3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность



3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность
3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность
3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность
3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность

 


Владельцы патента RU 2404181:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) (RU)

Изобретение относится к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду формулы

Технический результат - получено и описано новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве антиагрегационного и дезагрегационного средства. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих антиагрегационной и дезагрегационной активностью.

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин), который используется в клинике как корректор реологических нарушений, вызывающий снижение вязкости крови и дезагрегацию тромбоцитов (Государственный реестр лекарственных средств. / Официальное издание.- М.: Медицина, 2004. - Т.2. - 1791 с.).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих антиагрегационную и дезагрегационную активность.

Технический результат - получение вещества, проявляющего антиагрегационную и дезагрегационную активность.

Сущность изобретения: 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид (Iа) формулы

проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность.

Предлагаемое соединение синтезируют следующим образом.

Соединение Iа синтезировали из 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина (Реакции алкилирования 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина по N-1-положению. / Ю.В.Филипенко, Ф.А.Халиуллин // Мед. вестник Башкортостана. - 2006. - Т.4, № 1. - С.209-211) в 2 стадии. При кипячении 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина с 3-кратным мольным избытком пиперазина гексагидрата в этаноле образуется 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантин, взаимодействие которого в среде диоксана с 5% раствором хлористого водорода в этаноле приводит к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду.

Пример 1. Синтез соединения Iа

Раствор 1,38 г (4 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина и 2,33 г (12 ммоль) пиперазина гексагидрата в 50 мл этанола кипятят в течение 5 часов. Охлаждают, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,11 г (79%) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина. Tпл. 210-213°C (из этанола).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 51,5 Н 6,4 N 23,8 - C15H22N6O2S

Вычислено, %: С 51,4 Н 6,3 N 24,0

Спектр ЯМР 1Н (CDC13), δ, м.д.: 1,27 (3Н, т, J 7,0 Гц, СН3), 3,02-3,10 (4Н, м, N(CH2)2), 3,11-3,19 (4Н, м, N(CH2)2), 3,21-3,30 (2Н, м, S(CH)2), 3,52 (3Н, с, 3-NCH3), 4,14 (2Н, кв, J 7,0 Гц, 1-NCH2), 4,32-4,43 (2Н, м, S(CH)2), 5,43-5,59 (1Н, м, NCH).

К раствору 0,53 г (1,5 ммоль) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина в 15 мл диоксана добавляют 5% раствор хлористого водорода в этаноле до pH 1-2. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном, сушат. Получают 0,55 г (95%) соединения Iа. Тпл. 247°C разл. (из этанола).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 46,4 Н 6,2 N 21,5 - C15H23ClN6O2S

Вычислено, %: С 46,6 Н 6,0 N 21,7

ИК Спектр (таблетки с KBr), ν, см-1: 1659,4; 1672,0; 1706,7 (C=Nвал., C=Oвал.), 2430-2500, 2570-2720 (N+H2 вал.).

Предлагаемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле, хлороформе.

Антиагрегационная и дезагрегационная активность.

Антиагрегационную и дезагрегационную активность предлагаемого соединения изучали in vitro по методу Born (Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. / G.V.R.Born // Nature. - 1962. - Vol.194, № 4832. - P.924-929) на агрегометре "Thromlite-1006A" с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл. В качестве препарата сравнения использовали «Трентал», производства Авентис Фарма лтд., Мумбай, Индия, в эквимолярных концентрациях.

Антиагрегационная активность соединения Iа.

Влияние соединения Iа на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали по степени снижения агрегации при предварительной 5-минутной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме (табл.1). По результатам исследования установлено, что введение 10-3 моль/л заявляемого соединения в кювету агрегометра за 5 минут до АДФ приводит к полному подавлению агрегации тромбоцитов относительно контроля. Пентоксифиллин в данной концентрации подавляет агрегацию тромбоцитов на 13,9%. При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что эффективная концентрация (ЕС50) соединения Iа, вызывающая подавление агрегации тромбоцитов на 50%, равна 5·10-4 моль/л. Эффективная концентрация (ЕС50) пентоксифиллина равна 2·10-3 моль/л. Введение 2,5·10-4 моль/л предлагаемого соединения в кювету агрегометра подавляет агрегацию тромбоцитов в среднем на 24,3%. В данной концентрации пентоксифиллин не проявляет активности.

Дезагрегационная активность соединения Iа.

Дезагрегационную активность рассчитывали в процентах распавшихся тромбоцитарных агрегатов после ввода заявляемого соединения через 5 минут после АДФ (табл.2). Введение соединения Iа в концентрации 10-3 моль/л на высоте АДФ-индуцированной агрегации в течение 5 минут приводит к дезагрегации в среднем 52,9% первоначально существующих агрегатов тромбоцитов, что превышает показатели препарата сравнения (пентоксифиллин в данной концентрации вызывает распад в среднем 37,4% тромбоцитарных агрегатов). Введение соединения Iа в концентрации 5·10-4 моль/л на высоте АДФ-индуцированной агрегации приводит к распаду в среднем 37,4% агрегатов тромбоцитов. Пентоксифиллин в данной концентрации неактивен.

