в продукт по данным ТСХ (20% EtOAc:гексаны). Реакционная смесь распределялась между EtOAc/Н₂О, экстрагировалась, отпаривалась в вакууме и очищалась с помощью кремнеземной колонки (элюент: 5% EtOAc:гексаны), давая продукт 8 (0,035 г) в виде белого твердого вещества с выходом 33%.

1-{4-[6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[1,4]диазепан-1-ил}этанон (9)

Раствор продукта 8 (0,035 г, 0,091 ммоль), N-ацетилгомопиперизина (0,025 г, 0,181 ммоль), избытка карбоната калия, в ДМФА нагревался при 80°С, давая в результате изменение цвета через 5 минут. Через 15 минут анализы LC/MS и TLC показали превращение в тозилзащищенный продукт. К реакционной смеси добавлялись 1 мл 6N NaOH и 1 мл метанола, приводя в результате к немедленному удалению тозильной группы по данным LC/MS (М+1=337). Реакционная смесь распределялась между EtOAc/Н₂О и экстрагировалась. Неочищенный продукт очищался с помощью препаративной HPLC, давая продукт 9 (0,022 г) в виде прозрачного масла с выходом 73%.

ЯМР: MeOD 2,0 ушир.с(2H), 2,1 с(3H), 3,6 м(2H), 3,8-4,3 ушир.м(6H), 7,1 д(1Н), 7,3 м(1Н), 8,2 д(1Н), 8,35 м(2H), 8,65 д(1Н). LC/MS(M+1)=337

Бензил-(2-хлорпиримидин-4-ил)амин (10)

К раствору 2,4-дихлорпиримидина (0,15 г, 1,0 ммоль), бензиламина (0,109 мл, 1,0 ммоль) в ТГФ добавлялось (0,526 мл, 3,0 ммоль) DIPEA и реакционная смесь нагревалась при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов, приводя в результате к образованию 4:1 смеси региоизомеров (желаемые против нежелаемых) с помощью TLC (тонкослойной хроматографии) (5% метанол:метиленхлорид). Реакционная смесь отпаривалась в вакууме и очищалась с помощью кремнеземной колонки (элюент: 2% метанол:метиленхлорид), давая 0,12 г (0,548 ммоль) желаемого продукта 10 с выходом 54%.

LC/MS (М+1)=220

Бензил-(6-хлорпиримидин-4-ил)амин (12)

Бензиламин (0,697 мл, 6,76 ммоль) добавлялся к 4,6-дихлорпиримидину (1,0 г, 6,76 ммоль), вызывая бурную реакцию и изменение цвета. Реакционная смесь медленно разбавлялась метиленхлоридом, в результате чего выпадал белый осадок. Добавлялся 1 мл триэтиламина, и TLC показывала превращение в продукт (5% МеОН:метиленхлорид). Реакционная смесь помещалась непосредственно на кремнезем и очищалась (элюент:2% МеОН:метиленхлорид), давая 1,17 г (5,32 ммоль) продукта 12 в виде желтого воска с выходом 79%.

Бензил-[2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин (11)

Раствор 4 (0,36 г, 0,09 ммоль), 10 (0,028 г, 0,108 ммоль), 2,0М Na₂CO₃ (0,108 мл, 0,271 ммоль) и катализатора PdCl₂(PPh₃)₂ в 1 мл ДМСО нагревался в микроволновой печи при 160°С в течение 5 минут, давая в результате превращение в тозилзащищенный продукт по данным LC/MS (М+1)=456. К реакционной смеси добавлялся NaOtBu (0,026 г, 0,271 ммоль), и смесь нагревалась в микроволновой печи в течение 5 минут при 160°С, давая в результате полное превращение в продукт 11. Реакционная смесь фильтровалась и очищалась с помощью препаративной HPLC, давая 0,0032 г 11 в виде белого твердого вещества с выходом 11%.

ЯМР: MeOD 4,95 ушир.с(2H), 6,6 д(1Н), 7,2 м(1Н), 7,3-7,5 мм(5H), 8,0 д(1Н), 8,3 д(1Н), 8,4 с(1Н), 8,55 д(1Н). LC/MS(M+1)= 302

Конечный продукт 13 образовывался, как описано для 11, давая 0,012 г (0,039 ммоль) 13 в виде белого твердого вещества.

ЯМР: MeOD 4,8 с(2H), 7,05 с(1Н), 7,2-7,6 м(6H), 8,2 с(1Н), 8,4 м(2H), 8,55 с(1Н). LC/MS(M+1)=302

Схема 2. Синтез аналогов 5-Н-азаиндолпиримидина и пиридина

3-(2-Хлорпиридин-4-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (14)

Смесь азаиндола 3 (80 мг, 0,23 ммоль), 2-хлорпиридин-4-бороновой кислоты (41 мг, 0,27 ммоль), Pd(Ph₃P)₄ (20 мг, 0,11 ммоль) и 2М карбоната натрия (0,34 мл, 0,68 ммоль) в 2 мл DME нагревалась в микроволновой печи при 160°С в атмосфере азота в течение 15 минут. Смесь разбавлялась этилацетатом, и органическая фаза промывалась водой и солевым раствором, затем сушилась (Na₂SO₄) и концентрировалась в вакууме. Остаток подвергался флэш-хроматографии (40% EtOAc/60% гексаны), давая 60 мг (68%) желаемого продукта 14.

¹H ЯМР CDCl₃ 8,6 (д, 2H), 8,1 (м, 4H), 7,25 (м, 5H), 2,5 (с, 3H).

2-Хлорпиридин можно было бы заменить, например, бензиламином в реакции под воздействием микроволн при 250°С в течение 30 минут с последующим снятием защиты, давая соединение 15.

1-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)этанон (16)

7-Азаиндол 13 (2,16 г, 0,011 моль) растворялся в 75 мл сухого DCM. К раствору добавлялся треххлористый алюминий (4,36 г, 0,0327 моль) и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре. К смеси по каплям добавлялся ацетилхлорид (1,16 мл, 0,0164 моль) и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавлялось 20 мл метанола, и реакция продолжалась в течение 1 часа. Смесь концентрировалась в вакууме и суспендировалась в воде-EtOAc. Органическая фаза экстрагировалась EtOAc и сушилась, давая после концентрирования в вакууме 2,37 г (91%) соединения 14.

¹H ЯМР CDCl₃ 9,5 (ушир.с, 1H), 8,8 (с, 1H), 8,5 (с, 1Н), 7,9 (с, 1H), 2,4 (с, 3H).

1-(5-Бром-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3-диметиламинопропенон (17)

К суспензии NaH (263 мг, 0,0104 моль) в сухом ТГФ при 0°С медленно добавлялось соединение 16 (2,37 г, 0,01 моль) в ТГФ. Все перемешивалось при 0°С в течение 15 минут, затем добавлялся п-толуолсульфонилхлорид (2,27 г, 0,012 моль) в ТГФ, и реакционная смесь перемешивалась в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакция гасилась водой и смесь экстрагировалась этилацетатом. Органический слой сушился и концентрировался в вакууме, давая 3,37 г твердого остатка, который использовался непосредственно на следующей стадии. Указанное выше промежуточное соединение смешивалось с DMF-DMA (5,7 мл, 0,0428 моль) и нагревалось при 100°С в течение 22 часов. Концентрировалось в вакууме и подвергалось флэш-хроматографии (60% EtOAc/40% гексан), давая 3,37 г (76% от 17) желаемого продукта 15.

¹H ЯМР CDCl₃ 8,8 (с, 1H), 8,3 (с, 1Н), 8,1 (с, 1H), 8,05 (д, 2H), 7,8 (д, 1H), 7,2 (с, 2Н), 5,7 (д, 1H), 3,0 (ушир.с, 6H), 2,2 (с, 3H).

6-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1Н-пиримидин-2-тион (18)

К свежеприготовленному раствору натрия (175 мг, 0,0076 моль) в этаноле (18 мл) последовательно добавлялись соединение 17 (1,0 г, 0,0022 моль) и тиомочевина (187 мг, 0,0025 моль). Смесь нагревалась до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удалялся и остаток растворялся в 8 мл воды. Раствор нейтрализовался 1N HCl и экстрагировался этилацетатом. Органическая фаза сушилась и концентрировалась в вакууме, давая 570 мг (75%) технически чистого продукта 18.

¹H ЯМР CDCl₃ 12,2 (с, 1H), 8,6 (с, 1Н), 8,3 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 7,6 (д, 1Н), 5,8 (д, 1H).

