Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты взаимодействием 2-ацетилпиррола с четыреххлористым углеродом и метанолом в автоклаве в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(С5Н5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромид железа (FeBr2), ацетат железа (Fe(СН3СОО)2) при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:375÷1500:3250÷9750, при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч. Способ обеспечивает получение целевого продукта с выходом 21-98%. 1 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) (МЭАПК).

Пирролкарбоновая кислота и ацетилпирролкарбоновые кислоты служат исходными соединениями при синтезе порфиринов [1. Патент США 5179120, 1993; 2. JACS, 1960, 82(11); 2750-2755].

Пирролкарбоновые кислоты проявляют высокую биологическую активность. Так, производные 5-пирролкарбоновых кислот обладают противовирусным действием, в частности они активно подавляют вирусы классической чумы птиц (ВКЧП) [3. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Бахарева Е.В. и др. // Хим.-фарм. журнал, 1992, №11-12, С.57-59], а натриевые соли 2-арил-5-пирролкарбоновых кислот проявляют противосудорожную активность [4. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Бахарева Е.В. и др. // Хим.-фарм. журнал, 1992, №6, С.26-29].

2-Пирролкарбоновые кислоты можно получить при галоформном расщеплении соответствующих 2-трифторацетилпроизводных. Реакция протекает при кипячении спиртовых растворов трифторацетилпирролов в присутствии 4 н. NaOH при 80°С в течение 5 ч [5. Mackie R.K., Mhatre S, Tedder J.M. //J.Fluorine Chem., 1977, №10, P.437; 6. Собенина Л.Н., Сергеева М.П., Михалева А.И. и др.// ХГС, 1990, №5, С.612-616].

Исходный 2-фенил-5-трифторацетилпиррол получен реакцией 2-фенилпиррола (0.05 моль) с ангидридом трифторуксусной кислоты (0.05 моль) в 50 мл бензола в присутствии 0.06 моль пиридина при 20°С в течение 3 ч. Выход конечного продукта составляет 83% [7. Б.А.Трофимов и др. / ЖОрХ, 1979, т.15, С.2042]

Недостатки метода:

1. Использование агрессивных реагентов: NaOH и HCl.

2. Применение в качестве ацилирующего агента труднодоступного ангидрида трифторуксусной кислоты.

Метиловый эфир 4-ацетил- 2-пирролкарбоновой кислоты может быть синтезирован в несколько стадий из пиррола [8. Belanger P. // Tetrahedron Lett, 1979, 2505; 9. Harbuck J.W., Rapoport Н. J. Org. Chem., 37, 3618 (1972)].

К раствору 2-трихлорацетилпиррола (22 г, 0.1 моль) (его получают ацилированием пиррола хлорангидридом трихлоруксусной кислоты) в 100 мл хлороформа при 0°С прикапывали эквивалентное количество ацилирующего агента - хлористый ацетил CH3COCl в присутствии AlCl3, растворенного в хлористом метилене. В результате реакции с выходом 94% образуется 4-ацетил-2-трихлорацетилпиррол. Для превращения 4-ацетил-2-трихлорацетилпиррола в целевой метиловый эфир 4-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты его обрабатывали метилатом натрия. Выход метилового эфира 4-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты составляет 89%.

Недостатки метода:

1. Многостадийность процесса.

2. Использование низких температур (0°С).

3. Использование хлорангидридов уксусной кислоты и трихлоруксусной кислоты, которые легко гидролизуются при контакте с водой.

4. Необходимость использования металлического натрия (метилат натрия получают растворением Na в МеОН).

5. Образование большого количества отходов, содержащих NaCl, AlCl3, CH2Cl2 и метанол.

Известен метод получения 2-пирролкарбоновой кислоты исходя из 2-бромпиррола. Предварительно 2-бромпиррол реагирует с бутиллитием с замещением брома на литий, а полученное литийорганическое соединение при взаимодействии с диоксидом углерода превращается в 2-пирролкарбоновую кислоту [10. Chen W., Cava M.P. // Tetrahedron Lett., 28, 6025 (1987); 11. Chen W., Stephenson E.K., Cava M.P., Jackson Y.A. // Org. Synth., 70, 151 (1992); 12. Martina S. Enkelmann V., Wtgner G., Schuter A.-D. // Synthesis, 1991, 613].

