Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата



Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата

 


Владельцы патента RU 2404159:

Общество с Ограниченной Ответственностью "Научно-производственная Фирма "КЕМ" (RU)

Изобретение относится к органической химии, а именно - к новому способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата, включающему разделение смеси, полученной в результате щелочного гидролиза бромида метилпропионата триметилгидразиния и отделения бромида калия, при этом смесь после отделения KBr обрабатывают ортофосфорной кислотой и смесью моно- и дизамещенного фосфата аммония, а полученную суспензию фосфатов калия в водном растворе фосфатов триметилгидразиний-пропионата фильтруют, выделяя фосфаты калия, из раствора, содержащего фосфаты триметилгидразинийпропионата, выкристаллизовывают охлаждением и отфильтровывают фосфат триметилгидразиний-пропионата, который после промывки изопропанолом суспендируют в изопропаноле, затем суспензию фосфата триметилгидразиний-пропионата в изопропаноле обрабатывают аммиаком, из раствора, содержащего моногидрат триметилгидразиний-пропионата, выделяют двузамещенный фосфат аммония ((NH4)2HPO4), который рециклизуют, охлаждают раствор моногидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропиловом спирте и добавлением воды гидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата переводят в дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата; полученное соединение используется в медицине и сельском хозяйстве. 3 з.п. ф-лы, 1 ил.

 

Изобретение относится к органической химии, а именно - к способам получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) - пропионата формулы

Указанное соединение используется в медицине в качестве кардиопротекторного средства, а также в сельском хозяйстве. Фармацевтические препараты на его основе известны под названиями «милдронат» и «мильдоний» («мильдониум»).

Исходным соединением для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата являются моноалкилгидразины. Это соединения, которые часто используются как промежуточные при производстве лекарств.

В настоящее время в научной литературе описаны только два способа синтеза; из гидрата гидразина N2H4 и из нитрозаминов.

В случае синтеза аллилгидразина, один из способов состоит в быстром прибавлении 1,28 молей аллилбромида в 8,96 молей моногидрата гидразина, что соответствует мольному соотношению 7. В процессе добавления должна поддерживаться температура ниже 40°С. Полученную реакционную смесь затем в течение 1 часа греют при 70°С с рефлюксом. После экстракции эфиром и дистилляции получают смесь, состоящую из 57% моноаллилгидразина (CH2=CHCH2NHNH2), 11% диаллилгидразина ((CH2=CHCH2)2NNH2) и триаллилгидразина.

Применение более высокого соотношения уменьшает количество моноаллилгидразина в пользу диаллилгидразина (выход (CH2=CHCH2)2NNH2 составляет 34,6%). Недостатками аллилирования являются плохая селективность и то, что аллилгидразин выделяют в виде смесей моно-, ди- и три-аллилгидразин/ вода/ N2H4 (Иоффе B.V. и др. Журн. Орг. Химии (1967) 3(6), 938-8). Сер. Доклады (JP 93-256100; JP 93- 261194; JP 7118218; J/ 7112963).

Стадия выделения полученного продукта очень сложна, т.к. в ней используются разные методы обработки для того, чтобы получить соединение высокой чистоты.

Второй способ синтеза аллилгидразина состоит в нитрозировании аллиламина при низкой температуре (5°С), сопровождающийся химическим гидрированием (LiAlH4) нитрозопроизводного (1-нитрозоаллиламин) в среде эфира. Выход продукта реакции не превышает 42%. Однако с продуктом, полученным на первом этапе, необходимо обращаться с большими предосторожностями из-за его высокой токсичности (соединение очень канцерогенно), а это создает много проблем при его промышленном использовании. Более того, использование LiAlH4 требует отсутствия следов воды, герметичности емкостей с реагентами и безводными растворителями (эфир диэтиловый), - всего, что может вызвать повышение риска возгорания реакционной смеси.

Известны способы получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата, [пат. США 4481218, кл. оп. 1984, 11.06], в соответствии с которыми это соединение получают из 1,1-диметилгидразина и акриловых эфиров пропионовой кислоты. Полученное соединение алкилируют подходящим алкилирующим агентом, например метихлоридом, метилбромидом, метилиодидом, диметилсульфатом, и т.д. Полученный таким образом галогенид или метилсульфат алкил 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата подвергают гидролизу и/или деионизации соответствующей соли 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата.