5-Бром-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (19)

Суспензия 18 (565 мг, 0,0018 моль), ацетата натрия (526 мг, 0,0039 моль), метилйодида (0,126 мл, 0,0020 моль) в 15 мл этанол-ТГФ (9:1) нагревалась до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлаждалась до комнатной температуры и фильтровалась. Хроматография (70% EtOAc-30% гексан) давала 48 мг (9%) промежуточного соединения тиометила. Тозилирование давало 49 мг (70%) желаемого соединения 19.

¹H ЯМР CDCl₃ 8,8 (д, 1H), 8,5 (м, 2H), 8,35 (с, 1H), 8,1 (д, 2H), 7,25 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).

Бензил-[4-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амин (20)

Данное соединение может быть получено из продукта 19 с помощью окисления оксона и замещения бензиламина, следуя схеме 1.

Схема 3. Синтез аналогов

5-замещенного-азаиндолпиримидина и пиридина

5-Бром-1-(трет-бутилдиметилсиланил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (19)

К суспензии NaH (200 мг, 0,0078 моль) в 15 мл сухого ДМФА при 0°С добавлялся азаиндол 13 (1,36 г, 0,007 моль) в 5 мл ДМФА. Все перемешивалось при 0°С в течение 10 минут и добавлялся TBDMSCl в 3 мл ДМФА, и полученная в результате смесь перемешивалась в течение ночи. Смесь бралась в EtOAc и промывалась водой и солевым раствором. Органический слой сушился и концентрировался в вакууме до масла, которое использовалось непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР CDCl₃ 8,3 (д, 1H), 7,9 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 6,4 (д, 1H), 0,85 (с, (H), 0,5 (с, 6H).

1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (20)

К раствору продукта 19 (1,77 г, 0,0057 моль), 3-диэтилпиридилборана (1,0 г, 0,0068 моль) в 80 мл DME в атмосфере азота добавлялся PdCl₂(Ph₃P)₂ (320 мг, 0,455 ммоль) и водный 2М карбонат натрия (8,5 мл, 0,017 моль). Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлаждалась до комнатной температуры и разбавлялась этилацетатом и промывалась солевым раствором. Органический слой сушился и концентрировался до масла, которое подвергалось флэш-хроматографии (30% EtOAc-70% гексаны), давая 1 г (57%) желаемого вещества 20.

¹H ЯМР CDCl₃ 8,9 (с, 1H), 8,5 (д, 1Н), 8,4 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 1Н), 7,5 (д, 1H), 7,2 (д, 1H), 6,5 (д, 1Н), 0,85 (с, 9H), 0,55 (с, 6H).

3-Бром-1-(трет-бутилдиметилсиланил)-5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (21)

Раствор бромида (0,166 мл, 0,0032 моль) в 1 мл CCl₄ по каплям добавлялся к перемешиваемому раствору 20 (1,0 г, 0,0032 моль) и пиридина (0,314 мл, 0,0039 моль) в сухом CHCl₃ (30 мл) при 0°С. Реакционная смесь перемешивалась при 0°С в течение 1 часа и затем нейтрализовалась 10 мл смеси бикарбоната натрия-тиосульфата натрия (1:1). Органический слой отделялся и далее экстрагировался дихлорметаном (3×10 мл), объединенные органические вещества сушились и концентрировались в вакууме. Остаток подвергался флэш-хроматографии (30% EtOAc-70% гексаны), давая 0,97 г (78%) желаемого материала 21.

¹H ЯМР CDCl₃ 8,9 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,4 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 1Н), 7,4 (дд, 1H), 7,2 (с, 1H), 0,9 (с, 9H), 0,5 (с, 6H).

5-Пиридин-3-ил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (22)

Соединение 21 можно было десилилировать, например, 10% HCl и тозилировать, например, NaH и п-толуолсульфонилхлоридом. Соединение 22 может получаться с использованием того же способа, как для соединения 4 в схеме 1.

3-(2-метансульфонил-пиримидин-4-ил)-5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (24)

Соединение 24 может получаться с использованием того же способа, как для соединения 6 в схеме 1.

3-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (25)

Соединение 25 может получаться с использованием того же способа, как для соединения 8 в схеме 1.

3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (26)

Соединение 26 может получаться с использованием того же способа, как для соединения 14 в схеме 2.

Схема 4

2-Метокси-4-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]бензонитрил (29)

В пробирку помещалась бороновая кислота 28 (35,4 мг, 200 мкмоль), тозилзащищенный азаиндол 3 (65,5 мг, 194 мкмоль) с карбонатом натрия (61,8 мг, 583 мкмоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,3 мг, 7,2 мкмоль). К ним добавлялись вода (323 мг) и этиленгликольдиметиловый эфир (848 мг), и смесь дезоксигенировалась. Пробирка герметизировалась и нагревалась до 160°С в течение 10 минут с перемешиванием магнитной мешалкой, при использовании микроволнового излучения. Неочищенный продукт экстрагировался этилацетатом и водой. Органические слои промывались солевым раствором, сушились над сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались, давая неочищенный продукт (83 мг). Неочищенный продукт очищался с помощью флэш-хроматографии и элюировался градиентом от 1:1 этилацетат/гексана до 100% этилацетата до 4/4/1 этилацетат/гексан/7N аммиак в метаноле, давая 29 (42 мг, 54%) и 30 (7,7 мг, 15%).

2-Метокси-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]бензонитрил (30)

Тозилзащищающая группа удалялась из продукта 29 путем нагревания с обратным холодильником в диоксане (5 мл) с 1N гидроксидом натрия (200 мкл, 2 экв.) в течение 4,5 часов. Реакционная смесь концентрировалась и экстрагировалась этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические вещества промывались солевым раствором, сушились над сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались, давая продукт 30 (30 мг, 100%).

¹H ЯМР CD₃CN 10,00 (с, 1H), 8,32 (м, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,20 (дд, 1H), 4,02 (с, 3H), LC/MS(M+1)=250

2-Метокси-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензамид (31)

Нитрил 30 (10 мг, 40 мкмоль) растворялся в диметилсульфоксиде (0,5 мл). К смеси добавлялся карбонат калия (20 мг) и 30% раствор перекиси водорода в воде (100 мкл). Реакционная смесь нагревалась приблизительно до 60°С в течение 15 минут. Реакционная смесь концентрировалась досуха и растиралась в воде. Полученный в результате осадок фильтровался и сушился в вакууме в течение ночи, давая продукт 31 (10 мг, 93%).

¹H ЯМР ДМСО-d6 11,99 (с, 1H), 8,32 (д, 1Н), 8,24 (м, 1H), 8,01 (м, 1Н), 7,88 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,15 (дд, 1H), 4,00 (с, 3H), LC/MS(M+1)=268.

Схема 5

Бороновые кислоты с 32В по 32F (500 мкл) помещались в пробирки с азаиндолом 3 (87 мг, 250 мкмоль). В каждую пробирку добавлялся карбонат натрия (53 мг, 500 мкмоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 13 мкмоль). Добавлялись вода (1 мл) и этиленгликольдиметиловый эфир (2 мл) и пробирки дезоксигенировались и закупоривались. Пробирки нагревались до 140°С под воздействием микроволн, в течение 10 минут. Реакционные смеси охлаждались до 0°С и гасились 2N раствором соляной кислоты в воде (1 мл). Реакционные смеси экстрагировались этилацетатом. Органические вещества промывались солевым раствором, сушились над сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались. Продукты подвергались очистке на кремнеземе (градиентом 50% этилацетат/гексана до 100% этилацетата), давая соединения с 33В по 33F.

Соединения с 33В по 33F растворялись в метаноле (20 мл) и обрабатывались 2N гидроксидом натрия в воде (1 мл) при комнатной температуре, на протяжении ночи. Реакционные смеси нейтрализовались 2N раствором соляной кислоты (1 мл) и концентрировались досуха. Продукты очищались с помощью хроматографии на силикагеле (градиент 50% этилацетат/гексан до 100% этилацетата) или масс направленной хроматографии с обращенной фазой на С18 (15% ацетонитрил/вода с 0,09% трифторуксусной кислоты до 35% ацетонитрил/вода с 0,09% трифторуксусной кислоты в течение 15 минут), давая продукты 34В-34F.

3-(3-Бензилоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (34В)

¹H ЯМР ДМСО-d₆ 11,95 (с, 1H), 8,29 (м, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,41 (т, 2H), 7,34 (м, 2H), 7,29 (м, 2H), 7,13 (дд, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 5,20 (с, 2H). LC/MS(M+1)=301.

3-(4-Бензилоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (34С)

¹H ЯМР ДМСО-d₆ 11,84 (с, 1H), 8,28 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,39 (т, 2H), 7,32 (т, 1Н), 7,15 (дд, 1H), 7,09 (д, 2H), 5,13 (с, 2H), LC/MS(M+1)=301.

