Способ синтеза органических соединений



Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений
Способ синтеза органических соединений

 


Владельцы патента RU 2404167:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к новому способу получения 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина (I), заключающийся в том, что:

а) соединение формулы

вводят в реакцию конденсации с 4-метил-1Н-имидазолом (IIIa) с получением 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазола (III) и

б) восстанавливают образовавшийся 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол до соединения формулы (I).

Изобретение также относится к способу получения 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина (I). Технический результат : предлагается эффективный, безопасный и коммерчески доступный способ получения 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина, являющегося ключевым промежуточным соединением для получения пиримидиниламинобензамидов 2 н. и 8 з.п. ф-лы.

 

Предпосылки создания изобретения

В настоящем изобретении предлагается эффективный, безопасный и коммерчески доступный способ получения 5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина следующей формулы (I):

.

Соединение формулы (I) является промежуточным соединением для получения замещенных пиримидиниламинобензамидов формулы (II):

Соединения формулы (II) описаны в публикации W. Breitenstein et al., WO 04/005281 A1, которая включена в текст данной заявки посредством ссылки. Было установлено, что эти соединения ингибируют одну или более из тирозинкиназ, как, например, с-Ab1, Bcr-Ab1, рецепторы тирозинкиназ PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R и c-Kit. Вследствие этого соединения формулы (II) могут быть использованы для лечения некоторых неопластических заболеваний, таких как лейкоз.

Ранее известный метод получения соединения (I) представляет собой четырехстадийный синтез, начиная с реакции ароматического замещения соединения (IIIa), 4-метил-1H-имидазола, соединением (IV), который требует использования высокой температуры (150°С) (схема 1).

Схема 1

Кроме того, превращение соединения (VI) в соединение (VII) с помощью перегруппировки Курциуса проводится с использованием небезопасного реагента, такого как дифенилфосфорилазид. В результате этой реакции выходы и качественные характеристики продукта не являются постоянными, а удаление дифенилфосфорной кислоты, образующейся в качестве побочного продукта, вызывает трудности. Получаемый карбамат (VII) нуждается в хроматографической очистке, которая является дорогостоящей и длительной по времени процедурой.

Задача настоящего изобретения заключается в предоставлении альтернативных эффективных способов получения соединения формулы (I) с высоким выходом.

Следующим объектом по настоящему изобретению является получение соединения формулы (I) из более дешевых исходных веществ и реагентов.

Еще одним объектом по настоящему изобретению является способ получения соединения формулы (I) с использованием менее опасных реагентов.

Настоящее изобретение преодолевает проблемы синтеза, представленного выше на схеме 1.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение предоставляет новые синтетические способы получения 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина, имеющего формулу (I)

Соединение формулы (I) является промежуточным соединением для получения замещенных пиримидиниламинобензамидов формулы (II), описанных W. Breitenstein et al. в публикации WO 04/005281, опубликованной 15 января 2004 г., которая включена в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительным соединением формулы (II) является 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид.

Детальное описание изобретения

Общая реакционная схема по изобретению может быть проиллюстрирована посредством следующих вариантов.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается общий способ получения соединения (I) по следующей схеме:

Стадия А включает синтез 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазола (III) посредством нуклеофильного ароматического замещения в присутствии основания. Стадия Б представляет собой реакцию восстановления, приводящую к соединению (I).

Основание может быть выбрано из группы, включающей алкоксид, гидрид, карбонат или фосфат. Предпочтительно основанием является алкоксид калия, алкоксид натрия, гидрид натрия, карбонат калия или фосфат калия. Растворитель, применяемый на стадии А, выбирают из N,N-диметилформамида (ДМФ), N,N-диметилацетамида (ДМА) или 1-метил-2-пирролидинона (N-МП) или их смесей.

Второй вариант осуществления изобретения включает конденсацию динитробензотрифторида с 4-метил-1Н-имидазолом с последующим гидрированием.

Кроме того, третий вариант включает дополнительную стадию для каждого процесса, описанного выше, необязательно с выделением соединения (III) в виде соли формулы (IV) с целью очистки, как представлено на следующей схеме:

Схема 2

По этой схеме раствор соединения (III) обрабатывают кислотой или ее раствором в воде или органическом растворителе с последующим выделением соли (IV), например, посредством фильтрования.

