Пуриновые производные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а-2а

Авторы патента:

ФЭРХЁРСТ Робин Алек (GB)

ТЕЙЛОР Роджер Джон (GB)

СИНГ Пол (GB)

C07D473/40 - с галогенами или пергалогеналкильными радикалами, непосредственно присоединенными в положениях 2 или 6

C07D473/34 - в положении 6, например аденин

C07D473/16 - с двумя атомами азота

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61P11 - Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

A61K31/52 - пурины, например аденин

Владельцы патента RU 2403253:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора А_2А. В формуле I R¹ означает (С₁-С₈)алкилкарбонил, (С₃-С₈)циклоалкилкарбонил, -SO₂(С₁-С₈)алкил, фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил или -(C=O)-C(=O)-NH(C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный R⁴; R² означает Н или (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (С₆-С₁₀)арилом; R³ означает галоген или (С₂-С₈)алкинил, или R³ означает аминогруппу, необязательно замещенную (С₃-С₈)циклоалкилом, необязательно замещенным амино, или R³ означает (С₁-С₈)алкиламиногруппу, необязательно замещенную гидрокси, фенилом или R⁵, или R³ означает R⁶, необязательно замещенный амино или -NH-C(=O)-NH-R⁷, или R³означает -NH-R⁶, необязательно замещенный -NH-C(=O)-NH-R⁷, или R³ означает (C₁-С₈)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный -NH-C(=O)-NH-R⁸; R⁴, R⁵ и R⁶означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома N, необязательно замещенное амино или (C₁-C₈)алкилом; и R⁷ и R⁸означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома, выбранных из N и S, и необязательно замещенное галогеном, (С₁-С₈)алкилсульфонилом или 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим один кольцевой гетероатом N. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и к применению указанных соединений для лечения состояний, опосредованных активацией аденозинового рецептора А_2А. 4 н. и 6 з. п-тов ф-лы, 3 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
где R¹ означает (С₁-С₈)алкилкарбонил, (С₃-С₈)циклоалкилкарбонил, -SO₂(C₁-C₈)алкил, фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил или -(C=O)-C(=O)-NH(C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный R⁴;
R² означает водород или (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (С₆-С₁₀)арилом;
R³ означает галоген или (С₂-С₈)алкинил, или
R³ означает аминогруппу, необязательно замещенную (С₃-С₈)циклоалкилом, необязательно замещенным амино, или
R³ означает (С₁-С₈)алкиламиногруппу, необязательно замещенную гидрокси, фенилом или R⁵, или
R³ означает R⁶, необязательно замещенный амино или -NH-C(=O)-NH-R⁷, или
R³ означает -NH-R⁶, необязательно замещенный -NH-C(=O)-NH-R⁷, или
R³ означает (С₁-С₈)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный -NH-C(=O)-NH-R⁸;
R⁴, R⁵ и R⁶ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома азота, причем указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным амино или (С₁-С₈)алкилом; и
R⁷ и R⁸ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота и серы, причем указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным галогеном, (С₁-С₈)алкилсульфонилом или 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим один кольцевой гетероатом азота.

2. Соединение в п.1, где
R¹ означает (С₁-С₈)алкилкарбонил, (С₃-С₈)циклоалкилкарбонил, -SO₂-(С₁-С₈)алкил, фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил или -C(=O)-C(=O)-NH-(C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный R⁴;
R² означает водород или (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (С₆-С₁₀)арилом;
R³ означает галоген или (С₂-С₈)алкинил, или
R³ означает аминогруппу, необязательно замещенную (С₃-С₈)циклоалкилом, необязательно замещенным амино, или
R³ означает (С₁-С₈)алкиламиногруппу, необязательно замещенную гидрокси, фенилом или R⁵, или
R³ означает R⁶, необязательно замещенный амино или -NH-C(=O)-NH-R⁷, или
R³ означает -NH-R⁶, необязательно замещенный -NH-C(=O)-NH-R⁷, или
R³ означает (С₁-С₈)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный -NH-C(=O)-NH-R⁸;
R⁴, R⁵ и R⁶ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома, выбранных из азота, причем указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным (C₁-C₈)алкилом; и
R⁷ и R⁸ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота и серы, причем указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным галогеном, (С₁-С₈)алкилсульфонилом или 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим один кольцевой гетероатом азота.