Метод имеет ряд существенных недостатков:

1. Использование дорогостоящего металлоорганического реагента бутиллития.

2. Необходимость проведения реакции при пониженной температуре (-70°С).

3. Сложности выделения целевого продукта и образование трудноутилизуемых отходов и сточных вод, содержащих большое количество LiCl.

3,4,5-Замещенные 2-пирролкарбоновые кислоты получены конденсацией изоцианоацетатов с α, β-непредельными нитросоединениями с отщеплением азотистой кислоты [13. Дж.Джоуль, К.Миллс. Химия гетероциклических соединений, М.: Мир, 2004, С.728].

Синтез замещенных 2-пирролкарбоновых кислот осуществлен конденсацией 1,3-дикарбонильных соединений и эфиров глицина [14. Mataka S., Takahashi К., Tsuda Y, Tashiro M. // Synthesis, 1982, 157; 15. Walizei G.H., Breitmaier E. // ibid, 1989, 337; 16. Hombrecher H.K., Horter G. // ibid., 1990, 389].

2-Пирролкарбоновые кислоты можно получить синтезом Кеннера. Так, при взаимодействии α, β-ненасыщенных кетонов с тозиламинами образуется дигидропиррол, содержащий тозильную группу при атоме азота; элиминирование толуолсульфоната на заключительной стадии приводит к производным 2-пирролкарбоновой кислоты [17. Terry W.G., Jackson A.Y., Kenner G.W., Kornis G. // J. Chem. Soc., 1965, 4389; 18. Lash T.D, Hoehner M.C. // J. Heterocycl. Chem, 28, 1671 (1991)].

Недостатки методов:

1. Использование труднодоступных реагентов.

Метиловый эфир 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты с низким выходом (8%) был получен в качестве побочного продукта при синтезе метилового эфира 4-ацетил-2-карбоновой кислоты [19. H.J.Anderson, C.W.Huang // Canad. J. Chem., 1967, 45, №9, р.897-902 (РЖХим 23Ж334, 1967)].

Синтез проводили в две стадии. Сначала к раствору 1.9 моля EtMgBr в 600 мл эф. прибавляют по каплям при охлаждении 2 моля пиррола, кипятят 20 мин, охлаждают, вносят 100 мл эфира, прибавляют по каплям раствор ClCOOEt (1 моль) в 150 мл эфира, кипятят 30 мин, охлаждают, гидролизуют 10%-ным NH4Cl, водный слой экстрагируют эфиром, из объединенного органического слоя отгоняют растворитель, фракционируют в вакууме, остаток последовательно экстрагируют бензолом, спиртом и диоксаном, фракции хроматографируют на Al2O3. В реакционной массе обнаружены непрореагировавший пиррол (13 г), метиловый эфир 1-пирролкарбоновой кислоты (0.3 г), метиловый эфир 2-пирролкарбоновй кислоты (28 г), метиловый эфир 3-пирролкарбоновой кислоты (не выделен), метиловый эфир 1,2-пирролдикарбоновой кислоты (10,1 г), метиловый эфир 1,3-пирролдикарбоновой кислоты (8,53 г) и 2-пиррил-2'-пиррилкетон (0.58 г).

Для получения метиловых эфиров 4- и 5-ацетил-2-пирролкарбовых кислот метиловый эфир 2-пирролкарбоновой кислоты подвергают ацилированию с помощью уксусного ангидрида. К смеси 0.9 моль безв. AlCl3 и 250 мл сероуглерода CS2 прибавляют при охлаждении 0.284 моля метилового эфира 2-пирролкарбоновой кислоты в 150 мл CS2, прибавляют по каплям при 50°С 0.3 моля Ас2О, через 15 ч реакционную массу выливают в смесь льда и разб. HCl, отфильтровывают, осадок растворяют в CHCl3, хроматографируют на Al2O3, получают метиловые эфиры 4- и 5-ацетил-2-пирролкарбоновых кислот с выходами 73.4% и 7.6% соответственно.

Недостатки метода:

1. Чрезвычайно низкий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты - 7.6%.

2. Низкая селективность реакции.

3. Образование большого количества отходов, содержащих СН3СООН, Al(ОН)3 и ядовитый сероводород.

4. Использование большого количества катализатора хлорида алюминия (на 1 моль метилового эфира 2-пирролкарбоновой кислоты необходимо 3 моля AlCl3).