Соединение (III) может быть затем получено обработкой соли (IV) основанием, предпочтительно водным раствором гидроксида натрия, и выделением свободного основания (III) посредством экстракции или кристаллизации.

Конденсацию проводят в нескольких стандартных растворителях, включая диметилсульфоксид (ДМСО), ДМФ, диглим, ТГФ, N-МП и ДМА.

При создании настоящего изобретения было установлено, что конденсация метилимидазола с динитробензотрифторидом лучше протекает в ДМА в качестве растворителя, в температурном интервале от 80 до 150°С, предпочтительно при температуре от 90 до 140°С. В случае, когда присутствует K2CO3 или другие основания, довольно быстро происходит разложение. Так как реакционная смесь нестабильна, температуру и время реакции снижают, насколько это возможно. Сокращение циклов нагрева и охлаждения, приводящее к уменьшению разложения и более чисто протекающей реакции, достигается с помощью использования микроволнового облучения или дополнительной теплообменной способности обогревающих реакционные сосуды приборов, или посредством использования реакционного оборудования для непрерывного проведения реакции.

K3PO4 проявляет сравнимый с K2CO3 эффект, но реакция во втором случае протекает быстрее. Сырой продукт с выходом >40% может быть получен согласно способу, описанному в данной заявке.

Восстановление нитроимидазольного интермедиата (III) может быть проведено с использованием газообразного водорода или переносящих водород агентов, таких как муравьиная кислота или формиат аммония, в присутствии обычно применяемых для этих целей переходных металлов VIII группы, таких как палладий, платина, никель или их комбинация. Металл наносится на подложку в количестве от 0,1 до 20 мас.% относительно общей массы металла и подложки. Могут быть использованы также комбинированные катализаторы. В пределах объема настоящего изобретения катализатор может также включать промоторы и сопромоторы. Предпочтительным методом восстановления является гидрирование, включающее использование газообразного водорода и палладиевого катализатора. Гидрирование обычно проводят при давлении водорода в интервале от 1 до 20 бар, предпочтительно от 5 до 10 бар. Сырой продукт может быть выделен также в виде хлористоводородной соли. Конечная очистка достигается с помощью кристаллизации с выделением соединения (I) в виде свободного основания.

Следующие примеры служат исключительно для иллюстрации настоящего изобретения, никоим образом не ограничивая его объема.

Пример 1

В сосуд емкостью 200 л загружают 9 кг динитробензотрифторида, 5,3 кг карбоната калия и 84,6 кг ДМА. Через 10 мин энергичного перемешивания до образования темно-красной смеси в нее загружают 3,8 кг 4-метил-1H-имидазола и смесь нагревают при перемешивании при температуре 95°С в течение 15-20 ч до тех пор, пока анализ не подтверждает отсутствие исходных веществ. Темную красно-коричневую смесь охлаждают до температуры 30°С, переносят в воду при энергичном перемешивании, фильтруют и промывают водой, получая около 5 кг сырого продукта в виде темно-коричневого влажного твердого вещества. Анализ указывает на наличие ненужного изомера в соотношении 1:9. Полученное твердое вещество обрабатывают циклогексаном и активированным углем при нагревании, затем смесь осветляют и осадок на фильтре промывают горячим циклогексаном. Объединенные фильтраты охлаждают до комнатной температуры, получая бежевое твердое вещество. Предполагаемый выход 2,6-3,6 кг (25-35%).

Пример 2: гидрирование с использованием Pd/C катализатора

Промежуточное нитросоединение (III) (34,4 г), полученное согласно примеру 1, 1,72 г 5%-ного Pd/C и 217 мл метанола загружают в емкость для гидрирования. Гидрирование проводят при температуре от 70 до 75°С и давлении 4,2-7,5 бар в течение 2 ч. После завершения реакции (согласно анализу с помощью газожидкостной хроматографии) катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтраты объединяют и большую часть растворителя удаляют в вакууме. К твердому остатку прибавляют 174 мл метанола и 526 мл ацетона. После прибавления 17 г безводной хлористоводородной кислоты в осадок выпадает хлористоводородная соль. Суспензию охлаждают до температуры от -10 до -5°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем соль отфильтровывают, промывают 58 мл ацетона, к влажной хлористоводородной соли добавляют 319 мл метанола и суспензию нагревают до температуры от 58 до 62°С. После добавления 18 г бикарбоната натрия и 756 г воды раствор фильтруют и охлаждают до температуры 3-7°С. Соединение (I) в виде кристаллического продукта фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при температуре от 60 до 75°С (выход 19,1 г, 62% от теоретического, чистота >99%).