3. Соединение в п.1, где
R¹ означает (С₁-С₄)алкилкарбонил, (С₃-С₅)циклоалкилкарбонил, -SO₂-(С₁-С₄)алкил, фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил или -C(=O)-C(=O)-NH-(C₁-C₄)aлкил, необязательно замещенный одним заместителем R⁴;
R² означает водород, незамещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₅)алкил, замещенный одним заместителем (С₆-С₁₀)арилом;
R³ означает галоген или (С₂-С₆)алкинил, или
R³ означает аминогруппу, необязательно замещенную одним заместителем (С₃-С₆)циклоалкилом, необязательно замещенным одним заместителем амино, или
R³ означает (С₁-С₄)алкиламиногруппу, замещенную одним-двумя заместителями, выбранными из гидрокси, фенила или R⁵, или
R³ означает R⁶, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из амино или -NH-C(=O)-NH-R⁷, или
R³ означает -NH-R⁶, необязательно замещенный одним заместителем -NH-C(=O)-NH-R⁷, или
R³ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, замещенный одним заместителем -NH-C(=O)-NH-R⁸;
R⁴, R⁵ и R⁶ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома азота, причем указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным одним заместителем (С₁-С₄)алкилом; и
R⁷ и R⁸ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота и серы, причем указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, (С₁-С₄)алкилсульфонила или 5- или 6-членного N-содержащего ароматического гетероциклического кольца.

4. Соединение в п.1, где
R¹ означает (С₁-С₈)алкилкарбонил, (С₃-С₈)циклоалкилкарбонил, SO₂-(С₁-С₈)алкил, фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил или -С(=O)-С(=O)-NН-(С₁-С₈)алкил, необязательно замещенный R⁴;
R² означает водород или (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (С₆-С₁₀)арилом;
R³ означает галоген или (С₂-С₈)алкинил, или
R³ означает аминогруппу, необязательно замещенную (С₃-С₈)циклоалкилом, необязательно замещенным амино, или
R³ означает (С₁-С₈)алкиламиногруппу, необязательно замещенную гидрокси, фенилом или R⁵, или
R³ означает R⁶, необязательно замещенный амино или -NH-C(=O)-NH-R⁷, или
R³ означает (С₁-С₈)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный -NH-C(=O)-NH-R⁸;
R⁴, R⁵ и R⁶ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома азота; и
R⁷ и R⁸ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота и серы, причем указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим один кольцевой гетероатом азота.

5. Соединение по п.4, где
R¹ означает (С₁-С₄)алкилкарбонил, (С₃-С₆)циклоалкилкарбонил, -SO₂-(С₁-С₄)алкил, фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил или -С(=O)-С(=O)-NН-(С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный R⁴;
R² означает водород или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₆-С₁₀)арилом;
R³ означает галоген или (С₂-С₅)алкинил, или
R³ означает аминогруппу, необязательно замещенную (С₃-С₈)циклоалкилом, необязательно замещенным амино, или
R³ означает (С₁-С₄)алкиламиногруппу, необязательно замещенную гидрокси, фенилом или R⁵, или
R³ означает R⁶, необязательно замещенный амино или -NH-C(=O)-NH-R⁷, или
R³ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный -NH-C(=O)-NH-R⁸;
R⁴, R⁵ и R⁶ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома азота; и
R⁷ и R⁸ означают независимо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один-два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота и серы, причем указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим один кольцевой гетероатом азота.