3-(3,4-Диметоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (34D)

¹H ЯМР ДМСО-d₆ 11,90 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,19 (дд, 1H), 7,02 (д, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,78 (с, 3H). LC/MS(M+1)=255.

3-(3,4,5-Триметоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (34Е)

¹H ЯМР ДМСО-d₆ 11,85 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,27 (д, 1Н), 7,83 (с, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,92 (с, 2H), 3,86 (с, 6H), 3,69 (с, 3H). LC/MS(M+1)=285.

2-Метокси-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)фенол (34F)

¹H ЯМР ДМСО-d₆/D₂O 8,25-8,30 (м, 2H), 7,74 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,17 (дд, 1H), 7,10 (дд, 1H), 6,86 (д, 1H), 3,88 (с, 3H). LC/MS(M+1)=241.

Схема 6

2-Метокси-5-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]бензальдегид (36)

В пробирку помещался сложный боронатный эфир 35 (131 мг, 500 мкмоль) и соединение 3 (175 мг, 500 мкмоль) с карбонатом натрия (114 мг, 1,08 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (22 мг, 19 мкмоль). К ним добавлялись вода (0,9 г) и этиленгликольдиметиловый эфир (2,1 г), и смесь дезоксигенировалась. Пробирка закупоривалась и нагревалась до 110°С на протяжение ночи при перемешивании магнитной мешалкой. Неочищенный продукт экстрагировался этилацетатом и водой. Органические слои промывались солевым раствором, сушились над сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались, давая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищался с помощью флэш-хроматографии и элюировался градиентом от 1:1 этилацетат/гексана до 100% этилацетата до 4/4/1 этилацетат/гексан/7N аммиак в метаноле, давая продукт 36 (98 мг, 48%).

2-Метокси-5-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]бензонитрил (37)

Альдегид 36 (98 мг, 241 мкмоль) растворялся в тетрагидрофуране (5 мл). К нему добавлялся 30% водный раствор гидроксида аммония (3 мл) и йод (79 мг, 313 мкмоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь разбавлялась водой и экстрагировалась простым эфиром и этилацетатом. Органические вещества промывались водным сульфитом натрия (50 мг) в воде (10 мл). Органические вещества промывались солевым раствором, сушились над сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались, давая 37 (95,8 мг, 98%).

2-Метокси-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензонитрил (38)

Нитрил 37 (95,8 мг, 237 мкмоль) растворялся в диоксане (5 мл) и обрабатывался 2N гидроксидом натрия в воде (250 мкл, 500 мкмоль). Реакционная смесь герметизировалась и нагревалась до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционная смесь концентрировалась досуха и экстрагировалась этилацетатом и водой. Органические вещества промывались солевым раствором, сушились над сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались, давая неочищенный продукт (72,3 мг). Неочищенный продукт очищался с помощью флэш-хроматографии и элюировался градиентом от 1:1 этилацетат/гексана до 100% этилацетата до 4/4/1 этилацетат/гексан/7N аммиак в метаноле, давая продукт 38 (26,7 мг, 45%).

2-Метокси-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензамид (39)

Детозилированный нитрил 38 (26,7 мг, 107 мкмоль) растворялся в диметилсульфоксиде (2,49 г). К нему добавлялся карбонат калия (32,7 мг, 237 мкмоль) и 30% раствор перекиси водорода в воде (85,5 мг) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь разбавлялась водой и полученный в результате осадок промывался водой, ацетонитрилом и простым эфиром, давая конечный продукт 39 (25,3 мг, 88%).

¹H ЯМР ДМСО-d₆ 11,86 (с, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 8,19 (д, 1H), 8,11 (м, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,70 (с, 1Н), 7,55 (с, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,16 (м, 1H), 3,91 (с, 3H). LC/MS(M+1)=268

4-Бром-2-метоксибензонитрил

В 1-литровой круглодонной колбе 53,94 г (270 ммоль) 4-бром-2-фторбензонитрила растворялось в 500 мл ТГФ. Добавлялся метоксид натрия (21,99 г, 407 ммоль) и смесь нагревалась до температуры кипения с обратным холодильником до тех пор, пока TLC (тонкослойная хроматография) не показывала полное потребление исходного материала. Смесь вливалась в 1N HCl, и ТГФ выпаривался в вакууме. Оставшаяся смесь экстрагировалась диэтиловым эфиром. Экстракт сушился (MgSO₄) и фильтровался через силикагельную пробку. Пробка элюировалась CH₂Cl₂ и фильтрат выпаривался в вакууме, давая 45,56 г (80%) продукта в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (д, 1H), 7,17 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 3,95 (с, 3H).

4-Циано-3-метоксифенилбороновая кислота (28)

3-горлая 1-литровая круглодонная колба снабжалась верхней мешалкой и линией для подачи азота. Колба загружалась 45,56 г (215 ммоль) 4-бром-2-метоксибензонитрила, 64 мл (277 ммоль) триизопропилбората и 500 мл ТГФ. Раствор охлаждался до -78°С в ванне со смесью сухой лед/ацетон. Через дополнительную воронку по каплям добавлялся н-бутиллитий (2,5 М, 110 мл, 275 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 30 минут и добавлялась 2N HCl. Смесь перемешивалась в течение часа и вливалась в воду. Смесь экстрагировалась Et₂O. Органический раствор обратно экстрагировался 1N NаОН. Водный слой промывался Et₂O и подкислялся концентрированной HCl. Смесь экстрагировалась Et₂O. Органический экстракт сушился (MgSO₄) и выпаривался в вакууме, давая 20,77 г (55%) продукта в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ 7,68 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 3,95 (с, 3H).

Схема 7

Схема 8

5-Хлор-3-йодпиридин-2-иламин (40)

Йод (16,28 г, 64 ммоль) добавлялся к смеси 1-амино-5-хлорпиридина (8,25 г, 64 ммоль) и сульфата серебра (20 г, 64 ммоль) в 400 мл этанола и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь фильтровалась через целит, и растворитель удалялся в вакууме. Остаток растворялся в DCM (600 мл) и промывался 5% водным NaOH (500 мл), водой и солевым раствором. Органический слой сушился и концентрировался в вакууме до твердого остатка, который подвергался флэш-хроматографии (20% EtOAc-80% гексаны), давая 9,8 г (60%) соединения 40.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 7,9 (с, 1H), 7,7 (с, 1H), 5,0 (ушир.с, 2Н).

5-Хлор-2-(триэтилсиланил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (41)

Смесь соединения 40 (9,5 г, 37,3 ммоль) растворялась в 320 мл ДМФА и добавлялись триэтилсилилацетилен (20 мл, 112 ммоль), Pd₂Cl₂(dppf)₂ (1,52 г, 1,9 ммоль), хлорид лития (1,58 г, 37,3 ммоль) и 2М Na₂CO₃ (7,9 мл, 74,7 мл), и смесь перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником при 90°С в течение 15 часов в атмосфере азота. Все разбавлялось смесью (1:1) этилацетат-простой эфир и органическая фаза промывалась водой и солевым раствором, затем сушилась (Na₂SO₄) и концентрировалась в вакууме. Остаток подвергался флэш-хроматографии (20% EtOAc-80% гексаны), давая 4,37 г (44%) желаемого продукта 41.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 9,4 (ушир.с, 1H), 8,2 (с, 1H), 7,9 (с, 1H), 6,6 (с, 1H), 0,9 (т, 9H), 0,75 (кв., 6H).

5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (42)

Соединение 41 (4,37 г, 0,0164 моль) растворялось в ТГФ. Добавлялось молекулярное сито (10 г 3А) с последующим добавлением TBAF (32,75 мл, 0,0328). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 часов. Разбавлялась этилацетатом и промывалась несколько раз водой, солевым раствором, и органический слой сушился и концентрировался в вакууме до масла, которое подвергалось флэш-хроматографии (30% EtOAc-70% гексаны), давая 02,3 г (90%) желаемого материала 42.

¹H ЯМР ДМСО-d₆ 11,8 (ушир.с, 1Н), 8,2 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,5 (с, 1H), 6,5 (с, 1H).

1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (43)

В герметизированную пробирку, снабженную перегородкой, в атмосфере азота добавлялось 42 (600 мг, 0,00396 моль) и 20 мл сухого ТГФ, и раствор охлаждался до 0°С. Порционно добавлялся NaH (110 мг, 0,00435 моль) и после 15 мин перемешивания при 0°С добавлялся TBSCl (656 мг, 0,00435 моль). Перегородка заменялась завинчивающейся пробкой, и пробирка нагревалась при 80°С в течение 3 часов. Смесь охлаждалась и нейтрализовалась раствором хлорида аммония и экстрагировалась гексаном. Органическая фаза сушилась и концентрировалась в вакууме до масла, которое подвергалось фильтрованию через короткую пробку (10% EtOAc-90% гексаны), давая 871 мг (82%) соединения 43.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 8,2 (с, 1Н), 7,8 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,4 (с, 1H), 0,9 (с, 9H), 0,6 (с, 6H).

