Способ терапии сепсиса у новорожденных


 


Владельцы патента RU 2403912:

Федеральное государственное учреждение Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по новым медицинским технологиям (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для профилактики сепсиса у новорожденных. Для этого предварительно в венозной крови ребенка методом проточной цитофлуорометрии исследуют уровень лимфоцитов, находящихся в позднем апоптозе. Если определяемый уровень превышает 0,56%, проводимую интенсивную терапию дополняют внутривенным введением человеческого рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (чр-ГКСФ) в суточной дозе 10 мкг/кг. Длительность лечения - 3 дня. Изобретение позволяет своевременно назначить патогенетическую терапию, еще на доклинической стадии заболевания, усилив проводимую интенсивную терапию, что способствует снижению летальности от неонатального сепсиса.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии, и может быть использовано для терапии сепсиса у новорожденных детей.

Неонатальный сепсис занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости новорожденных, составляя летальность от 13 до 50% (М.Эрикссон, Р.Беннет, 1998; Ю.Ф.Исаков, Н.В.Белобородова, 2001).

Проблема бактериальных осложнений особенно актуальна в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных, где высокий риск развития неонатального сепсиса определяется тяжестью основного заболевания пациентов, материнским анамнезом, особенностями иммунной системы, необходимостью проведения инвазивных методов терапии и лабораторного мониторинга, а также изменением этиологической структуры инфицирующих микроорганизмов с появлением штаммов, полирезистентных к большинству антибиотиков, применяемых в клинике (G.P.Bodey, Y.S.Same, 1996; Г.А.Самсыгина, 2003).

Значимость разработки эффективных методов терапии неонатального сепсиса связана с возрастанием частоты его развития у новорожденных в критических состояниях, высокой летальностью и значительными материальными затратами на терапию.

Проведенный анализ литературы показал, что несмотря на значительное количество предлагаемых методов терапии неонатального сепсиса уровень заболеваемости и летальности при этой патологии остается на высоком уровне. Очевидно, что разработка принципиально новых методов терапии сепсиса особенно актуальна.

В настоящее время известны следующие способы терапии неонатального сепсиса у новорожденных:

Способ лечения септических заболеваний у новорожденных и детей грудного возраста (патент РФ № 2008009, 1994.02.28). Традиционная терапия дополнительно включает раствор сухой плазмы женского молозивного молока, концентрацию которого рассчитывают по содержанию в плазме секреторного иммуноглобулина А и вводят в виде прикорма в суточной дозе 0,2-1,2 г иммунноглобулина на 1 кг массы ребенка в 2-4 приема через равные промежутки времени между кормлениями.

Недостатки метода: относится к дополнительным методам терапии, невозможно использовать у детей в тяжелом состоянии на полном парентеральном питании, трудоемкая технология, не позволяет в наименьшие сроки стабилизировать состояние пациента и подразумевает длительный курс терапии, нет оценки эффективности способа.

Способ лечения сепсиса у новорожденных при проведении им интенсивной терапии (патент РФ № 2147881, 2000.04.27). Для этого в сыворотке крови новорожденного методом иммуноферментного анализа определяют титры антител к выделенным в отделении реанимации и интенсивной терапии микроорганизмам. При повышении уровня антител хотя бы к одному из них в 3 и более раз от исходного назначают аминогликозиды.

Недостатки метода: относится к дополнительным методам терапии, подразумевает длительный курс лечения, трудоемкий и длительный процесс идентификации текущей бактериальной флоры отделения, нет оценки эффективности метода.

Данный способ выбран нами за прототип.

Указанные недостатки прототипа устраняются в заявляемом изобретении.

Задачей изобретения является снижение летальности от неонатального сепсиса путем использования в стандартной интенсивной терапии человеческого рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (чр-ГКСФ) в наиболее ранние сроки, до развития нейтропениии и клинической симптоматики септической инфекции.

Поставленная задача решается тем, что в крови у новорожденных детей методом проточной цитофлуорометрии, с использованием проточного цитометра Epics XL "Beckman Coulter", осуществляется определение процентного содержания лимфоцитов крови, находящихся в позднем апоптозе.