Пример 3

Следующий процесс включает гидрирование с использованием никеля Ренея в качестве катализатора. Промежуточное нитросоединение (III) (7,5 кг), никель Ренея (0,375 кг) и метанол (32,5 кг) загружают в реакционную емкость. Несколько раз повторяют поочередное продувание азотом и вакуумирование, а затем трижды повторяют поочередное продувание водородом и вакуумирование. После этого давление поднимают до 4 бар и нагревают реакционную смесь до температуры 70°С. Поддерживают давление при 4 бар до прекращения поглощения водорода с последующим дополнительным перемешиванием при этой температуре в течение 2 ч. Сбрасывание давления и отбор пробы осуществляют с помощью нижнего клапана. Если по данным анализа реакция не закончилась, повторяют нагревание при 70°С под давлением газообразного водорода (4 бар) и перемешивают еще в течение часа. После завершения реакции осветляют реакционную смесь, пропуская ее через фильтрационный картридж. Растворитель удаляют посредством вакуумной перегонки (максимально 60°С) и к остатку добавляют толуол (44 кг) и ацетон (121 кг). Затем к полученной смеси добавляют по каплям хлористоводородную кислоту (3,7 кг). Белый твердый остаток центрифугируют и промывают ацетоном. Твердое вещество растворяют в метаноле (55 кг), при температуре 60°С к этому раствору прибавляют раствор бикарбоната натрия (3,95 кг) в воде (165 кг) при температуре ниже 60°С, затем добавляют 0,7 кг угля и перемешивают смесь при температуре 60°С в течение 1 ч. Затем смесь осветляют и охлаждают до температуры 15-20°С. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре смесь центрифугируют и дважды промывают водой. Твердое вещество высушивают до содержания воды ниже 0,5%. Ожидаемое количество составляет 5,5 кг (выход 82,5%).

1. Способ получения 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина (I), заключающийся в том, что:
а) соединение формулы

вводят в реакцию конденсации с 4-метил-1H-имидазолом (IIIa) с получением 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазола (III) и
б) восстанавливают образовавшийся 4-метил- 1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол до соединения формулы (I).

2. Способ по п.1, где стадию а) осуществляют в температурном интервале 80 - 150°С.

3. Способ по п.1, где стадию а) осуществляют в температурном интервале 90 - 140°С.

4. Способ по п.1, где реакция восстановления на стадии б) включает применение металла VIII группы в качестве катализатора, газообразного водорода или агента-переносчика водорода.

5. Способ по п.4, где катализатором является палладий, платина или никель Ренея или их комбинации.

6. Способ получения 5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина (I), заключающийся в том, что
а) соединение формулы

в присутствии подходящего основания и соответствующего растворителя вводят в реакцию с 4-метил-1H-имидазолом с получением 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазола (III) и
б) образовавшийся 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол (III) гидрируют газообразным водородом в присутствии подходящего катализатора в соответствующем растворителе с получением соединения формулы (I).

7. Способ по п.6, где основанием является алкоксид, гидрид, карбонат или фосфат.

8. Способ по п.1 или 6, где стадию а) проводят в полярном апротонном растворителе, выбранном из диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамида (ДМФ), диглима, ТГФ, N-метилпирролидона (N-МП) и диметилацетамида (ДМА).

9. Способ по п.1, где применяют микроволновое излучение.