5. Следует отметить, что уксусный ангидрид является прекурсором наркотических препаратов, входит в список веществ, подлежащих строгому учету и контролю за его расходованием.

Авторами предлагается способ получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (МЭАПК), не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии 2-ацетилпиррола с четыреххлористым углеродом и метанолом в присутствии железосодержащих катализаторов - ферроцена (Fe(C5H5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромида железа (FeBr2), ацетата железа (Fe(СН3СОО)2) при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:375÷1500:3250÷9750. Выход соединения (1) составляет 21-98%.

Следует отметить, что при оптимальных условиях ([катализатор]: [2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:750:6500, при 95°С, 5-6 ч выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты достигает 98% в зависимости от природы используемого катализатора. В отсутствие CCl4 или метанола реакция не идет.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.

Для получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты из 2-ацетилпиррола используют реагент: CCl4-СН3ОН-катализатор (катализатор:ферроцен Fe(C5H5)2, трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(асас)3, бромид железа FeBr2, ацетат железа Fe(СН3СОО)2)

Преимущества предлагаемого метода.

1. Высокий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкрбоновой кислоты.

2. Селективность процесса.

3. Отсутствие агрессивных реагентов.

4. Доступность и дешевизна исходных реагентов и катализаторов.

5. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами

ПРИМЕР 1. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - ферроцена Fe(C5H5)2, 10 ммоль 2-ацетилпиррола, 75 ммоль CCl4 и 650 ммоль СН3ОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 95°С в течение 6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент - гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают (бензол-гексан). Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) составляет 98%.

Выделенный метиловый эфир 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты имеет т.пл. 112.5°С (лит. 109-110°С) ([19] H.J.Anderson, C.W.Huang // Canad. J. Chem. 1967, 45, №9, р.897-902 (РЖХим 23Ж334, 1967)]; 110-111.5 °С [20. C.E.Loader, M. Sc. Thesis, Memorial University of Newfounland, S. John's, Newfouland. 1965]

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.48 (с, 3Н, СН3СО), 3.90 (с, 3Н, ОСН3), 6.80-6.95 (м, 2Н, пиррол, =СН-СН=), 7.27(с, 1Н, N-H). ЯМР 13С, δ, м.д.: 25.85 (СОСН3), 52.04 (ОСН3), 115.58 (С4), 116.04 (С3), 134.18 (С2), 155.50(С5), 116.50 (СООСН3), 188.59 (СОСН3).

Масс-спектр, m/e (Iотн, %): 167 [M]+ (92), 43(22), 53(115), 64(18), 118(20), 120(100), 136(50), 152(85).

ПРИМЕР 2. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), 10 ммоль 2-ацетилпиррола, 75 ммоль CCl4 и 650 ммоль СН3ОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 95°С в течение 6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают (бензол-гексан). Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) составляет 98%.

ПРИМЕР 3. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - бромида железа (FeBr2), 10 ммоль 2-ацетилпиррола, 75 ммоль CCl4 и 650 ммоль СН3ОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 95°С в течение 6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают (бензол-гексан). Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) составляет 98%.

ПРИМЕР 4. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - ацетата железа (Fe(СН3СОО)2), 10 ммоль 2-ацетилпиррола, 75 ммоль CCl4 и 650 ммоль СН3ОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 95°С в течение 5 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают (бензол-гексан). Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) составляет 98%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты формулы

характеризующийся тем, что 2-ацетилпиррол подвергают взаимодействию с CCl4 и метанолом в автоклаве под аргоном в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(С5Н5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромид железа (FeBr2), ацетат железа (Fe(СН3СОО)2 при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:375÷1500:3250÷9750, при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным малононитрила формулы (I), которые могут найти применение для борьбы с насекомыми-вредителями. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR 5; Х и Y независимо выбраны из О и (CR6R 7)n; R3 обозначает водород, алкил или М; М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси; Z обозначает CR 4; R4 выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR5; R5 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила; R 6 и R7 независимо выбраны из водорода и алкила; n обозначает целое число от 1 до 6; по меньшей мере один из R 1 и R2 обозначает XYR5; и по меньшей мере один из Х и Y обозначает(CR6 R7)n, а также к способу повышения концентрации D-серина и/или снижения концентрации токсичных продуктов окисления D-серина под действием DAAO у млекопитающего, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, к способу лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, к способу улучшения способности к обучению, способу лечения невропатической боли, а кроме того, к фармацевтической композиции, обладающей DAAO ингибирующей активностью, на основе этих соединений.