Таким образом, представленное химическое соединение (Iа) проявляет большую антиагрегационную и дезагрегационную активность, чем пентоксифиллин.

3-МЕТИЛ-8-ПИПЕРАЗИНО-7-(ТИЕТАНИЛ-3)-1-ЭТИЛКСАНТИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАГРЕГАЦИОННУЮ И ДЕЗАГРЕГАЦИОННУЮ АКТИВНОСТЬ

Таблица 1
Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов
Соединение Концентрация, моль/л Подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, % к контролю
10-3 100±0,0*
5·10-4 50,2±2,1*
2,5·10-4 24,3±1,8*
пентоксифиллин 2·10-3 51,9±1,3*
10-3 13,9±2,6*
5·10-4 -
Примечание: * - отличие от контроля достоверно (p<0,05).
Таблица 2
Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на дезагрегацию тромбоцитов
Соединение Концентрация, моль/л % распавшихся тромбоцитарных агрегатов
10-3 52,9±3,2*
5·10-4 37,4±2,1
пентоксифиллин 10-3 37,4±2,7*
5·10-4 -
Примечание: * - отличие от контроля достоверно (p<0,05).

1. 3-Метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид формулы

2. Соединение по п.1, проявляющее антиагрегационную активность.

3. Соединение по п.1, проявляющее дезагрегационную активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединений формулы I, которые являются антагонистами аденозиновых рецепторов А2B и полезны для лечения различных болезненных состояний, включая астму и диарею, а также промежуточным соединениям для их получения.

Изобретение относится к технологически простому способу получения 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина общей формулы I и его солей с органическими и неорганическими кислотами.

Изобретение относится к новым производным 1- и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов общих формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, обладающим противогистаминным и антиаллергическим действием.

Изобретение относится к соединению формулы I или формулы II: в которых R1 и R 2 независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила или группы -D-E, в которой D представляет собой ковалентную связь или алкилен и Е представляет собой необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, при условии, что если D представляет собой ковалентную связь, Е не может представлять собой алкокси; R 3 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил; Х представляет собой необязательно замещенный арилен или гетероарилен; Y представляет собой ковалентную связь или алкилен, в котором один атом углерода может быть необязательно замещен на -O-, -S- или -NH-, и необязательно замещенный гидрокси, алкокси, необязательно замещенный амино, или -COR, в которой R представляет собой гидрокси, алкокси или амино; при условии, что если необязательный заместитель представляет собой гидрокси или амино, он не может быть смежным с гетероатомом; и Z представляет собой водород, необязательно замещенный моноциклический арил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил; при условии, что Z представляет собой водород только при условии, что Y представляет собой ковалентную связь и Х представляет собой необязательно замещенный 1,4-пиразолен; и при условии, что если Х представляет собой необязательно замещенный арилен, Z представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил.

Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии и касается новых производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина формул Ia, b, с, d. .

Изобретение относится к органическим соединениям, их получению и применению в качестве фармацевтических препаратов. .

Изобретение относится к новым терапевтически полезным производным 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к антитромботическому соединению формулы (I) (олигосахарид-спейсер-А (I)), где олигосахарид является отрицательно заряженным пентасахаридным остатком формулы, приведенной ниже, где R5 - ОСН3 или OSO3 -, заряд компенсируется положительно заряженными противоионами, и где пентасахаридный остаток получен из пентасахарида, который имеет АТ-III опосредованную анти-Ха активность per se; спейсер - по существу фармакологически неактивный подвижно связанный остаток, имеющий цепь длиной от 10 до 50 атомов; А - остаток -CH[NH-SO2-R1][CO-NR2-CH(4-бензамидин)-CO-NR 3R4], где R1 - 4- метокси-2,3,6-триметилфенил; R2 - Н; NR3R4 является пиперидинильной группой или его фармацевтически приемлемая соль или производное, где аминогруппа амидинового остатка защищена гидроксилом или (1-6С)алкоксикарбонильной группой; где спейсер соединения формулы I содержит одну ковалентную связь с остатком биотина формулы -(CH2)4-NR-ВТ, где R - Н или (1-4С)алкил и ВТ - остаток Изобретение относится также к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I для лечения или предупреждения тромбоза или других, связанных с тромбином заболеваний.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий и наличием тромбов в полости предсердий перед восстановление синусового ритма.

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для нормализации внутрисосудистой активности тромбоцитов (ВАТ) у больных артериальной гипертонией (АГ) с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.
Изобретение относится к медицине, в частности к синтезу фармакологически активных соединений. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. .
Наверх