Комбинации (составы), включающие dmxaa для лечения рака
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака. Для этого вводят эффективное количество соединения DMXAA (5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота) в комбинации с ингибиторами EGFR сигнального пути. Изобретение обеспечивает эффективное лечение за счет синергетического противоопухолевого действия указанных препаратов. 6 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинациям класса соединений формулы (I), как определено далее, например, класс соединений ксантон уксусной кислоты формулы (II), как определено далее, такие как 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), или их фармацевтически приемлемые соль, эфир или пролекарства и ингибиторы EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста) сигнального пути. В частности, настоящее изобретение относится к синергичным комбинациям соединений формулы (I), как определено далее, например, соединения класса ксантон уксусной кислоты формулы (II), как определено далее, такие как 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), или их фармацевтически приемлемые соль, эфир или пролекарства и ингибиторы EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста) сигнального пути. Более конкретно, изобретение относится к применению таких комбинаций в лечении рака. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие комбинации.
Уровень техники
5,6-Диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA) представлена следующей формулой:
Три фазы I клинических испытаний DMXAA в качестве монотерапии недавно были закончены с данными динамической MRI (ЯМР-интроскопия), показывающими, что она вызывает существенное сокращение кровотока опухоли с хорошо переносимыми дозами. DMXAA является, таким образом, одним из первых сосудоразрушающих средств (VDAs), для которого активность (необратимое ингибирование кровотока опухоли) была зарегистрирована в опухолях человека. Эти результаты находятся в согласии с предклиническими исследованиями, использующими изогенные опухоли крыс или ксенотрансплантат человеческой опухоли, которые показали, что его противососудистая активность, дающая пролонгированное ингибирование кровотока опухоли, ведет к обширным областям гемморрагического некроза.
Однако в фазе I клинических испытаний DMXAA было очень немного реакций опухоли, демонстрирующих, что DMXAA один не обладает существенным действием в лечении рака в качестве единственного средства. Поэтому существует необходимость идентифицировать соединения, которые могли бы обладать синергичным эффектом с DMXAA.
Существует доступный новый класс лекарств против рака, которые не являются цитотоксичными, но блокируют эпидермальный фактор роста сигнального пути. Примеры включают Erbitux™ (цетуксимаб), моноклональные антитела, фиксирующие рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), и Tarceva™ (эрлотиниб) и Iressa™ (гефитиниб), небольшие молекулы, которые ингибируют сигнальные клетки в EGFR пути. Неожиданно было установлено, что DMXAA может действовать синергически с этими новыми средствами, увеличивая их антираковую активность.
Ингибиторы EGFR сигнального пути
Было найдено, что опухоли сверхсинтезируют определенные факторы роста, которые позволяют им быстро пролиферировать, одним из которых является EGF. Активация EGFR, фиксацией EGF и образование димера активного рецептора вызывает фосфорилирование тирозинкиназы во внутриклеточной области рецептора. Белок ras вызывает каскад фосфорилирований, которые приводят к активации протеинкиназы с активированным митогеном (МАРК). МАРК вызывает процессы в ядре, которые кончаются делением клетки. В результате сверхсинтез EGF или EGFR на поверхности клетки может привести к неконтролируемому делению клеток, характерному для рака. Уровни синтеза EGF и EGFR отрицательно коррелируют с прогнозом и дожития при раке, и было показано, что ингибирование сигнального пути улучшает дожития.
Целью Erbitux™ (цетуксмаб, химерное моноклональное антитело, поставляемое для лечения рака толстой кишки Imclone и Bristol-Myers Squibb в США и Schering в Европе) является EGFR путь, которым связывается с EGF рецепторами, блокируя EGF от связывания с ним. Tarceva™ (эрлотиниб, поставляемый Genentech и OSI Pharmaceuticals в США и Roche повсюду) и Iressa™ (гефитиниб, поставляемый AstraZeneca), небольшие молекулы, поставляемые для немелких клеток рака легкого, ингибируют фосфорилирование внутриклеточной тирозинкиназы, препятствуя передаче сигналов клеток. Это ограничивает неконтролируемое деление клеток, вызванное сверхраздражением EGFR сигнального пути.