Существенным недостатком этого способа является малая эффективность хроматографического метода выделения продукта реакции с использованием сильно основных ионообменных смол, а также необходимость регенерации этих смол, что связано с большим количеством экологически вредных промывных вод.

Стандартный способ щелочного гидролиза эфиров карбоновой кислоты в случае соли алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата успешно не реализуется до сих пор, потому что существует проблема разделения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата и образующейся неорганической соли.

Известно, что при щелочном гидролизе 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата образуются двойные соли [Лопырев В.А., Долгушин Г.В., Воронков М.Г. Прикладная химия 1,1-диметилгидразина и его производных. Журнал Прикладной химии, 1998, вып.8, т.71, стр.1233-1248].

Разделение этих двойных солей, полученных при гидролизе алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата хлорида и присутствующих в сыром продукте - дигидрате 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионате, очень сложно.

Прототипом изобретения является способ [W02008028514, кл. С07С 241/02, 243/40, оп. 2008.03.13], по которому двойные соли 3-(2,2,2 -триметилгидразиний) пропионата и солей неорганических кислот (таких, как карбоновая, серная), полученные в результате гидролиза, разделяют в результате насыщения реакционного раствора ангидридами кислот. Это насыщение проводят во время осаждения неорганических солей, а в качестве ангидридов используют, например, диоксид углерода или диоксид серы.

Так, например, двойную соль 3-(2,2,2- триметилгидразиний)пропионата с бромидом калия KBr разделяют на составляющие, при этом неорганическая соль полностью отделяется от 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата простым фильтрованием. Благодаря этому способу получают дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, который затем подвергают очистке кристаллизацией до 99,5%.

Этот способ пригоден для превращения алкил-3-(2,2,2-триметил гидразиний)пропионата хлорида, бромида или метилсульфата, а также других легкогидролизуемых солей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)- пропионата. Количества щелочного агента, который используют, составляет от

эквимолярного до более чем двойного избыта к щелочи, предпочтительно 1,05-2,1 из расчета на соль эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиниий)-пропионата.

Этот прием можно также применять для проведения конверсии таких промежуточных соединений, как метилгалогениды или метилсульфаты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионовой кислоты. В случае эфиров галогенидов 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата или метилсульфата гидролиз проводят в кислотных условиях, в растворе этанола или пропанола-2, при катализе хлоридом водорода, серной кислотой, фосфорной кислотой, и т.п., с последующей нейтрализацией подходящим неорганическим основанием (например, гидроксидом натрия, калия, кальция или магния, или соответствующим карбонатом). Образовавшиеся двойные соли легко отделяются после насыщения раствора диоксидом углерода или диоксидом серы. В результате проведения этого способа получают дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, или Мильдоний, чистотой около 99,5%.

Недостатком этого способа является необходимость проведения в растворе спирта - в метаноле, этаноле и/или пропаноле-2, что удорожает процесс, а в случае применения метанола и повышает его вредность.

Перед авторами изобретения стояла задача создания промышленного способа получения дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с высоким выходом и высокой чистоты.

Сущность изобретения состоит в том, что проводят способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата, включающий разделение смеси, полученной в результате щелочного гидролиза бромида метилпропионата триметилгидразиния и отделения бромида калия, отличающийся тем, что смесь после отделения KBr обрабатывают ортофосфорной кислотой и смесью моно- и дизамещенного фосфата аммония, в результате чего получают суспензию фосфатов калия в водном растворе триметилгидразиний-пропионата, которую отфильтровывают от фосфатов калия, а полученный раствор фосфата триметилгидразиний-пропионата выкристаллизовывают охлаждением реакционной массы, и отфильтровывают; промывают изопропанолом и передают в другой реактор, где суспендируют изопропанолом и обрабатывают аммиаком, из раствора выделяют двузамещенный фосфат аммония ((NH4)2HPO4), который рециклизуют, охлаждают раствор гидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропиловом спирте и добавлением воды гидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата переводят в нерастворимый дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата.