Соединение 43 может бромироваться по С-3, как описано ранее в схеме 3 для соединения 21.

Соединение 19 может литиироваться, например, трет-BuLi и гаситься ДМФА, давая 5-формилазаиндол 44. Соединение 19 может также обрабатываться монооксидом углерода и метанолом в присутствии палладиевого катализатора, например Pd(Ph₃P)₄, давая 5-карбометоксиазаиндол 44. Функциональная группа подвергается взаимопревращению в кислоту, первичный, вторичный и третичный амиды такие, как продукт 45, с помощью стандартных преобразований. Соединение 44 может гомологизироваться с помощью, например, реакции Виттига в соединения, аналогичные 49.

Соединение 19 может цианироваться, например, KCN в нагревающемся ДМФА в присутствии катализатора, такого как медь или палладий, давая 5-цианоазаиндол 46.

Аминирование соединения 19, например, амином в присутствии палладиевого катализатора, может давать 5-аминированные азаиндолы, такие как 48.

Соединение 19 может арилироваться или гетероарилироваться с использованием, например, сочетания Suzuki или Stille для получения соединения, аналогичного соединению 47.

Согласно еще одному аспекту предоставляются другие синтетические схемы и синтезы соединений:

Схема 9

Пример А

5-Хлор-3-йодпиридин-2-иламин (1): В круглодонную колбу, снабженную воздушным холодильником, загружался 5-хлорпиридин-2-иламин (26 г, 0,2 моль), уксусная кислота (78 мл) и вода (18 мл). Данная процедура сопровождалась последующим добавлением по каплям серной кислоты (2,6 мл), порционным добавлением перйодистой кислоты (9,5 г, 0,04 моль), и йода (20 г, 0,08 моль). Реакционная смесь энергично перемешивалась при 80°С в течение 6 часов и затем оставлялась для охлаждения до комнатной температуры.

Реакционная смесь выливалась на лед (~700 г). Величина рН суспензии доводилась до 8-9 5М водным раствором NaOH. Коричневое твердое вещество отфильтровывалось и солюбилизировалось в EtOAc (1,2 л). Органический слой промывался насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃, 1М раствором NaOH и солевым раствором. Органический слой сушился над MgSO₄ и концентрировался. Остаток перекристаллизовывался из циклогексана, давая органическое твердое вещество (42 г, 80%).

¹H ЯМР (CDCl₃): 4,8-5,1 (2H, ушир.c), 7,9 (1H, с), 8,0 (1Н, с).

5-Хлор-3-(триметилсиланилэтинил)пиридин-2-иламин (2): В 250-мл круглодонную колбу, в атмосфере азота, загружался 5-хлор-3-йодпиридин-2-иламин (1) (42 г, 165 ммоль), ТГФ (100 мл), иодид меди (315 мг, 1,65 ммоль) и PdCl₂(PPh₃)₂ (1,15 г, 1,65 ммоль). Добавлялись триэтиламин (70 мл, 0,5 моль) и триметилсилилацетилен (30 мл, 0,21 моль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционная смесь затем охлаждалась до 0°С и добавлялся диэтиловый эфир. Суспензия фильтровалась через целит и тщательно промывалась диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировался и предварительно абсорбировался на силикагеле и очищался с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента пентан/DCM 10% - 100%, давая не совсем белое твердое вещество (36 г, 100%).

¹H ЯМР (CDCl₃): 0,3 (9H, с), 5,0-5,1 (2H, ушир.c), 7,6 (1H, с), 7,9 (1H, с), MS (ES+): 225, 227.

5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (3): Раствор трет-бутоксида калия (36 г, 320 ммоль) в N-метилпирролидоне (70 мл) в атмосфере азота нагревался до 80°С. Через капельную воронку по каплям добавлялся раствор 5-хлор-3-(триметилсиланилэтинил)пиридин-2-иламина (2) (36 г, 160 ммоль) в NMP (200 мл). Реакционная смесь перемешивалась при 80°С в течение дополнительных пятидесяти минут. Реакционная смесь оставлялась для охлаждения до комнатной температуры. К реакционной смеси добавлялся солевой раствор (500 мл) и смесь экстрагировалась диэтиловым эфиром (5×200 мл). Объединенные органические слои промывались солевым раствором, сушились над сульфатом магния и концентрировались в вакууме. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента пентан/EtOAc 0 - 40% и дальнейшей перекристаллизации из циклогексана, давая указанное в заголовке соединение (10 г, 41%).

¹H ЯМР CDCl₃ 6,5 (1H, с), 7,4 (1H, с), 8,0 (1H, с), 8,2 (1Н, с), 10,4-10,6 (1H, ушир.c), MS (ES+) 153.

3-Бром-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (4): Раствор брома (3,5 мл) в хлороформе (40 мл) по каплям добавлялся к охлажденному льдом раствору 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (3) (10 мг, 65 мМ) в хлороформе (260 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 60 минут при 0°С. Реакционная смесь затем гидролизовалась водой, и значение рН раствора доводилось до 10. Полученное в результате твердое вещество удалялось фильтрованием, и водная фаза экстрагировалась дихлорметаном. Органический слой промывался водой, сушился над сульфатом магния и концентрировался в вакууме, давая указанное в заголовке соединение (10,5 г, 69%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 7,8 (1Н, с), 7,9 (1Н, с), 8,3 (1Н, с).

3-Бром-5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (5): Гидрид натрия (2,2 г, 54 ммоль) порционно добавлялся к охлажденному льдом раствору 3-бром-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (4) (10,5 г, 45 ммоль) в диметилформамиде (70 мл) в атмосфере азота. Спустя тридцать минут к реакционной смеси добавлялся тозилхлорид (8,7 г, 46 ммоль), и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционная смесь гидролизовалась водой (~150 мл), и коричневое твердое вещество получалось с помощью фильтрования и сушки в вакууме, давая указанное в заголовке соединение (14,8 г, 85%).

¹H ЯМР CDCl₃ 2,4 (3H, с), 7,3-7,4 (2H, д), 7,8-7,9 (2H, 2с), 8,1-8,2 (2H, д), 8,4 (1Н, с); MS(ES+) 387.

5-Хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил-1Н-[2,3-b]пиридин (6): В 500-мл круглодонную колбу в атмосфере азота загружался 3-бром-5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (5) (6,9 г, 18 ммоль), биспинаколатодиборон (6,9 г, 27 ммоль, PdCl₂(dppf)₂ (1,5 г, 1,8 ммоль), ацетат калия (5,3 г, 54 ммоль) и диметоксиэтан (100 мл). Реакционная смесь перемешивалась при 90°С в течение 18 часов. Реакционная смесь разбавлялась этилацетатом (200 мл) и промывалась солевым раствором. Органическая фаза сушилась над сульфатом магния и концентрировалась в вакууме. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента пентан/EtOAc 0 - 20% и затем растирался с пентаном, давая указанное в заголовке соединение (4 г, 50%).

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,4 (9H, с), 2,4 (3H, с), 7,2 (2H, д), 8,00-8,05 (2H, д), 8,10 (2H, с), 8,3 (1H, с). MS(ES+) 433.

(6-Бромпиридин-2-ил)-(4-хлорбензил)амин (7): В пробирку для микроволновой обработки загружались 4-хлорбензиламин (700 мг; 5 ммоль; 5 экв.) и 2,6-дибромпиридин (238 мг, 1 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в микроволновой печи при 150°С три раза по 10 минут (200W максимум). Реакционная смесь разбавлялась диэтиловым эфиром (50 мл), промывалась 10% водной лимонной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическая фаза сушилась над сульфатом магния и после фильтрования концентрировалась в вакууме, давая в виде масла указанное в заголовке соединение (300 г, 100% выход). LC/MS: 299[M+H]

(4-Хлорбензил)-[6-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил]амин (8): В пробирку для микроволновой обработки загружались 6-бромпиридин-2-ил)-(4-хлорбензил)амин (300 мг, 1 ммоль), 5-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил-1Н-[2,3-b]пиридин (7) (215 мг, 0,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (60 мг, 0,05 ммоль), 2М раствор гидроксида натрия (0,75 мл) и диметоксиэтан (5 мл). Суспензия дегазировалась азотом. Реакционная смесь перемешивалась в микроволновой печи при 130°С в течение 10 минут (200W максимум). Затем она разбавлялась этилацетатом (60 мл), промывалась дважды солевым раствором, сушилась над сульфатом магния и после фильтрования концентрировалась в вакууме. Соединение очищалось с помощью флэш-хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат 60/40), давая 50 мг тозилзащищенного соединения, указанного в заголовке. Данный остаток брался в смесь метанола и тетрагидрофурана (1/3 мл). 1М раствор гидроксида натрия (1 мл) добавлялся к реакционной смеси, которая затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционная смесь затем концентрировалась в вакууме, и остаток растирался с метанолом. Суспензия фильтровалась, давая указанное в заголовке соединение (35 мг, 10%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 4,60-4,70 (2Н, м), 6,35-6,40 (1Н, д), 7,05-7,10 (1Н, д), 7,20-7,25 (1Н, т), 7,35-7,45 (4Н, м), 8,15-8,20 (2Н, м), 8,55-8,60 (1Н, с), 12,5 (1Н, с). LC/MS: 369 [M+Н], 367 [M-Н].