Из ингибиторов EGFR сигнального пути, только Tarceva™ продемонстрировал положительный эффект дожития на стадии III испытаний, и с Erbitux™ и с Iressa™, опробованными на основе скоростей реакции опухоли. С момента его утверждения закончено много испытаний III фазы Iressa™, которые показали, что он не увеличивал среднее дожитие, несмотря на улучшение скорости реакции по сравнению со стандартной схемой лечения.
Предшествующие исследования комбинаций ингибиторов EGFR сигнального пути
Клинические испытания ингибиторов EGFR сигнального пути не означают, что они возможно покажут синергическое действие с сосудистыми антираковыми средствами. Erbitux™ утвержден для использования для монотерапии или в комбинации с несосудистым цитотоксическим иринотеканом.
И IressaTM и TarcevaTM были проверены в комбинациях, которые включают паклитаксел, известное соединение с антиангиогенными свойствами, вторичными к его цитотоксической активности, без доказательств положительного эффекта. Для обоих продуктов два испытания не смогли продемонстрировать положительный эффект добавления ингибитора сигнала EGFR к стандартной химиотерапии. Iressa™ показан только для монотерапии, потому что два масштабных, контролируемых, рандомизированных испытания продемонстрировали, что он не дает положительного эффекта дожития при использовании в качестве первой линии в комбинации с химиотерапией, которая включала платин и другие средства, которым мог быть паклитаксел. Tarceva™ также не удалось продемонстрировать положительный эффект дожития при комбинации с карбоплатин/паклитакселом или цисплатин/гемцитабином. Tarceva™ продемонстрировал положительный эффект дожития у пациентов с раком поджелудочной железы при комбинации с гемцитабином, несосудистым цитотоксическим средством против рака.
Предшествующие исследования комбинаций DMXAA
DMXAA предварительно продемонстрировал наличие синергизма со многими средствами в исследованиях ксенотрансплантатов. Указанные средства включают широко применяемые в цитотоксической химиотерапии таксаны (паклитаксел и доцетаксел), платины (цисплатин и карбоплатин), алкалоиды барвинка (винкристин), антиметаболиты (гемцитабин), ингибиторы топоизомеразы II (этопозид) и антрациклины (доксорубицин). Полагается, что синергизм возникает, потому что DMXAA вызывает некроз в центре опухолей, но кажется оставляет жизнеспособными периферийные раковые клетки. На них действуют цитотоксические средства, которые прежде всего действуют на быстро пролиферирующие клетки. Отсутствуют сведения о воздействии указанных средств химиотерапии на EGFR сигнальный путь.
В настоящее время DMXAA находится на II стадии двух испытаний, проверяющих ее антиопухолевую эффективность в комбинации с паклитакселем и карбоплатином, и одного испытания в его комбинации с доцетакселем. Цитотоксический эффект таксанов вызван подавлением тубулином, который предотвращает нормальный митоз (деление клетки). Вторичным эффектом является разрушение недавно сформированных кровеносных сосудов, так как клетки нового сосудистого эндотелия зависят от тубулина для поддержания их формы. Однако цитотоксический эффект блокируется при более высоких дозах, используемых в химиотерапии. Как полагают, любой синергизм между DMXAA и таксанами является результатом воздействия на различные части опухоли, как описано выше.
Было показано, что другие средства также усиливают активность DMXAA в исследованиях ксенотрансплантатов. Хотя точный механизм действия DMXAA не понят, полагают, что оно вызвано повышающей регуляцией различных цитокинов, и соединения с подобной активностью, по-видимому, увеличивают его эффективность. Они включают соединения, повышающие фактор некроза опухоли, и иммуномодулирующие соединения, такие как внутриклеточные адгезионные молекулы (ICAMs).