10. Способ по п.1, где сокращение циклов нагрева и охлаждения для достижения более высокой селективности осуществляют путем использования дополнительной теплообменной способности обогревающих реакционные сосуды приборов или посредством использования реакционного оборудования для непрерывного проведения реакции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I) в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y; Х означает метиленовую группу; Y означает С2-алкиниленовую группу; n означает целое число от 1 до 5; R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4; R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила; R3 означает группу, выбранную из атомов галогена групп C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил,C1-6-алкокси, NR5R6 и фенил; R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу; R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу; R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, С 3-7-циклоалкил,С3-7-циклоалкил-С 1-3-алкилен; в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R 1 представляет собой фенил, возможно замещенный фенилом или гетероциклической группой, или гетероциклическую группу, возможно замещенную фенилом, где указанная гетероциклическая группа представляет собой моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, причем каждый фенил или гетероциклическая группа возможно замещен(а) одной или более чем одной из нижеследующих групп: C1-6алкильная группа; фенилС 1-6алкил, причем алкильная, фенильная или алкилфенильная группа возможно замещена одним или более чем одним из R b; галоген; -ORa -OSO 2Rd; -SO2R d; -SORd; -SO2 ORa; где Ra представляет собой Н, C1-6алкильную группу, фенильную или фенилС1-6алкильную группу; где R b представляет собой галогено, -ОН, -ОС 1-4алкил, -Офенил, -OC1-4алкилфенил, и Rd представляет собой С 1-4алкил; группа -(CH2) m-T-(CH2)n-U-(CH 2)p присоединена либо в 3-ем, либо 4-ом положении в фенильном кольце, как указано цифрами в формуле I, и представляет собой группу, выбранную из одной или более чем одной из нижеследующих: O(СН2) 2, O(СН2)3, NC(O)NR4(CH2) 2, CH2S(O2)NR 5(CH2)2, CH 2N(R6)C(O)CH2 , (CH2)2N)(R 6)С(O)(СН2)2 , C(O)NR7CH2, C(O)NR 7(CH2)2 и CH 2N(R6)C(O)CH2 O; V представляет собой О, NR8 или одинарную связь; q представляет собой 1, 2 или 3; W представляет собой О, S или одинарную связь; R2 представляет собой галогено или С1-4алкоксильную группу; r представляет собой 0, 1, 2 или 3; s представляет собой 0; и R6 независимо представляют собой Н или C1-10алкильную группу; R 4, R5, R7 и R8 представляют собой атом водорода; и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к замещенным -азолилалкананилидам. .

Изобретение относится к новым 2-(2,6-дихлорфенил)диарилимидазолам общей формулы (I), обладающих ингибирующим действием в отношении активности протеинпирозинкиназы, прежде всего киназы c-met, и могут найти применение при лечении онкологических заболеваний.

Изобретение относится к области биоорганической химии, конкретнее к новым аспартильным производным гистамина общей формулы I: где при R=H, или или способным модулировать активность ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы.

Изобретение относится к бензамидным производным, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназного Flt-1-рецептора VEGF, которые могут быть использованы для лечения неопластического заболевания.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым ионным жидкостям, предназначенным для применения в электрохимических элементах и в органическом синтезе.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений

Изобретение относится к новым соединениям из числа металлокомплексов производных 1-алкенилимидазола, в частности, 1-аллилимидазола, обладающих биологической активностью, в частности, антигипоксической

Изобретение относится к способу синтеза 2-замещенных соединений азола формулы (I): где способ включает (a) взаимодействие альдегида формулы (II) с азолом формулы (III) в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV) с получением оксазолидона формулы (Ia) (b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, расщепление связи О-(C=Q) и раскрытие оксазолидона, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2 N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, R XO2C-O-C6H4-NO2 , RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, R XO2C-O-2-пиридила, RXO2 C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RX O2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6 F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3 , Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6 F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ib) и(c) окисление промежуточного соединения формулы (Ib) с получением 2-замещенного производного азола формулы (I);Альтернативный способ включает (a) взаимодействие альдегида формулы (II) с азолом формулы (III) в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV) (IV)где Q=S и RVI представляет собой -NRVIIRVIII, с получением оксазолидона формулы (Ia) (b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2 N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, R XO2C-O-C6H4-NO2 , RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, R XO2C-O-2-пиридила, RXO2 C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RX O2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6 F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3 , Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6 F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ic) и(c) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Ic) таким образом, чтобы осуществить гидролиз О-(C=Q) связи и оксазолидона с последующим окислением промежуточного соединения с получением 2-замещенного азола формулы (I)

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой бифенильное производное формулы Описывается также фармацевтическая композиция для лечения или облегчения HCV, на основе указанного соединения

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксиму формулы (I): проявляющему антиаритмическую активность, что делает возможным использование этого соединения в медицине в качестве фармацевтического средства
Наверх