Таблица 3 (см. в конце описания) отображает данные для некоторых проиллюстрированных примерами соединений. Номера соединений соответствуют номерам соединений отображенных в таблице 1. Значок «-» указывает, что измерение не проводилось.

Таблица 4 (см. в конце описания) отображает данные для некоторых примерных соединений. Номера соединений соответствуют номерам соединений, отображенных в таблице 2. Пробел указывает, что измерение не проводилось.

B) Данные биологических испытаний:

Пример 1: Анализ ингибирования JAK3

Соединения подвергались скринингу на их способность ингибировать JAK3 с использованием стандартного радиоактивного ферментного анализа. 1,5 мкл/лунку исходного раствора ДМСО, содержащего серийные разбавления соединения настоящего изобретения (концентрации, варьирующие от 667 мкМ до 46 нМ), помещалось на 96-луночную поликарбонатную планшету. На планшету также добавлялось по 50 мкл на лунку киназного буфера (100 мМ HEPES (рН 7,4), 10 мМ MgCl₂, 25 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 0,01% альбумина бычьей сыворотки (BSA)), содержащей 2 мкМ поли(Glu)₄Tyr и 10 мкМ АТР (аденозинтрифосфорной кислоты). Для инициирования реакции добавлялось 50 мкл киназного буфера, содержащего 2 нМ JAK3 фермента. Конечная концентрация АТР составляла 5 мкМ [γ-³³P] АТР (200 мкCi ³³Р ATP/мкмоль АТР (Perkin Elmer, Cambridge, MA). Через 20 минут при комнатной температуре (25°С) реакция останавливалась путем добавления 50 мкл 20% трихлоруксусной кислоты (ТСА)/0,4 мМ АТР в каждую лунку. Затем все содержимое каждой лунки переносилось на 96-луночную стекловолоконную фильтровальную планшету с использованием клеткосборника TomTek. После промывки добавлялось 60 мкл сцинтилляционной жидкости и определялось включение ³³Р с использованием Perkin Elmer TopCount (для суммарного счета). После удаления значений фоновых величин для всех точек данных данные приводились в соответствие с использованием программного обеспечения Prism для получения K_i(app). Ингибирование JAK2 измерялось, как описано выше, за исключением того, что конечная концентрация поли(Glu)₄Tyr составляла 15 мкМ, а конечная концентрация АТР составляла 12 мкМ.

Пример 2: Анализ ингибирования ROCK

Соединения подвергались скринингу на их способность ингибировать активность ROCK I (AA 6-553) с использованием стандартной системы связанных ферментов (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Реакции осуществлялись в растворе, содержащем 100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl₂, 25 мМ NaCl, 2 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в анализе составляли 45 мкМ АТР (Sigma Chemicals, St Louis, MO) и 200 мкМ пептида (American Peptide, Sunnyvale, CA). Реакции проводились при 30°С и 45 нМ ROCK I. Конечные концентрации компонентов системы связанных ферментов составляли 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 350 мМ NADF, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.

Некоторые соединения подвергались скринингу на их способность ингибировать ROCK с использованием стандартного радиоактивного ферментного анализа. Исследования проводились в растворе, содержащем 100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl₂, 25 мМ NaCl, 2 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в анализе составляли 13 мкМ [γ-³³P] АТР (25 мкCi ³³Р ATP/ммоль АТР, (Perkin Elmer, Cambridge, MA/Sigma Chemicals, St Louis, MO) и 27 мкМ миелинового основного белка (МВР). Конечная концентрация фермента в анализе составляла 5 нМ ROCK. Исследования проводились при комнатной температуре. 1,5 мкл/лунку исходного раствора ДМСО, содержащего серийные разбавления соединения настоящего изобретения (концентрации, варьирующие от 10 мкМ до 2,6 нМ), помещалось на 96-луночную планшету. На планшету добавлялось 50 мкл раствора 1 (100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl₂, 26 мМ [γ-³³P] АТР). Реакция инициировалась путем добавления 50 мкл раствора 2 (100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl₂, 4 мМ DTT, 54 мМ МВР и 10 нМ ROCK). Через 2 часа реакция гасилась 50 мкл 30% трихлоруксусной кислоты (ТСА, Fisher), содержащей 9 мМ АТР. Осуществлялся перенос 140 мкл погашенной реакционной смеси на стекловолоконную фильтровальную планшету (Corning. Cat. No. 3511) с последующей промывкой 3 раза 5% ТСА. Добавлялось 50 мкл сцинтилляционной жидкости Optima Gold (Perkin Elmer) и планшеты подвергались подсчету на суммарный счет (Perkin Elmer). После вычитания значений фоновых величин для всех точек графика данные обрабатывались с использованием программного обеспечения Prism для получения K_i(app).

Пример 3: Анализ ингибирования Aurora

Соединения подвергались скринингу на их способность ингибировать активность полноразмерной Aurora-A с применением стандартной системы связанных ферментов (Fox et al. Protein Sci., 7, с. 2249 (1998)). Реакции проводились в растворе, содержащем 100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl₂, 25 мМ NaCl, 300 мкМ NADH, 1 мМ DTT и 3% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в анализе составляли 200 мкМ АТР (Sigma Chemicals, St Louis, MO) и 800 мкМ пептида (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA). Реакции проводились при 30°С и 35 нМ Aurora-A. Конечные концентрации компонентов системы связанных ферментов составляли 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкМ NADF, 60 мкг/мл пируваткиназы и 20 мкг/мл лактатдегидрогеназы.

Приготавливался исходный буферный раствор для анализа, содержащий все реагенты, перечисленные выше, за исключением АТР и испытуемого соединения, представляющего интерес. Исходный буферный раствор для анализа (60 мкл) инкубировался в 96-луночной планшете с 2 мкл испытуемого соединения, представляющего интерес, при конечных концентрациях, охватывающих 0,002 - 30 мкМ, при 30°С в течение 10 минут. Обычно проводилось 12-цикловое титрование путем приготовления серийных разбавлений (от 1 мМ исходного соединения) ДМСО испытуемых соединений в дочерних планшетах. Реакция инициировалась путем добавления 5 мкл АТР (конечная концентрация 200 мкМ). Показатели скорости реакции получали с использованием спектрофотометра для прочтения планшетов молекулярных устройств Spectramax (Sunnyvale, CA) в течение 10 минут при 30°С. Величины Ki определялись из данных скорости, как функция концентрации ингибитора с использованием компьютеризированной нелинейной регрессии (Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA). Активность Aurora-C скринировалась аналогичным образом с использованием Aurora-C белка. Активность Aurora-В скринировалась с использованием радиоактивного анализа такого, как описан в примерах 1 и 2, но с использованием Aurora-В белка.

Таблица 5 (см. в конце описания) отображает данные (K_i) ингибирования ферментов для некоторых примерных соединений. Номера соединений соответствуют номерам соединений, показанных в таблице 1.

Таблица 6 (см. в конце описания) отображает данные (K_i) ингибирования ферментов для некоторых примерных соединений. Номера соединений соответствуют номерам соединений, показанных в таблице 2.

В Таблице 5 и 6 “А” представляет K_i меньше чем 0,5 мкМ, “В” представляет K_i между 0,5 и 5,0 мкМ и “С” представляет K_i, большее чем 5,0 мкМ для указанного фермента. Если определяется больше, чем одно значение K_i, то указывается среднее значение K_i. Если значение не указано, значит K_i не определялось. Для RОCK термин “фермент” указывает, что использовался анализ связанного фермента; термин “³³P” указывает, что использовался радиоактивный анализ.