Диклофенак, NSAID, который, как было показано, увеличивает антиопухолевую активность DMXAA, как полагают, воздействует на РК DMXAA путем конкуренции за метаболические пути. Было показано, что при концентрации 100 µМ диклофенак значительно ингибирует глюкоронидацию (>70%) и 6-метилгидроксилацию (>54%) DMXAA в микросомах печени мыши и человека. In vivo, диклофенак (100 мг/кг i.p.) дает 24% и 31% увеличения в плазме DMXAA AUC (площадь под кривой концентрация в плазме - время) и тройное увеличением T1/2 (P<0,05) в самцах и самках мыши соответственно (см. Zhou et al. (2001) Cancer Chemother. Pharmacol. 47, 319-326). Другие NSAID дают подобный эффект.
Подобно диклофенаку талидомид, который утвержден для лечения нодозной эритемы лепры (ENL), по-видимому, увеличивает активность DMXAA. Как известно, талидомид обладает антиангиогенным эффектом, но синергизм вызван воздействием на метаболизм DMXAA. Конкурируя за глюкуронидацию, он продлевает присутствие DMXAA в терапевтических концентрациях в ткани опухоли. Талидомид увеличивает AUC DMXAA в 1,8 раза в плазме, печени и селезенке и в три раза в опухоли (см. Kestell et. al. (2000) Cancer Chemother. Pharmacol. 46(2), 135-41).
Раскрытие изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение предлагает способ модулирования роста опухоли, который включает назначение млекопитающему, включая человека, при необходимости в лечении, эффективного количества соединения формулы (I):
в которой:
(a) R4 и R5 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное ароматическое кольцо с заместителем -R3 и радикалом - (В)-СООН, где В является линейным или разветвленным замещенным или незамещенным C1-С6 алкильным радикалом, который является насыщенным или ненасыщенным по типу этилена и в котором R1, R2 и R3 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-С6 алкила, галогена, СF3, CN, NO2, NH2, ОН, OR, NHCOR, NHSO2R, SR, SO2R или NHR, в которой каждый R независимо является C1-С6 алкилом необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метокси; или
(b) один из R4 и R5 является Н или фенильным радикалом, и другой из R4 и R5 является Н или фенильным радикалом, который может быть необязательно замещенным тенилом, фурилом, нафтилом, C1-С6 алкилом, цилкоалкилом или аралкильным радикалом; R1 является Н или C1-С6 алкилом или C1-С6 алкокси радикалом; R2 является радикалом -(В)-СООН, где В является линейным или разветвленным замещенным или незамещенным C1-С6 алкильным радикалом, который является насыщенным или ненасыщенным по типу этилена,
или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства и параллельное или последовательное назначение ингибитора EGFR сигнального пути,
где (В) в радикале -(В)-СООН является замещенным C1-С6, алкиленильным радикалом, заместители могут быть алкилом, например метилом, этилом, пропилом или изопропилом, или галидом, таким как фтор, хлор или бром. В одном примере заместителем является метил.
В одном осуществлении первого аспекта изобретения соединение формулы (I), как определено выше, может быть соединением формулы (II):
в которой R1, R4, R5 и В являются такими, как определены выше для формулы (I) в части (b).
В дополнительном осуществлении первого аспекта изобретения соединение формулы (I), как определено выше, может быть соединением формулы (III):
в которой R1, R2 и R3 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-С6 алкила, галогена, CF3, CN, NO2, NH2, ОН, OR, NHCOR, NHSO2R, SR, SO2R или NHR, в которой каждый R независимо является C1-С6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метокси;
в такой, как определен выше для формулы (I);
и где в каждом из карбоциклических ароматических колец в формуле (I), до двух из метинных (-СН=) групп могут быть замещены аза (-N=) группой;
а также где любые два из R1, R2 и R3 могут дополнительно вместе представлять группу -СН=СН-СН=СН-, так, что эта группа, вместе с атомами углерода или азота, к которым она присоединена, образуют конденсированное 6-членное ароматическое кольцо.
Например, соединение формулы (III) может быть соединением формулы (IV):
в которой R, R1, R2 и R3 такие, как определены для формулы (III).
В одном воплощении соединения формулы (IV) R2 является Н, один из R1 и R3 выбраны из группы, состоящей из C1-С6 алкила, галогена, СF3, CN, NO2, NH2, ОН, OR, NHCOR, NHSO2R, SR, SO2R или NHR, где каждый R независимо является C1-С6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метокси, и другой из R1 и R3 является Н.