Если уровень лимфоцитов крови, находящихся в позднем апоптозе, выше 0,56%, пациенту назначают в стандартную интенсивную терапию человеческий рекомбинантный гранулопитарный колониестимулирующий фактор (чр-ГКСФ) в суточной дозе 10 мкг/кг/сут внутривенно в течение 3 дней (чувствительность метода 93%, специфичность 89%, точность 85,3%).

Согласно имеющимся научным рекомендациям, критерием назначения терапии чр-ГКСФ у новорожденных является развитие нейтропении менее 1500 кл/мм3 (Е.Gillian at al., 1993, 1994; P.Kocherlakota, La Gamma, 1997; R.Carr, N. Modi, 1999). Однако нейтропения такого уровня является тяжелым осложнением, указывающим на истощение резервов иммунной системы пациента (К.Schibler at al., 1998; M.S.Cairo, 1999). В научной литературе существуют указания на возможность назначения чр-ГКСФ до развития нейтропении (М. Weiss и соавт.,1993, Эстрин В.В., Ефанова Е.А., Пухтинская М.Г., 2005). Критериями для назначения чр-ГКСФ до развития нейтропении могут служить иммунологические показатели, способные прогнозировать ее развитие в наиболее ранние сроки.

Нашими исследованиями установлено, что развитию нейтропении у новорожденных с респираторной патологией, находящихся на ИВЛ, предшествует увеличение уровня лимфоцитов крови, находящихся в позднем апоптозе. Этот иммунологический критерий способен прогнозировать развитие нейтропении у пациентов уже на этапе поступления пациента в отделение (Е.А.Ефанова, В.В.Эстрин, 2007). Назначение чр-ГКСФ до развития нейтропении позволяет своевременно усилить проводимую интенсивную терапию неонатального сепсиса.

Чр-ГКСФ имеет ту же аминокислотную последовательность, что и природный человеческий Г-КСФ. Чр-ГКСФ укорачивает время созревания нейтрофилов с 5 до 1 дня, что ведет к быстрому выходу зрелых нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь (Lord и соавт., 1989). Нейтрофилы, образовавшиеся под влиянием чр-ПССФ, имеют обычную продолжительность жизни (Brochud и соавт., 1988; Lord и соавт., 1989) и повышенную способность к хемотаксису (Colgan и соавт., 1992).

Нашими исследованиями установлено, что назначение чр-ГКСФ по уровню процентного содержания количества лимфоцитов крови, находящихся в позднем апоптозе, до развития нейтропении позволяет снизить летальность при неонатальном сепсисе до 7,7% и не оказывает отрицательного влияния на организм новорожденного ребенка.

Работоспособность изобретения подтверждается следующими конкретными примерами.

Пример № 1

Ребенок П-в, 2-х суток жизни, история болезни № 1417/45. Тяжесть состояния ребенка на момент перевода из родильного дома в отделение реанимации была обусловлена дыхательной недостаточностью и перинатальным поражением ЦНС (акро- и периоральный цианоз, дыхание с участием вспомогательной мускулатуры, втяжением межреберий, одышка свыше 80/мин, с ослаблением аускультативного дыхания в легких с обеих сторон; выражены симптомы угнетения ЦНС; печень +2 см, селезенка не увеличена, в общем анализе крови нейтропении нет, прокальпитонин крови выше 0,5). Ребенок был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и транспортирован в отделение реанимации.

При поступлении у новорожденного набрали 1 мл венозной крови в пробирку с гепарином, выделили мононуклеары (МНПК) на градиенте фикол-верографина, дважды отмыли фосфатно-солевым буфером (ФСБ). Клетки ресуспензировали в связывающем буфере (концентрация 1×106 клеток/мл). Поместили 100 мкл клеточной суспензии в пробирку объемом 5 мл. Добавили в пробирку 5 мкл Аннексина U - FITC и 10 мкл раствора пропидиума иодида, перемешали и инкубировали 15 минут при комнатной температуре (20-25°С) в темноте. Затем добавили в пробирку 400 мкл связывающего буфера. Анализировали на проточном цитометре в течение часа.