1. Соединение формулы (IB)

или его фармацевтически приемлемые соли,
где R¹ представляет водород, алкил или триалкилсилил;
R² и R⁴ представляют водород;
R³ представляет галоген, CN, NO₂ или V-R';
х равен 1, 2 или 3;
каждый из R⁵ представляет независимо галоген, CN, NO₂ или U-R', где, по крайней мере, один R⁵ является отличным от Н;
V и U, каждый независимо, представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев цепи необязательно и независимо заменены на группу -NR'-, -S-, -O-, -СО₂-, -ОСО-, -СО-, -CONR'-,
-NR'CO-, -NR'CO₂-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'SO₂NR'- или -SO₂-; и
каждый из R' представляет независимо водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы,
при условии, что
а) если R³ представляет Н, тогда R¹ не является триалкилсилилом; и
в) если R¹ представляет Н, тогда R³ не является фенилом или фенилом, замещенным O-фенилом или N(Me)₂.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ является триалкилсилилом.

3. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет водород, С₁-С₄-алкил или триалкилсилил.

4. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутилдиметилсилил (TBS), триизопропилсилил (TIPS) или триэтилсилил (TES).

5. Соединение по п.1, в котором R³ представляет водород, R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', или -NR'CO(CH₂)₂R, CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₃N(R')₂, CONR'(CH₂)₄N(R')₂, -O(CH₂)₂OR', O(СН₂)₃OR', O(CH₂)₄OR', O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂ или -O(CH₂)₄N(R')₂.

6. Соединение по п.1, в котором R³ представляет Cl, Br, F, -CN,
-СООН, -СООМе, -NH₂, -N(СН₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(СН₂)₂OCH₃, -CONH₂, -СООСН₃, -ОН,
-CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂N(Me)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄алкилокси, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

7. Соединение по п.1, в котором
a) R³ представляет водород;
b) R³ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
c) R³ представляет необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
d) R³ представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, пиридила, пиримидинила, тиазолила, оксазолила, тиенила, фурила, пирролила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тиадиазолила или оксадиазолила.

8. Соединение по п.1, в котором R³ необязательно замещен (R⁶)_z, где z равен 0-5, а R⁶ представляет =O, =NR", =S, галоген, -CN, -NO₂ или Z-R", где Z представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены группой -NR"-, -S-,
-O-, -CS-, -CO₂, -ОСО-, -СО-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO₂-, -SO₂NR"-,
-NR"SO₂-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO₂NR"-, -SO-,
-SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR"-, и каждый из R" представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R" взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы.

9. Соединение по п.8, в котором z равен 0, 1, 2 или 3 и каждый из R⁶ представляет независимо водород, R", -CH₂R", галоген, CN, NO₂, -N(R")₂, -CH₂N(R")₂, -OR",
-CH₂OR", -SR", -CH₂SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR",
-CON(R")₂, -SO₂N(R")₂, -CONR"(CH₂)₂N(R")₂, CONR"(CH₂)₃N(R”)₂, -CONR"(CH₂)₄N(R")₂,
-O(CH₂)₂OR”, O(СН₂)₃OR", O(CH₂)₄OR", -O(CH₂)₂N(R")₂, -O(CH₂)₃N(R")₂, -O(CH₂)₄N(R")₂, -NR"CH(CH₂OH)R", -NR"CH(CH₂CH₂OH)R", -NR"(CH₂)R", -NR"(CH₂)₂R", -NR"(CH₂)₃R", -NR"(CH₂)₄R", -NR"(CH₂)N(R")₂, NR"(CH₂)₂N(R")₂,
-NR"(CH₂)₃N(R")₂, -NR"(CH₂)₄N(R")₂, -NR"(CH₂)OR", -NR"(CH₂)₂OR", -NR"(CH₂)₂OR" или -NR'(CH₂)₄OR".

10. Соединение по п.8, в котором z равен 1, 2 или 3 и каждый из R⁶ представляет независимо F, Cl, Br, CN, ОН, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -O(С₁-С₆алкил), CH₂O(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂,
-CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂ или -S(С₁-С₆алкил), где каждая из предшествующих фенильной, бензильной и С₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенной и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической.

11. Соединение по п.1, в котором каждый из R⁵ представляет независимо водород, R', -CH₂R', галоген, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR',
-SR', -CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'COOR', -CON(R')₂,
-SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄N(R')₂, -O(CH₂)₂OR', O(СН₂)₃OR', O(CH₂)₄OR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂, -O(CH₂)₄N(R')₂,
-NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R',
-NR'(CH₂)₃R', -NR'(CH₂)₄R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -NR'(CH₂)₃N(R')₂,
-NR'(CH₂)₄N(R')₂, -NR'(CH₂)OR', -NR'(CH₂)₂OR', -NR'(CH₂)₃OR', или -NR'(CH₂)₄OR'.

12. Соединение по п.1, в котором, по крайней мере, один из R⁵ представляет -N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂ или -NR'(CH₂)₂N(R')₂.

13. Соединение по п.1, в котором, по крайней мере, один из R⁵ представляет -OR'.

14. Соединение по п.1, в котором, по крайней мере, один из R⁵ представляет -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'.

15. Соединение по п.1, в котором, по крайней мере, один из R⁵ представляет необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы.

16. Соединение по п.1, в котором х равен 1 или 2 и каждый из R⁵ представляет независимо галоген, R', CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂,
-CON(R')₂, -CH₂CON(R')₂, -(CH₂)₂CON(R')₂, COOR', -CH₂COOR', -(CH₂)₂COOR',
-SO₂N(R')₂, -CH₂SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂SO₂N(R')₂, NR'SO₂R', -CH₂NR'SO₂R', -(CH₂)₂NR'SO₂R', NR'CON(R')₂, -CH₂NR'CON(R')₂, -(CH₂)₂NR'CON(R')₂, -NR'SO₂N(R')₂,
-CH₂NR'SO₂N(R')₂, -(CH₂)₂NR'SO₂N(R')₂, -COCOR', -CH₂COCOR', -(CH₂)₂COCOR', -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -(CH₂)₂OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R',
-NR'CO(CH₂)₂R', -CH₂NR'COR' или -(CH₂)₂NR'COR'.

17. Соединение по п.16, в котором R⁵ представляет CN, -CH₂-CN, -(CH₂)₂CN,
-NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, OR', -CH₂OR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -N(R')₂ или R'.

18. Соединение по п.16, в котором каждый из R⁵ представляет независимо водород, галоген, CN, -CH₂CN, -(CH₂)₂CN, NO₂, -CH₂NO₂, -(CH₂)₂NO₂, -CONH₂, -CON(С₁-С₄алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(С₁-С₄алкил), NH₂, -N(C₁-С₄алкил), -ОН, -O(С₁-С₄алкил),
-CH₂OH, -CH₂O(С₁-С₄алкил) или необязательно замещенное 5-или 6-членное ненасыщенное кольцо, в котором 0-3 кольцевых атома углерода необязательно заменены кислородом, серой или азотом.

19. Соединение по п.1, в котором R⁵ необязательно замещен (R⁷)_y, где у равен 0-5 и R⁷ представляет =О, =NR", -S, галоген, -CN, NO₂ или W-R", где W представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -ОСО-, -СО-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO₂-, -SO₂NR"-,
-NR"SO₂-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO₂NR"-, -SO-,
-SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR"-, и каждый из R" представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R" взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

20. Соединение по п.19, в котором у равен 0, 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ представляет независимо водород, R", -CH₂R", галоген, CN, NO₂, -N(R")₂, -CH₂N(R")₂, -OR",
-CH₂OR", -SR", -CH₂SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")₂,
-SO₂N(R")₂, -CONR"(CH₂)₂N(R")₂, CONR"(CH₂)₃N(R")₂, -CONR"(CH₂)₄N(R")₂,
-O(CH₂)₂OR", -O(СН₂)₃OR", -O(CH₂)₄OR", -O(CH₂)₂N(R")₂, -O(CH₂)₃N(R")₂,
-O(CH₂)₄N(R")₂, -NR"CH(CH₂OH)R", -NR"CH(CH₂CH₂OH)R", -NR"(CH₂)R", -NR"(CH₂)₂R", -NR"(CH₂)₃R", -NR"(CH₂)₄R", -NR"(CH₂)N(R")₂, -NR"(CH₂)₂N(R")₂,
-NR"(CH₂)₃N(R")₂, -NR"(CH₂)₄N(R")₂, -NR"(CH₂)OR", -NR"(CH₂)₂OR", -NR"(CH₂)₃OR" или -NR"(CH₂)₄OR".

21. Соединение по п.19, в котором у равен 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ представляет независимо F, Cl, Br, CN, ОН, NH₂, -CH₂OH, С₁-С₆алкил, -O(С₁-С₆алкил), -CH₂O(С₁-С₆алкил), -СО(С₁-С₆алкил), -СОО(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂,
-CONH₂, -CON(С₁-С₆алкил), -SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂фенил, фенил, бензил, -N(С₁-С₆алкил)₂, или -S(С₁-С₆алкил), где каждый из предшествующих фенила, бензила и C₁-С₆алкильных групп является независимо и необязательно замещенным(ой) и где каждая из предшествующих С₁-С₆алкильных групп является линейной, разветвленной или циклической.