После гидролиза бромида 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-метилпропионата гидроксидом калия в водной среде и отделения бромида калия KBr (гидролиз проводят в водной среде при температуре 30-40° и рН 12 в течение 2 часов) маточник, содержащий ТМГП в водном растворе, обрабатывают 85%-ным раствором ортофосфорной кислоты и смесью моно- и дизамещенного фосфата аммония при 40-60°С до рН 3, в результате чего получают суспензию фосфатов калия в водном растворе фосфатов триметилгидразиний пропионата. Эту суспензию отфильтровывают от фосфатов калия, а полученный раствор фосфата триметилгидразиний-пропионата выкристаллизовывают охлаждением реакционной массы до температуры от -5 до -10°С, после чего отфильтровывают фосфат триметилгидразиний пропионат, промывают его изопропанолом и передают в другой реактор, где суспендируют в изопропаноле и обрабатывают аммиаком при температуре 35-45°С.

Из раствора выделяют двузамещенный фосфат аммония (NH4)2HPO4, который рециклизуют; охлаждают раствор гидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропаноле от -5 до -10° и переводят в дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-метилпропионата добавлением воды в объемном соотношении 1:30. Выкристаллизованный дигидрат триметилгидразиний-пропионата отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и сушат.

Таким образом, отличием разработанного способа от известного ранее является то, что для выделения промежуточный продукт переводят в нерастворимую соль - фосфат триметилгидразиний-пропионат, из которого после обработки аммиаком в изопропаноле с последующей гидратацией выделяют целевой продукт - дигидрат триметилгидразиний-пропионата.

ПРИМЕР ВЫПОЛНЕНИЯ СПОСОБА

В начале проведения способа в реактор 1 (см. чертеж) при перемешивании по линии 8 загружают 500 кг воды и 750 кг бромида метилпропионата триметилгидразиния (МПВr) по линии 9 и около 500 кг КОН.

После проведения гидролиза и расслаивания из реактора отводят раствор бромида калия KBr. К полученному раствору загружают по линии 11 ортофосфорную кислоту и смесь моно- и дизамещенных фосфатов аммония в количестве, обеспечивающем поддержание в реакционной среде в реакторе 1 показателя рН около 3.

Образовавшуюся суспензию передают по линии 12 на фильтр 2, где отделяют однозамещенный фосфат калия, маточный раствор, содержащий фосфаты триметилгидразиний-пропионата, охлаждают и выкристаллизовывают фосфат триметилгидразиний-пропионата, который отфильтровывают.

Отделенный фосфат триметилгидразиний-пропионата промывают изопропиловым спиртом и переносят в реактор 3, где суспендируют в изопропаноле и обрабатывают аммиаком (линия 15) при температуре 37°С. Раствор триметилгидразиний пропионата в изопропаноле фильтре 4 отделяют от двузамещенного фосфата аммония ((NH4)2HPO4), который рециклизуют. Раствор моногидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропиловом спирте охлаждают в ректоре 5 до температуры - 7°С, и добавлением воды (подают по линии 18) в объемном соотношении 1: 30 переводят в нерастворимый дигидрат триметилгидразиний-пропионата. Целевой продукт - дигидрат триметилгидразиний-пропионата выделяют на фильтре 6 фильтрацией, а затем передают на сушку в аппарат 7. В результате выход целевого продукта -дигидрата триметилгидразиний-пропионата составляет 75%. Содержание основного вещества в продукте составляет 99,5%.

Таким образом, разработанный способ позволяет решить поставленную задачу - обеспечение высокого выхода и требуемой чистоты продукта.

1. Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата, включающий разделение смеси, полученной в результате щелочного гидролиза бромида метилпропионата триметилгидразиния и отделения бромида калия, отличающийся тем, что смесь после отделения KBr обрабатывают ортофосфорной кислотой и смесью моно- и дизамещенного фосфата аммония, в результате чего получают суспензию фосфатов калия в водном растворе фосфатов триметилгидразиний-пропионата, которую фильтруют, выделяя фосфаты калия, и раствор, содержащий фосфаты триметилгидразинийпропионата, выкристаллизовывают охлаждением и отфильтровывают фосфат триметилгидразиний-пропионата, который после промывки изопропанолом суспендируют в изопропаноле, затем суспензию фосфата триметилгидразиний-пропионата в изопропаноле обрабатывают аммиаком, из раствора, содержащего моногидрат триметилгидразиний-пропионата, выделяют двузамещенный фосфат аммония ((NH4)2HPO4), который рециклизуют, охлаждают раствор моногидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропиловом спирте и добавлением воды гидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата переводят в дигидрат 3-(2, 2, 2-триметилгидразиний)-пропионата.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь после отделения KBr обрабатывают ортофосфорной кислотой при pH 3.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученный фосфат триметилгидразиний-пропионата после промывки изопропанолом суспендируют в изопропаноле и полученную суспензию фосфата триметилгидразиний-пропионата в изопропаноле обрабатывают аммиаком при температуре 35-45°С.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор гидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата в изопропиловом спирте охлаждают до температуры от -5 до -10°С и добавлением воды в объемном соотношении 1: 30 гидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата переводят в дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к переработке компонентов жидкого ракетного топлива. .

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, который может быть использован в медицине и сельском хозяйстве.

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к синтезу хлоридов 1,1-диметил-1-алкилгидразиния общей формулы где n 10 18 1,1-Диметил-1-алкилгидразиниевые соли используются в качестве катионных поверхностно-активных веществ, мягчителей, детергентов, антистатиков, дефолиантов.

Изобретение относится к алкилгидразинийпропионатам, в частности к новому соединению этил-3-(2, 2-диметил-2- -этилгидразоний)пропионат иодистьй, который проявляет антиаритмическую активностьо Цель - выявление более активных соединенийо Получение ведут реакцией этил-3-(2,2-диметилгидраэино)пропионата с этилом йодистого в этаноле о Смесь нагревают в атмосфере азота Выход 83,2%.

Изобретение относится к области синтетической органической химии и направлено на разработку эффективного способа получения замещенных арилгидразинов восстановлением солей арилдиазониев хлоридом олова (II), причем, соль диазония, полученная из соответствующего анилина, обрабатывается сначала четыреххлористым оловом, затем выпавший осадок гексахлорстанната диазония отделяется фильтрованием и вводится во взаимодействие с 10-50% мольным избытком двухлористого олова в концентрированной соляной кислоте при температуре -15°С - 0°С в течение 15-40 минут.

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к переработке компонентов жидкого ракетного топлива. .

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к улучшенному способу получения 2-гидразоанизола, применяемому для получения диазидинсульфата, который далее используется как полупродукт в синтезе красителей голубых и синих марок.

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к синтезу хлоридов 1,1-диметил-1-алкилгидразиния общей формулы где n 10 18 1,1-Диметил-1-алкилгидразиниевые соли используются в качестве катионных поверхностно-активных веществ, мягчителей, детергентов, антистатиков, дефолиантов.

Изобретение относится к новому трициклическому соединению, конкретно 7-[N'-(4-тpифтopмeтилбeнзoил)-гидpaзинoкapбoнил]-тpициклo[3.2.2.0 2,4]нoн-8-ен-6-карбоновой кислоте формулы I, обладающей противовирусной активностью по отношению к ортопоксвирусам, которая может найти применение в медицине

Изобретение относится к способу получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата (мельдония) фармакопейной чистоты и стабильного при хранении. Предлагаемый способ получения мельдония может быть реализован в промышленности на фармацевтических предприятиях. Способ включает щелочной гидролиз эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и электродиализную очистку органических продуктов, где гидролиз проводят в гетерофазной (несмешивающейся) системе водный раствор органических продуктов - водный раствор неорганических солей действием смеси фосфатов калия двух- и трехзамещенного при рН 12-13 и температуре 20-40°С, затем слои делят и раствор мельдония подвергают электродиализной очистке от остаточных количеств неорганических солей, после чего выделяют мельдоний известными методами. Выделяют мельдоний фармакопейной чистоты с высоким выходом. 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 16 пр.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинату 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, (CH3)3N +NHCH2CH2COOKRCOO-где , обладающему противоишемической активностью
Наверх