Например, соединение формулы (IV) может быть соединением формулы (V):
в которой R, R1, R2 и R3 такие, как определены для формулы (IV).
Соединение формулы (V) может быть, например, 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислотой (DMXAA), или ее фармацевтически приемлемой солью, эфиром или пролекарством.
В одном воплощении изобретения ингибитором EGFR сигнального пути является моноклональное антитело.
В еще одном воплощении изобретения ингибитором EGFR сигнального пути является Erbitux™ (цетуксимаб).
В еще одном воплощении изобретения ингибитором EGFR сигнального пути является ингибитор тирозинкиназы.
В еще одном воплощении изобретения ингибитором EGFR сигнального пути является Tarceva™ (эрлотиниб).
И в еще одном воплощении изобретения ингибитором EGFR сигнального пути является IressaTM (гефитиниб).
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает применение ингибитора EGFR сигнального пути для изготовления лекарства (например, единичной дозы лекарства) для одновременного, раздельного или последовательного назначения с соединением формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром или пролекарством (например, единичной дозы соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства) для модуляции роста опухоли.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает использование соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства для изготовления лекарства (например, единичной дозы лекарства) для одновременного, раздельного или последовательного назначения с ингибитором EGFR сигнального пути (например, единичная доза ингибитора EGFR сигнального пути) для модуляции роста опухоли.
В соответствии с одним аспектом новообразованием является опухоль и/или рак.
В дополнительном аспекте новообразованием является один или более из рака яичников, простаты, легкого, поджелудочной железы, толстой кишки, шеи и головы.
В дальнейшем аспекте предлагается фармацевтическая рецептура, включающая комбинацию соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства (например, в единичной дозе) и ингибитора EGFR сигнального пути (например, в единичной дозе).
В одном воплощении предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, эфир или пролекарство и ингибитор EGFR сигнального пути применять (в комбинации) в качестве лекарства для модуляции роста новообразования.
Изобретение, кроме того, предлагает способ получения фармацевтической рецептуры, каковой способ включает объединение в комбинацию соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства (например, единичная доза соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства) и ингибитора EGFR сигнального пути (например, единичная доза ингибитора EGFR сигнального пути), необязательно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями для них. Например, фармацевтическая рецептура может быть в виде единичной дозы.
Фармацевтические рецептуры включают активные ингредиенты (то есть комбинацию соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства и ингибитора фактора роста, например, ингибитора EGFR сигнального пути), например, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлем в смысле того, чтобы быть совместимым с другими компонентами в рецептуре и безвредным для реципиента.
Соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или пролекарство и ингибитор EGFR сигнального пути могут назначаться одновременно, раздельно или последовательно.
В одном воплощении фармацевтически приемлемой солью является натриевая соль.
Количество комбинации соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства и ингибитора EGFR сигнального пути, необходимое для того, чтобы быть эффективной в качестве модулятора роста новообразования, будет конечно меняться и, в конечном счете, будет определяться по усмотрению врача. Факторы, которые следует рассматривать, включают путь приема и характер рецептуры, вес тела млекопитающего, возраст и общее состояние и природу и тяжесть болезни, которую следует лечить.
Приемлемая эффективная доза соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль для назначения одновременно, раздельно или последовательно, с ингибитором EGFR сигнального пути, для лечения рака составляет 600 - 4900 мг/м2. Например, 2500-4000 мг/м2, 1200-3500 мг/м2, более подходяще 2000-3000 мг/м2, особенно 1200-2500 мг/м2, более особенно 2500-3500 мг/м2, предпочтительно 2250-2750 мг/м2.
Конечно, также можно основывать дозировку по весу пациента. Например, может назначаться дозировка соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для назначения одновременно, раздельно или последовательно, с ингибитором EGFR сигнального пути для лечения рака, которая может составлять 15-125 мг/кг. Более предпочтительно дозировка составляет 30-80 мг/кг, или 30-70 мг/кг.