В результате проведенного исследования были получены следующие результаты процентного соотношения лимфоцитов крови, вступивших в поздний апоптоз: 3,23%, что указывало на дальнейшее развитие у этого ребенка нейтропении и неонатального сепсиса.

Так как уровень позднего апоптоза превышал 0,56%, пациенту был проведен курс терапии чр-ГКСФ при количестве лейкоцитов в гемограмме 9,4×109/литр. На 5-е сутки пребывания в отделении у ребенка из трахеи санируется гнойная мокрота, в легких выслушиваются крепитирующие хрипы с обеих сторон в задненижних отделах, тахиаритмия свыше 150/мин, субфибрилитет, отмечена бледность кожного покрова, в гемограмме - анемия, количество лейкоцитов не превышало 18×109/литр; прокальпитонин крови - 10, при трехкратном бактериологическом посеве крови обнаружен рост ps. aerogenose. Пациенту поставлен клинический диагноз неонатального сепсиса. На фоне проводимой интенсивной терапии на 11-е сутки ребенок был экстубирован и на 12-е сутки переведен в отделение патологии новорожденных для дальнейшего наблюдения и лечения.

Таким образом, из данного примера следует, что назначение чр-ГКСФ на доклинической стадии, до развития нейтропении, способствовало благоприятному течению заболевания. Пациенту удалось сохранить жизнь.

Пример № 2

Ребенок У-к, двух часов жизни, история № 99/213. Пациент поступил из роддома в отделение реанимации на ИВЛ с диагнозом MAC. Состояние тяжелое. Аускультативно дыхание в легких ослаблено с обеих сторон, выслушиваются крепитирующие хрипы, печень +3 см, селезенка +2 см, в общем анализе крови нейтрофильный лейкоцитоз, анемия, прокальцитонин крови выше 10. Пациенту поставлен диагноз неонатального сепсиса, подвержденный в последующем положительной гемокультурой.

Процентное соотношение лимфоцитов крови, вступивших в поздний алоптоз, составило 0,21%, что свидетельствовало о том, что у данного пациента нет необходимости иммуностимуляции. Терапия чр-ГКСФ не назначалась. На фоне проводимой стандартной интенсивной терапии состояние ребенка стабилизировалось. На 25-е сутки ребенка удалось перевести на самостоятельное дыхание, а затем в отделение патологии новорожденных.

Таким образом, отсутствие иммуностимулирующей терапии чр-ГКСФ в рамках стандартной интенсивной терапии привело к длительному течению септической инфекции, однако пациент выжил.

Пример № 3

Новорожденный М-к, 2 часов жизни, история № 71/151. Тяжесть состояния при рождении обусловлена неврологической симптоматикой в виде клонико-тонических судорог, высоких сухожильных рефлексов, а также дыхательной недостаточностью в виде поверхностного самостоятельного дыхания, с повторными длительными апноэ, ослаблением аускультативного дыхания в легких с обеих сторон, тахиаритмии, бледности кожного покрова; печень не увеличена, селезенка не увеличена, в общем анализе крови без особенностей, прокальцитонин крови ниже 0,5. Ребенок переведен на ИВЛ и транспортирован в отделение реанимации. При поступлении был поставлен диагноз тяжелой асфиксии в родах, ателектазов легких. Методом проточной цитофлуорометрии определено процентное количество лимфоцитов крови, вступивших в поздний апоптоз, - оно составило 0,56%. Полученный результат свидетельствовал о том, что показаний для назначения терапии чр-ГКСФ нет. Состояние ребенка удалось стабилизировать. Развитии нейтропении в дальнейшем не отмечалось. На 17 сутки ребенок был экстубирован и на 20 сутки переведен в отделение патологии новорожденных.

Представленный клинический пример продемонстрировал, что уровень позднего апоптоза лимфоцитов крови 0,56% и ниже у новорожденных в критических состояниях не требует назначения иммуностимулирующей терапии чр-ГКСФ, так как заболевание в этом случае протекает благоприятно в силу особенностей функционирования иммунной системы пациента.