22. Соединение по п.1, в котором, по крайней мере, один из R⁵ представляет
-N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'(CH₂)R', -NR'(CH₂)₂R', NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂, -OR', -NR'COR', -NR'COCH₂R' или -NR'CO(CH₂)₂R'; и R' представляет С₁-С₆алифатическую группу или 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два из R' взяты вместе с атомом (ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где каждый из R' необязательно замещен (R⁷)_y, где у равен 0-5 и R' представляет =O, =NR", =S, галоген, -CN, -NO² или W-R", где W представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂, -ОСО-, -СО-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO₂-, -SO₂NR"-,
-NR"SO₂-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO₂NR"-, -SO-,
-SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR"-, и каждый из R" представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆ алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R" взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

23. Соединение по п.22, в котором R' представляет водород, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, где кольцо необязательно замещено 1-3 R⁷.

24. Соединение по п.22, в котором R' представляет водород, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1-3 R⁷, или представляет кольцо, выбранное из












где у равен 0-5 и R⁷ представляет =O, =NR", =S, галоген, -CN, -NO₂ или W-R", где W представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR"-, -S-, -O-,-CS-, -CO₂-, -ОСО-, -СО-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-,
-NR"CO₂-, -SO₂NR"-, -NR"SO₂-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-,
-NR"SO₂NR"-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR"-, и каждый из R'' представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R" взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

25. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет -N(R')₂ и два из R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, в некоторых воплощениях кольцо выбрано из




где у равен 0-5 и R⁷ представляет =O, =NR", =S, галоген, -CN, -NO₂ или W-R", где W представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на группу -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -СО₂-, -ОСО-, -СО-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO₂-, -SO₂NR"-, -NR"SO₂-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-,
-NR"SO₂NR"-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR"-, и каждый из R'' представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из 'азота, кислорода или серы; или два R" взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

26. Соединение по п.1, которое представляет собой

27. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет водород, С₁-С₄алкил или триалкилсилил.

28. Соединение по п.27, в котором R¹ представляет водород.

29. Соединение по п.1, в котором R³ выбран из Н, Cl, Br, F, -CN, -СООН,
-СООМе, -NH₂, -N(R')₂, -NO₂, -OR', -CON(R')₂, -COOR', -ОН, -SR',
-C(R')₂OR', -N(R')COR', -N(R')C(O)OR', -SO₂NH₂, -SO₂N(R')₂ или необязательно замещенной группы, выбранной из С₁-С₄алифатической группы, С₁-С₄алкилокси или -C≡C₁-С₄алифатической группы.

30. Соединение по п.29, в котором R³ выбран из Н, Cl, -Br, -CN, -СООН,
-СООМе, -CONHR', -CON(Me)₂, -CH₂OH, -NO₂, -NH₂, или необязательно замещенной С₁-С₄алифатической группы.

31. Соединение по п.30, в котором R³ выбран из Cl, -Br, -CN или необязательно замещенной С₁-С₄алифатической группы.

32. Соединение по п.30, в котором R³ представляет Cl.

33. Соединение по п.1, в котором R³ выбран из Cl, -Br, -CN или необязательно замещенной С₁-С₄алифатической группы.

34. Соединение по п.30, в котором R³ представляет Н, OR', NR'C(O)R', NR'C(O)OR', CON(R')₂ или СООМе.

35. Соединение по п.30, в котором R³ представляет OR', NR'C(O)R' или NR'C(O)OR'.

36. Соединение по п.1, в котором R³ выбран из Н, OR', NR'C(O)R', NR'C(O)OR', CON(R')₂ или СООМе.

37. Соединение по п.1, в котором каждый из R⁵ независимо выбран из R', -CH₂R', галогена, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR',
-CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COR⁸R', -NR'COOR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂,
-CONR'R⁸N(R')₂, -OR⁸OR', OR⁸N(R')₂, -NR'CH(R⁹)R', -NR'CH(R⁹)C(O)OR', -N(R')R⁸R', N(R')R⁸N(R')₂, -N(R')R⁸OR', -NR'CH(R⁹)R', -NR'CH₂C(O)N(R')₂ или -NR'CH(R⁹)C(O)N(R')₂ где R⁸ представляет необязательно замещенный C₁-С₄алкил и R⁹ представляет необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу.

38. Соединение по п.37, в котором каждый из R⁵ независимо выбран из R', -CH₂R', галогена, -CN, -NO₂, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR',
-CH₂SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH₂R', -NR'CO(CH₂)₂R', -NR'COOR', -CON(R')₂,
-SO₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₂N(R')₂, -CONR'(CH₂)₃N(R')₂, -CONR'(CH₂)₄N(R')₂,
-O(CH₂)₂OR', -O(СН₂)₃ОR', -O(CH₂)₄OR', -O(CH₂)₂N(R')₂, -O(CH₂)₃N(R')₂,
-O(CH₂)₄N(R')₂, -NR'CH(CH₂OR⁹)R', -NR'CH(CH₂CH₂OR⁹)R', -NR'CH(CH₃)R', NR'CH(CF₃)R', -NR'CH(CH₃)C(O)OR', -NR'CH(CF₃)C(O)OR', -NR'(CH₂)R',
-NR'(CH₂)₂R', -NR'(CH₂)₃R', -NR'(CH₂)₄R', -NR'(CH₂)N(R')₂, -NR'(CH₂)₂N(R')₂,
-NR'(CH₂)₃N(R')₂, -NR'(CH₂)₄N(R')₂, -NR'(CH₂)OR', -NR'(CH₂)₂OR', -NR'(CH₂)₃OR',
-NR'(CH₂)₄OR', -NR'CH(CH₂CH₃)R', -NR'CH₂C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₃)C(O)N(R')₂, NR'CH(CF₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂CH₃)C(O)N(R')₂,
-NR'CH(CH(CH₃)₂)C(O)N(R')₂, -NR'CH(C(CH₃)₃)C(O)N(R')₂, NR'CH(CH₂CH(CH₃)₂)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OR⁹)C(O)N(R')₂ или NR'CH(CH₂CH₂N(Me)₂)C(O)N(R')₂.

39. Соединение по п.37, в котором, по крайней мере, один из R⁵ выбран из -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂OMe)R', -NR'CH(CH₂OEt)R', NR'CH(CH₂OCF₃)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OMe)R',
-NR'CH(CH₂CH₂OEt)R', -NR'CH(CH₂CH₂OCF₃)R', -NR'CH(CH₃)C(O)OR',
-NR'CH(CF₃)C(O)OR', -NR'CH(CH₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CF₃)C(O)N(R')₂,
-NR'CH(CH₂CH₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OMe)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OEt)C(O)N(R')₂ или -NR'CH(CH₂OCF₃)C(O)N(R')₂, где R' представляет необязательно замещенную С₁-С₄алифатическую группу.

40. Соединение по п.37, в котором, по крайней мере, один из R⁵ выбран из NHCH₂C(O)NHR', -NHCH(CH₃)C(O)NHR', -NHCH(СН₂СН₃)С(O)NHR',
-NHCH(CH(CH₃)₂)C(O)NHR', -NHCH(С(СН₃)₃)С(O)NHR', -NHCH(СН₂СН(СН₃)₂)С(O)NHR', -NHCH(CH₂OH)C(O)NHR', -NHCH(CH₂OMe)C(O)NHR' или -NHCH(CH₂CH₂N(Me)₂)C(O)NHR', где R' представляет необязательно замещенную С₁-С₄алифатическую группу.

41. Соединение по п.37, в котором, по крайней мере, один из R⁵ независимо выбран из -NHR', -NH(CH₂)R', -NH(CH₂)₂R', -NHCH(СН₃)R', -NHCH₂C(O)NHR',
-NHCH(CH₃)C(O)NHR', -NHCH(СН₂СН₃)С(O)NHR', -NHCH(CH(CH₃)₂)C(O)NHR',
-NHCH(С(СН₃)₃)С(O)NHR', -NHCH(CH₂CH(CH₃)₂)C(O)NHR', -NHCH(CH₂OH)C(O)NHR', -NHCH(CH₂OMe)C(O)NHR' или -NHCH(CH₂CH₂N(Me)₂)C(O)NHR', где R' представляет необязательно замещенный фенил.

42. Соединение по п.37, в котором, по крайней мере, один из R⁵ представляет -NHCH(СН₃)R', где R' представляет необязательно замещенный фенил.