В одном воплощении Erbitux™ может назначаться с ударной дозой 250-500 мг/м2 (например, около 400 мг/м2) и затем с еженедельными дозами 150-350 мг/м2 (например, около 250 мг/м2).
Как указано выше, дозировка Erbitux™ может основываться на весе пациента. Например, Erbitux™ может назначаться с ударной дозой 6-13 мг/кг (например, около 10 мг/кг) и затем с еженедельными дозами 4-9 мг/кг (например, около 6 мг/кг).
В одном воплощении Iressa™ и Tarceva™ могут назначаться в количестве одной таблетки с 100-350 мг ежедневно. Например, Iressa™ может назначаться в количестве одной таблетки с 250 мг ежедневно и Tarceva M может назначаться в количестве одной таблетки с 150 мг ежедневно.
Фармацевтическую рецептуру можно вводить внутривенно (например, рецептуру, содержащую Erbitux™) или орально (например, рецептуру, содержащую Iressa™ или Tarceva™). Фармацевтическая композиция для внутривенного введения может использоваться в форме стерильных водных растворов или в масляном носителе, который может содержать другие вещества, например, достаточно соли или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью. Водные растворы могут быть буферными (например, до рН 3-9) при необходимости.
Фармацевтические рецептуры (например, содержащие Iressa™ или Tarceva™) могут назначаться, например, орально в одной или более форм из таблеток, капсул, суппозитория, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать отдушки или красители, для применения немедленного, отсроченного, измененного, постоянного, периодического или с контролируемым высвобождением.
Если фармацевтической рецептурой является таблетка, то таблетка может содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, агенты, вызывающие дезинтеграцию, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), крахмалгликолят натрия, кроскартелеза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связующие для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и гуммиарабик. Дополнительно могут быть включены смазочные агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерил бегенат и тальк.
Твердые рецептуры подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в капсулах желатина. Предпочтительные наполнители в этом отношении включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтилен гликоли с высоким молекулярным весом. Для водных суспензий и/или эликсиров соединение может быть совмещено с различными подсластителями или отдушками, окрашивающими веществами или красителями, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропилен гликоль и глицерин и их комбинациями.
Фармацевтические рецептуры, подходящие для орального назначения, при необходимости могут быть удобно представлены в дискретных единицах дозировки и могут быть получены любым из методов, известных в фармакологии. Все методы включают стадию объединения активных ингредиентов с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с обоими и затем, при необходимости, формирование продукта в желательной рецептуре.
Фармацевтические рецептуры, подходящие для орального назначения, с твердым носителем, наиболее предпочтительно представлены в качестве рецептур единичной дозы, такой как шарики, капсулы или таблетки, каждая содержащая предопределенное количество активных ингредиентов. Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или более дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены прессованием в подходящем устройстве активных соединений в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных со связующим, смазкой, инертным разбавителем, смазочным средством, поверхностно-активным агентом или диспергирующим средством. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием с инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть необязательно покрытыми и, если непокрыты, могут необязательно быть рифлеными. Капсулы могут быть изготовлены заполнением активными ингредиентами, одним или в смеси с одним или более дополнительным ингредиентами внутрь капсулы и последующей их герметизацией обычным образом. Облатки подобны капсулам, в которых активные ингредиенты вместе с любым дополнительным компонентом(ами) запечатаны в оболочку из рисовой бумаги. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или эфира также может быть выполнено в виде диспергирующихся гранул, которые могут быть, например, суспендированы в воде перед приемом или распылены на продовольствие. Гранулы могут быть расфасованы, например, в пакетиках.
Активные ингредиенты также могут быть выполнены в качестве раствора или суспензии для орального применения. Рецептуры, подходящие для орального приема, в которых носителем является жидкость, могут быть представлены в качестве раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, или в качестве жидкой эмульсии масло-в-воде.
В соответствии с применением в описании, термин "пролекарство" включает вещества, которые имеют некоторую защищенную группу(ы) и которые могут не обладать фармакологической активностью сами по себе, но могут в некоторых случаях назначаться (орально или парентерально) и после метаболизирования в организме образовывать вещества, которые являются фармакологически активными.