Изобретение относится к новому применению соединений 2-арилуксусной кислоты и амидов формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, где А включает атом X и представляет собой фенил или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выранный из N; цифрами 1 и 2 отмечены соответствующие положения на кольце А; атом X выбран из N (азота) и С (углерода); R означает замещающую группу на кольце А, выбранную из: - группы в 3 (мета) положении, выбранной из группы, включающей прямой или разветвленный С1-С5-алкил, С 2-С5-ацил; - группы в 4 (пара) положении, выбранной из группы, включающей С1-С5-алкил, С 1-С5-алкансульфониламино, замещенный галогенами; Ну представляет небольшую гидрофобную группу со значением коэффициента стерической затрудненности в интервале между 0,5 и 0,9 (где представляет стерическую константу Чартона (Charton steric constant) для заместителей), включающую метил, этил, хлор, бром, группа Y выбрана из О (кислорода) и NH; когда Y означает О (кислород), R означает Н (водород); когда Y означает NH, R выбран из групп: -Н, - остатка формулы SO2Rd, где Rd означает С1-С6-алкил, при получении лекарственного средства, являющегося ингибитором индуцированного IL-8 PMN хемотаксиса (CXCR1) или индуцированного GRO- PMN хемотаксиса (CXCR2).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), в которой X1 представляет фенил, 9-членный бициклический гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-6алкила, который необязательно замещен одним или более галогенами; и Х 2 представляет фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов; и Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; или C 1-6алкила, фенила, С1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и Y1 представляет О или S; и Y 2 представляет О; и Z представляет -(СН 2)n-, где n равно 1, 2 или 3; и R 1 представляет водород или С1-6алкокси; и R2 представляет водород, C 1-6алкил; или к их фармацевтически приемлемым солям или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси.

Изобретение относится к новым полиморфным модификациям полукальциевой соли аторвастатина, которым присвоены наименования Форма VI, Форма VIII, Форма IX, Форма X, Форма XI и Форма XII, и к способам их получения, а также способам получения полукальциевой соли аторвастатина полиморфных модификаций Форма I, Форма II, Форма IV и Форма V, а также аморфной полукальциевой соли аторвастатина.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где;Х означает С, N;R 1 означает Н или (низш.)алкил,R2 означает (низш.)алкил, -(CH2) n-R2a;R2a означает С3-С8циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, 5- или 6-членное одновалентное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, С 3-С6циклоалкил;R 3 означает С3-С6 циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро;R4 означает 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов азота, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди-или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген; нафтил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро; или фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, циано, (низш.)алкилсульфонил, -NR7R8; или два соседних заместителя в упомянутом фенильном остатке вместе означают -О-(СН 2)р-О-, -(CH2 )2-C(О)NH-;R5 и R6 каждый независимо означает Н, (низш.)алкил; R7 и R8 каждый независимо означает водород, (низш.)алкил, или R 7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит в качестве дополнительного гетероатома азот; причем упомянутое насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; m равно 1 или 2,n равно 0 или 1,р равно 1, 2 или 3;или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения аторвастатина в некристаллической форме, который включает: а) приготовление раствора, содержащего промежуточное соединение следующей формулы (I) в негидроксильном растворителе: где А обозначает общую защитную группу или отдельные защитные группы для дигидроксигруппы, а В обозначает защитную группу для карбоксильной группы;б) снятие защиты с дигидроксигруппы; в) снятие защиты с карбоксильной группы;при этом порядок стадий б) и в) может быть обратным;г) концентрирование раствора, примерно, до половины или менее первоначального объема; д) прибавление объема воды, избыточного в сравнении с объемом концентрированного раствора;е) прибавление растворителя, который плохо смешивается или не смешивается с водой и в котором аторвастатин кальций нерастворим или практически нерастворим, причем объем этого растворителя примерно равен объему или больше объема воды, прибавленной на стадии д);ж) необязательная операция смешения и разделение на две фазы;з) нейтрализация водной фазы;и) превращение аторвастатина в форме дигидроксикарбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую форму соли; ик) образование осадка аторвастатина кальция, полученного превращением в указанную фармацевтически приемлемую форму соли.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I: в которой R1 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; пиримидинил; R 2 представляет собой Н; R3 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; R4 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С 4-алкенил; R5 представляет собой SO2NR10R 11; R8 представляет собой С 1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; каждый из R10 и R 11 независимо представляет собой Н или С 1-С12-алкил с разветвленной или прямой цепью; или R10 и R11 , вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R 13)-пиперазинил, которые необязательно замещены С 1-С4-алкилом с разветвленной или прямой цепью, NR14R15 ; фенильную группу, необязательно замещенную ОН, или фенильную группу, связанную вместе с другой замещенной фенильной группой с помощью карбонильной группы; R13 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С 6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; С2-С6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; С2 -С6-углеводород с разветвленной или прямой цепью, замещенный CO2R8 ; каждый из R14 и R15 независимо представляет собой Н; С1-С 4-алкил с разветвленной или прямой цепью; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новой полиморфной форме В-52-кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [гемикальциевая соль ( R, R)-2-(4-фторфенил)- , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)карбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты] и ее сольватам, имеющим дифрактограмму рентгеновских лучей, по существу идентичную представленной на Фиг.1, с характеристиками, приведенными в п.1 формулы