43. Соединение по п.37, в котором, по крайней мере, один из R⁵ представляет Н, галоген, СН₃, CF₃, СООН, СООМе или OR', где R' представляет C₁-C₄ алифатическую группу.

44. Соединение по п.37, в котором х равен 2 или 3 и, по крайней мере, один из R⁵ представляет F.

45. Соединение по п.37, в котором R¹ представляет водород и R⁵ выбран из -NHR', -NH(CH₂)R', -NH(CH₂)₂R', -NHCH(СН₃)R', -NHCH₂C(O)NHR',
-NHCH(CH₃)C(O)NHR', -NHCH(СН₂СН₃)С(O)NHR', -NHCH(CH(CH₃)₂)C(O)NHR',
-NHCH(С(СН₃)₃)С(O)NHR', -NHCH(CH₂CH(CH₃)₂)C(O)NHR', -NHCH(CH₂OH)C(O)NHR', NHCH(CH₂OMe)C(O)NHR' или -NHCH(CH₂CH₂N(Me)₂)C(O)NHR', где R' представляет необязательно замещенный фенил.

46. Соединение по п.37, в котором R¹ представляет водород и R⁵ выбран из -NR'CH(CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂OMe)R', -NR'CH(CH₂OEt)R', -NR'CH(CH₂OCF₃)R', -NR'CH(CH₂CH₂OH)R', -NR'CH(CH₂CH₂OMe)R', NR'CH(CH₂CH₂OEt)R', -NR'CH(CH₂CH₂OCF₃)R', -NR'CH(CH₃)C(O)OR', -NR'CH(CF₃)C(O)OR', -NR'CH(CH₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CF₃)C(O)N(R')₂,
-NR'CH(CH₂CH₃)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OH)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OMe)C(O)N(R')₂, -NR'CH(CH₂OEt)C(O)N(R')₂ или NR'CH(CH₂OCF₃)C(O)N(R')₂, где R' представляет необязательно замещенную С₁-С₄алифатическую группу.

47. Соединение по п.1, в котором R' представляет водород, С₁-С₆алифатическую группу, необязательно замещенную (R⁷)_y, или R' представляет кольцо, выбранное из












или два из R' взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, выбранное из




где у равен 0, 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ представляет независимо водород, R",
-CH₂R", галоген, CN, NO₂, -N(R")₂, -CH₂N(R")₂, -OR", -CH₂OR", -SR",
-CH₂SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")₂, -SO₂N(R")₂, -CONR"(CH₂)₂N(R”)₂, -CONR”(CH₂)₃N(R")₂, -CONR"(CH₂)₄N(R")₂, -O(CH₂)₂OR", O(СН₂)₃OR", O(CH₂)₄OR", -O(CH₂)₂N(R")₂, -O(СН₂)₃N(R")₂, -O(CH₂)₄N(R")₂,
-NR"CH(CH₂OH)R", -NR"CH(CH₂CH₂OH)R", -NR"(CH₂)R", -NR"(CH₂)₂R",
-NR"(CH₂)₃R", -NR"(CH₂)₄R", -NR"(CH₂)N(R")₂, -NR"(CH₂)₂N(R")₂, -NR"(CH₂)₃N(R")₂, -NR"(CH₂)₄N(R")₂, -NR"(CH₂)OR", -NR"(CH₂)₂OR", -NR"(CH₂)₃OR", или -NR"(CH₂)₄OR", и каждый из R" представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R" взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

48. Соединение по п.1, в котором х равен 2 или 3 и, по крайней мере, два R⁵ на смежных кольцевых членах представляют R' и в котором указанные два R⁵ взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

49. Соединение по п.48, которое имеет формулу I-B-vii или I-B-viii:

где у равен 0, 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ представляет независимо водород, R",
-CH₂R", галоген, CN, NO₃, -N(R")₂, -CH₂N(R")₂, -OR", -CH₂OR", -SR",
-CH₂SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")₂, -SO₂N(R")₂, -CONR"(CH₂)₂N(R")₂, -CONR"(CH₂)₃N(R")₂, -CONR"(CH₂)₄N(R")₂, -O(CH₂)₂OR", -O(СН₂)₃OR",
-O(CH₂)₄OR", -O(CH₂)₂N(R")₂, -O(СН₂)₃N(R")₂, -O(CH₂)₄N(R")₂,
-NR"CH(CH₂OH)R", -NR"CH(CH₂CH₂OH)R", -NR"(CH₂)R", -NR"(CH₂)₂R",
-NR"(CH₂)₃R", -NR''(CH₂)₄R", -NR"(CH₂)N(R")₂, -NR"(CH₂)₂N(R")₂,
-NR"(CH₂)₃N(R")₂, -NR"(CH₂)₄N(R")₂, -NR"(CH₂)OR", -NR"(CH₂)₂OR", -NR"(CH₂)₃OR", или -NR"(CH₂)₄OR", и каждый из R" представляет независимо водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два R" взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

50. Соединение по п.1, выбранное из соединений, представленных ниже:

Структурная формула	соединение
	204
	237
	238
	285

	286
	295
	299
	300
	301

	302
	305
	306
	307
	308

	309
	310
	311
	312
	313

	314
	315
	316
	317
	318

	320
	321
	322
	323
	324

	325
	326
	327
	328
	329
	330

	331
	332
	333
	334

	335
	336
	337
	338
	339

	340
	341
	342
	343
	344

	345
	346
	347
	348
	349
	350

	351
	352
	354
	355
	356
	357

	358
	359
	360
	361
	362
	363

	364
	365
	366
	367
	368
	369

	370
	371
	372
	373

	374
	375
	376
	377

	378
	379
	380
	381
	382
	383

	384
	385
	386
	387
	388

	389
	390
	391
	392
	393

	394
	400

51. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием по отношению к JAK-3, ROCK или Aurora киназам, включающая соединение по любому из пп.1, 26 или 50, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

52. Способ ингибирования активности JAK-3, ROCK или Aurora-киназы в биологическом образце или у пациента, включающий контактирование указанного биологического образца или указанного пациента с
a) композицией по п.51 или
b) соединением по п.1.

53. Способ лечения, предотвращения или смягчения тяжести заболеваний или расстройств, выбранных из иммунных ответных реакций, таких, как аллергические реакции или реакции гиперчувствительности типа I или астма; аутоиммунных заболеваний, таких, как отторжение трансплантата, заболевание трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, боковой (латеральный) амиотрофический склероз или рассеянный склероз; нейродегенеративных расстройств; или твердых злокачественных образований и гематологических злокачественных заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции по п.49 или соединения по п.1.

54. Способ по п.53, отличающийся тем, что заболевание является аутоиммунным заболеванием и представляет отторжение трансплантата, заболевание трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, боковой (латеральный) амиотрофический склероз или рассеянный склероз.

55. Способ по п.53, отличающийся тем, что заболеванием является гипертензия, грудная жаба, цереброваскулярная недостаточность, астма, расстройство периферической циркуляции, преждевременные роды, рак, эректильная дисфункция, артериосклероз, спазмы (церебральный вазоспазм и коронарный вазоспазм), ретинопатия (например, глаукома), воспалительные расстройства, аутоиммунные расстройства, СПИД, остеопороз, миокардиальная гипертрофия, повреждение, вызванное ишемией/реперфузией, или эндотелиальная дисфункция.

56. Способ лечения, профилактики или уменьшения тяжести заболевания или расстройства, выбранного из сердечных заболеваний, диабета, болезни Альцгеймера, расстройств иммунодефицита, воспалительных заболеваний, гипертензии, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, деструктивных костных нарушений, остеопороза, пролиферативных расстройств, инфекционных заболеваний, иммунологически опосредованных заболеваний, вирусных заболеваний, гиперплазии, реперфузии/ишемии при ударе, сердечных приступов, гипоксии органов, вызванного тромбином скопления тромбоцитов, хронической миелогенной лейкемии (CML), острой миелоидной лейкемии (AML), острой промиелоцитной лейкемии (APL), ревматоидного артрита, астмы, остеоартрита, ишемии, рака, гепатической ишемии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, патологических иммунных состояний, включающих активацию Т-клеток, и нейродегенеративных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции по п.51 или соединения по п.1.

57. Способ по п.56, отличающийся тем, что указанный рак выбран из меланомы, лимфомы, нейробластомы, лейкемии, или рака ободочной кишки, молочной железы, легких, почек, яичников, эндометрия, поджелудочной железы, ренального рака (рака почек), рака центральной нервной системы, цервикального рака, рака предстательной железы или рака желудочного тракта, CML, AML, APL, острой лимфоцитной лейкемии (ALL), мастоцитоза или желудочно-кишечной стромальной опухоли (GIST).