Кроме того, изобретение также предлагает комплект, включающий в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения для модуляции роста новообразования, соединение формулы (I) как определено выше или его фармацевтически приемлемую соль, эфир или пролекарство и ингибитор EGFR сигнального пути.
Краткое описание фигур
Фиг.1 представляет средний объем опухоли (относительно среднего объема на первый день лечения) для ксенотрансплантатов А549 (карцинома легкого), наблюдаемый у мышей контрольной группы без лечения и у мышей, подвергнутых действию (то есть при лечении) Erbitux ™ (одним), DMXAA (одним) или комбинацией Erbitux ™ и DMXAA.
Фиг.2 представляет те же самые данные, использованные для создания фиг.1, но выраженные в процентах мышей, имеющих объем опухоли в четыре раза меньше объема, определенного в первый день лечения.
Осуществление изобретения
Примеры
Пример 1
Метод
Ксеногрансплантат рака легкого человека вводится в группу "голых" мышей без тимуса. Выбранная линия клеток является А549 (АТСС номер CCL-185), карцинома легкого.
А549 выбирают, поскольку предварительно было показано, что DMXAA эффективен с клетками этой линии клетки при использовании в комбинации с паклитакселем или с 5-FU в исследовании ксенотрансплантанта.
| Группа | Линия клеток | Курс лечения | Уровень дозы(мг/кг) | Число мышей |
| 1 | А549 | Контроль | - | 10 |
| 2 | А549 | DMXAA | 21 | 10 |
| 3 | А549 | Erbitux™ | 33* | 10 |
| 4 | А549 | Erbitux™ / DMXAA | 33*&21 | 10 |
| * В пересчете дозы 1 мг/мышь. |
В данном исследовании DMXAA дается дважды в каждой из 1 и 4 недель исследования Erbitux ™ дается дважды еженедельно в течение четырех недель.
Ксенотрансплантаты измеряют два или три раза в неделю и регистрируют их абсолютный объем; затем рассчитывают объем опухоли ксенотрансплантата относительно определенного на день 0 (Vo). Время, прошедшее до достижения относительного объема опухоли 3х Vо, используется в качестве вспомогательного маркера дожития.
Результаты
Таблицы 1 и 2 ниже, так же как фиг.1 и 2, показывают, что комбинация Erbitux™ и DMXAA дает неожиданный синергический эффект в задержке роста опухоли.
| Таблица 1 | ||||||
| Результаты исследования ксенотрансплантата А549. | ||||||
| Группа | Доза (мг/кг инъекцией) | Смерть от лекарства | Средний VQT (ряд; дни) | Задержка роста oпyxoлиa (дни) | Длительность ремиссииb (дни) | ТТРс (дни) |
| Erbitux™ | 33d | 0/10 | 44 | 12 | 0 | 4 |
| DMXAA | 21 | 2/10 | 48 | 16 | 0 | 16 |
| Erbitux™/ DMXAA | 33d+21 | 1/10 | 70 | 38 | 28 | 34 |
|
aРазница в днях для подвергшихся лечению и контролем с увеличенной в четыре раза опухолью (опухоль в контроле увеличивается в четыре раза за 17 (14-23) дней). bДлительность ремиссии опухоли является числом дней, когда объем опухоли менее исходного объема опухоли. сТТР: Среднее время до прогрессирования болезни. dВ пересчете дозы в 1 мг/мышь. |
| Таблица 2 Результаты исследования ксенотрансплантата А549. |
|||||
| Группа | Доза (мг/кг инъекцией) | Реакция0 | |||
| PD | PR | SD | CR | ||
| Erbitux™ | 33d | 0/10 | 44 | 12 | 0 |
| DMXAA | 21 | 2/10 | 48 | 16 | 0 |
| Erbitux™/ DMXAA | 33d+21 | 1/10 | 70 | 38 | 28 |
|
d В пересчете дозы в 1 мг/мышь. е PD: Прогрессирующая болезнь (≥50% увеличения объема опухоли) PR: Парциальный отклик (≥50% непрерывное снижение размера опухоли за две недели) SD: Стабильная болезнь (не удовлетворяющая критериям PR или PD) CR: Полный ответ (выздоровление; опухоль не обнаруживается через две недели) |
СОКРАЩЕНИЯ
AUC=область под кривой (концентрация в плазме от времени)
СК=Полный отклик
DMXAA=5,6-диметилксантенон уксусная кислота
EGF=эндотелиальный фактор роста
EGFR=рецептор эндотелиального фактора роста
ENL=нодозная эритема лепры
5 FU=5 фтороурацил
НРС=гидроксипропилцеллюлоза
НРМС=гидроксиметилцеллюлоза
ICAM=внутриклеточная адгезивная молекула
i.p.=интраперитонеально
MRI=магнитно-резонансное исследование
PD: Прогрессирующая болезнь
РК=Фармокинетика
PR: Парциальный отклик
SD=Стабильная Болезнь
ТТР=среднее время до прогрессии болезни
VDA=сосудоразрушающее средство
VQT=время увеличения объема (опухоли) в четыре раза.