Терапия чр-ГКСФ, назначаемая в соответствии с уровнем лимфоцитов крови, находящихся в позднем апоптозе (до развития нейтропении, на доклинической стадии сепсиса), была проведена 39 пациентам с неонатальным сепсисом, из которых умерло 3 ребенка. Ни у одного из 39-и пациентов, получавших терапию чр-ГКСФ, не было зарегистрировано каких-либо клинических или лабораторных признаков неблагоприятного воздействия препарата. Три случая летального исхода не имели связи с терапией чр-ГКСФ, что подтверждено клинико-лабораторным обследованием и результатами патологоанатомического вскрытия.

Проведенный фармакоэкономический анализ минимизации затрат, сравнивающий финансовые затраты на терапию, показал, что использование чр-ГКСФ в стандартной терапии сепсиса способствовало снижению финансовых затрат на лечение в 1,35 раза. Следовательно, использование чр-ГКСФ оправдано с экономической точки зрения, так как указанный препарат фармакоэкономически эффективен.

Таким образом, заявляемый метод терапии неонатального сепсиса путем инфузии чр-ГКСФ при уровне позднего апоптоза лимфоцитов крови выше 0,56% позволяет снизить летальность при этой патологии до 7,7% и финансовые затраты в 1,35 раза.

Исходя из вышеизложенного заявляемый способ терапии сепсиса у новорожденных по сравнению с существующими методами имеет следующие преимущества:

1. Способ позволяет назначить адекватную терапию сепсиса до манифестации клинических проявлений.

2. Способ позволяет снизить летальность от неонатального сепсиса до 7,7%.

3. Способ позволяет сократить финансовые расходы на терапию в 1,35 раза.

4. Предлагаемый способ найдет широкое применение не только в отделениях детской реанимации, но и в других педиатрических стационарах.

Предлагаемый способ терапии неонатального сепсиса может использоваться в неонатологии, педиатрии и реаниматологии, дополняя известные методы интенсивной терапии, позволяя своевременно и обоснованно назначать патогенетическую терапию, повышая выживаемость больных и сокращая длительность лечения.

Способ профилактики сепсиса у новорожденных путем назначения интенсивной терапии, отличающийся тем, что предварительно в венозной крови ребенка методом проточной цитофлуорометрии исследуют уровень лимфоцитов, находящихся в позднем апоптозе, и, если определяемый уровень превышает 0,56%, назначают терапию человеческим рекомбинантным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (чр-ГКСФ) в суточной дозе 10 мкг/кг внутривенно, в течение 3 дней.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, в частности к методам диагностики в онкологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционной иммунологии. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к биологически активным пептидам, способным снижать смертность после острой кровопотере. .

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I): где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д., R3 представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси и т.д., R4 представляет собой водород или низший алкил, R5 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или низший алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и эндокринологии, и может быть использовано у пациентов при необходимости консервативного лечения острого панкреатита.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию композиции для снижения количества жира в организме. .
Изобретение относится к медицине, а именно к косметологии, и может быть использовано для ухода за кожей. .

Изобретение относится к способу очистки растительных экстрактов, которые состоят, главным образом, из соединений нороксиморфона и содержат в качестве примесей , -ненасыщенные соединения нороксиморфона, путем (а) преобразования растительного экстракта или продукта последующей стадии в синтезе выбранного соединения нороксиморфона в результате реакции, превращающей присутствующие в смеси гидроксильные группы в отщепляемые группы формулы -OR2, в которой R2 представляет собой введенный радикал отщепляемой группы, (b) эти отщепляемые группы, при необходимости, могут быть снова удалены, после чего (с) полученную смесь подвергают избирательному гидрированию так, что образуется насыщенная связь в , -положении ненасыщенных соединений нороксиморфона, и все оставшиеся отщепляемые группы превращают в гидроксильную группу, после чего (d) чистое соединение нороксиморфона выделяют; подвергают переработке нороксиморфона, очищенного таким образом, в налтрексон или налоксон, или соль этих соединений, или четвертичное производное этих соединений, которые являются известными фармацевтически активными соединениями, применяемыми, в частности, для снижения психологической зависимости и при злоупотреблении наркотиками.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции.
Наверх