Изобретение относится к новым производным пиррола, формулы I: где: R1 и R3 независимо означают Ph; моно- или дизамещенный в разных положениях кольца Ph, где заместитель означает -ОСН3; С5-гетероарил с одним гетероатомом, выбранным из О или S;R 2 означает Н, NO2, NH2, С(O)NH 2; R4 означает Н, линейный или разветвленный C1-С6-алкил; n равно числу метиленовых групп между 1 и 8 включительно; Х означает О, S, NH; Y NH, -СН2-; Z означает О, S; W означает-ОН, гидроксиамина, гидразина, алкилгидразина

Изобретение относится к новым кристаллическим формам D1 и D2 [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)- , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, полукальциевой соли, их гидратам, которые обладают повышенной стабильностью

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой присоединенную через атом углерода 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиофенила, фуранила, пиразолила и пирролила, которая может быть замещена от одной до трех Ra - группами; Т представляет собой О, S; В является таким, как показано в формуле изобретения; Z1 представляет собой незамещенный циклопропил; Z2 представляет собой атом водорода, С1-С8алкил или С 1-С8алкоксикарбонил; Z3 независимо представляют собой атом водорода

Изобретение относится к новым 1,3-дизамещенным 4-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидам формулы I: где значения R1, R2 , R3, R4 приведены в п.1 формулы

Изобретение относится к N-циклоалкилбензилтиокарбоксамидным или N-циклоалкилбензил-N'-замещенным карбоксиимидамидным производным формулы (I): в которой А представляет собой карбосвязанную, ненасыщенную 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, пирроллила, триазолила и фуранила, и которая может быть замещена вплоть до четырех заместителей группами R; Т представляет собой S; Z1 представляет собой незамещенный С 3-С7-циклоалкил или С3-С7 -циклоалкил, замещенный вплоть до 2 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые могут быть выбраны из перечня, состоящего из C1-C8-алкильных групп; Z2 и Z3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или C1 -C8-алкил; X, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена; C1-C8 -алкил; С1-С8-галогеналкил, содержащий вплоть до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C1-C8-галогеналкокси, содержащий вплоть до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С3-С7-циклоалкил; три(С 1-С8-алкил)силил; три(С1-С8 -алкил)силил-С1-С8-алкил; бензилокси, фенокси, который может быть замещен вплоть до 2 заместителей группами Q; фенил, который может быть замещен вплоть до 2 заместителей группами Q; или два заместителя Х вместе с последующими атомами углерода, к которым они присоединены, образуют метилендиоксо; n представляет собой 1, 2 или 3; R, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом водорода; атом галогена; C1-C8-алкил; C1-C8 -галогеналкил, содержащий вплоть до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; Q, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена; а также к его сельскохозяйственно приемлемым солям

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты взаимодействием 2-ацетилпиррола с четыреххлористым углеродом и метанолом в автоклаве в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен 2), трисжелеза 3), бромид железа, ацетат железа 2) при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]1:100:375÷1500:3250÷9750, при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч

Наверх