6. Соединение формулы I по п.1, где R¹, R² и R³ имеют такие значения, как показано в следующих таблицах.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, обладающее агонистическими свойствами в отношении аденозинового рецептора аза.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистическими свойствами в отношении аденозинового рецептора А_2A, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-7 в эффективном количестве, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного активацией аденозинового рецептора А_2А.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.

Изобретение относится к новым пуриновым производным, обладающим свойствами агонистов А2А общей формулы I в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.

Способ получения 2,6-дигалогенпурина // 2280645

Замещенные производные пурина, способы их получения и фармацевтический препарат // 2228335

Изобретение относится к новым соединениям формул I и Ia во всех их стереоизомерных формах или их смесях во всех соотношениях и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора витронектина.

Производное 2-арил-8-оксодигидропурина, способ его получения, фармацевтическая композиция и средство, содержащие его, промежуточное соединение // 2223272

Изобретение относится к новым производным 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (I), обладающим селективным сродством по отношению к BZw3 рецептору, способу его получения, фармацевтической композиции и средствам, содержащим его, а также к промежуточному соединению формулы (II) для получения производных 2-арил-8-оксодигидропурина.

2,6,9-тризамещенное производное пурина, фармацевтически приемлемая катионная соль, способ ингибирования пролиферации клеток, фармацевтическая композиция // 2220968

Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др.

Производные замещенного пуринила, обладающие иммуномодуляторной активностью, фармацевтическая композиция и способ замедления роста опухоли // 2191189

Изобретение относится к новым производным замещенного пуринила, обладающим иммуномодуляторной, в частности иммуностимуляторной, активностью как in vivo, так и in vitro и не проявляющих токсичности, к фармацевтической композиции и способу замедления роста опухоли.

Способ получения пуриновых соединений, используемое в нем промежуточное соединение и способ его получения // 2158266

Изобретение относится к улучшенному способу получения пуриновых соединений общей формулы А, где Х означает водород, гидрокси, хлор, Ra и Rb означают водород, ацил. .

1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция // 2153494

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, способу лечения заболеваний с их использованием и фармацевтической композиции на основе этих соединений.

Способ получения производных пурина или их солей // 751325

Способ получения 2, 6, 8-трихлор-7-метилпурина // 371231

Пуриновые производные в качестве агонистов рецептора a2a // 2400483

Пиримидиновые производные, обладающие активностью в отношении мсн // 2373197

Ингибиторы сомт // 2354655

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой R1 означает Н, CN, галоген, -COR2, -S(O)xR2 , С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С8циклоалкил, арильную группу, гетероарильную группу, которая означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, С 3-С8циклоалкил-(С1-С3)алкил или группу арил-(С1-С3)алкил; группы алкил, алкенил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C1-С6алкилом, группой -COR2; R2 означает -N(R3,R 3'), C1-С6алкил, С3 -С8циклоалкил, арил, гетероарил, который означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N, С3 -С8циклоалкил-(С1-С3)алкил или арил-(С1-С3)алкил; C1-С 6алкил, С3-С8циклоалкил, арил, гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C1 -С6алкилом; R3 и R3' независимо друг от друга означают водород или (С1-С3 )алкил; x означает 0, 1 или 2; а также к их сложным эфирам, гидролизуемым в физиологических условиях, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Гетероциклические соединения на основе n6 -замещенного аденина, их применение при производстве медикаментов, косметических средств, регуляторов роста, фармацевтические и косметические композиции или регуляторы роста на их основе // 2302421

Производные пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения // 2294927

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др.

Производные пурина, обладающие противовирусной активностью // 2233842

Изобретение относится к производным пурина, обладающим противовирусной активностью в отношении цитомегаловируса человека и вируса иммунодефицита человека типа 1, общей формулы: где n = 0 – 4; m = 0 – 3; R1 = Н, ОН или NH2; R2 = ОН, NH2, ацетиламино или бензоиламино; R3 = Н или низший алкил C1–С4; R4 = Н, низший алкил C1-С4 или фенил; Х = СН2, О, S, NH или С(O)O; Y = СН2, СН=СН, С(O), О или ординарная связь; Ar = фенил, пиридил, нафтил или замещенный фенил формулы где независимо R5–R9 = алкил С1–C8, циклоалкил C5–С6, 1-адамантил, аллил, фенил, бензил, F, Cl, Br, J, трифторметил, алкокси C1–С5, фенокси, бензилокси, бензоилокси, циано, карбокси, ацетил или нитро, противовирусное действие наиболее активных веществ в отношении цитомегаловируса человека in vitro проявляется в концентрациях 0,01-0,0005 М и характеризуется селективностью 1-400 тысяч.

Антагонисты кортикотропин-рилизинг фактора // 2221799

Изобретение относится к новым соединениям общих формул I, II, III или их фармацевтически приемлемым солям, в которых пунктирными линиями обозначены необязательные двойные связи; A - -CR7 или N; В - -NR1R2, -CR1R2R11, -C(= CR2R12)R1, -NHCHR1R2, -ОСHR1R2, -SCHR1R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 или -C(O)R2, N-этил-2,2,2-трифторацетамид; G - кислород, сера, NH, NH3, водород, метокси, этокси, трифторметокси, метил, этил, тиометокси, NH2, NHCH3, N(СН3)2 или трифторметил; Y-N; Z - NH, О, S, -N(C1-C2 алкил) или -C(R13R14), где R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой водород, трифторметил или метил, либо один из элементов R13 и R14 является цианогруппой, а другой - водородом или метилом; R1 - C1-С6 алкил, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями R8, независимо друг от друга выбираемыми из группы, включающей гидрокси, фтор, хлор, бром, йод, CF3, C1-C4 алкокси, -O-CO-(C1-C4 алкил), где (C1-C4) алкильные части вышеуказанных групп R1 могут необязательно иметь одну углерод-углеродную двойную или тройную связь; R2 - C1-C12 алкил, арил или -(C1-C4 алкилен)арил, где арилом является фенил, нафтил; R3 - метил, этил, фтор, хлор, бром, йод, циано, метокси, OCF3, метилтио, метилсульфонил, СН2ОН или CH2OCH3; R4 - водород, C1-C4 алкил, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4 алкокси, трифторметокси, -СН2OCH3, -СН2OCH2СН3, -СН2СН2OCH3, -CF3, амино, нитро, -NH(C1-C4 алкил), -N(СН3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, гидрокси, -CO(C1-С4 алкил), -СНО, СООН, циано или -COO(C1-C4 алкил), где C1-C4 алкил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидрокси, амино, -NHCOCH3, -NH(C1-C2 алкил), -N(C1-C2 алкил)2, фтор, хлор, циано, нитро; R5 - фенил, нафтил, пиридил, пиримидил, где каждая из вышеуказанных групп R5 замещена одним-тремя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из фтора, хлора, C1-С6 алкила или C1-С6 алкоксила, или одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидрокси, йод, бром, формил, циано, нитро, трифторметил, амино, -(C1-С6 алкил)O(С1-С6) алкил, и где C1-C4 алкильная и C1-C4 алкильная части вышеуказанных групп R5 могут быть необязательно замещены одной гидроксигруппой; R6 - водород или C1-С6 алкил; R7 - водород, метил; R11 - водород, гидрокси, фтор или метокси; R12 - водород или C1-C4 алкил и R16 и R17 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, метил, этил, метокси или этокси, за исключением того, что оба элемента R16 и R17 не могут одновременно быть метокси или этокси; либо R16 и R17 вместе образуют оксо (=O) группу; при условии, что если G является атомом кислорода, серы, NH или NCH3, то он присоединяется двойной связью к пятичленному кольцу формулы III, и далее при условии, что R6 отсутствует, если атом азота, с которым он связан, присоединяется двойной связью к смежному атому углерода в кольце.

Способ получения производных аденозина или их солей // 1826971

Способ совместного получения 1 и 3-метиладенинов // 1100276

Пуриновые производные в качестве агонистов рецептора a2a // 2400483