1. Способ ингибирования роста новообразования, который включает введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения DMXAA (5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота) формулы:
или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира и параллельное или последовательное назначение ингибитора EGFR сигнального пути.
2. Способ по п.1, в котором DMXAA, или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир и ингибитор EGFR сигнального пути назначаются совместно.
3. Способ по п.1, в котором DMXAA, или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир и ингибитор EGFR сигнального пути назначаются последовательно.
4. Применение соединения DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира для одновременного, раздельного или последовательного введения с ингибитором EGFR сигнального пути для ингибирования роста новообразования.
5. Применение ингибитора EGFR сигнального пути для изготовления лекарства для одновременного, раздельного или последовательного введения с соединением DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира для ингибирования роста новообразования.
6. Применение соединения DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира для изготовления лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного назначения с ингибитором EGFR сигнального пути для ингибирования роста новообразования.
7. Фармацевтический препарат, включающий комбинацию соединения DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира и ингибитора EGFR сигнального пути.
8. Фармацевтический препарат по п.7, который приспособлен для внутривенного или орального назначения.
9. Фармацевтический препарат по пп.7 и 8, который дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель.
10. Набор, включающий в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения для ингибирования роста новообразования соединение DMXAA по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир и ингибитор EGFR сигнального пути.
11. Способ по пп.1-3, в котором ингибитор EGFR сигнального пути является моноклональным антителом.
12. Применение по пп.4-6, при в котором ингибитор EGFR сигнального пути является моноклональным антителом.
13. Фармацевтический препарат пп.7-9, в котором ингибитор EGFR сигнального пути является моноклональным антителом.
14. Набор по п.10, в котором ингибитор EGFR сигнального пути является моноклональным антителом.
15. Способ по пп.1-3, в котором ингибитор EGFR сигнального пути представляет собой Erbitux™ (цетуксимаб).
16. Применение по пп.4-6, при котором ингибитор EGFR сигнального пути представляет собой Erbitux™ (цетуксимаб).
17. Фармацевтический препарат по пп.7-9, в котором ингибитор EGFR сигнального пути представляет собой Erbitux™ (цетуксимаб).
18-Набор по п.10, в котором ингибитор EGFR сигнального пути представляет собой Erbitux™ (цетуксимаб).
19. Способ по пп.1-3, в котором ингибитор EGFR сигнального пути является ингибитором тирозинкиназы.
20. Применение по пп.4-6, при котором ингибитор EGFR сигнального пути является ингибитором тирозинкиназы.
21. Фармацевтический препарат по пп.7-9, в котором ингибитор EGFR сигнального пути является ингибитором тирозинкиназы.
22. Набор по п.10, в котором ингибитор EGFR сигнального пути является ингибитором тирозинкиназы.
23. Способ по пп.1-3, в котором ингибитор EGFR сигнального пути представляет собой Tarceva™ (эрлотиниб) или Iressa™ (гефитиниб).
24. Применение по пп.4-6, при котором ингибитор EGFR сигнального пути представляет собой Tarceva™ (эрлотиниб) или Iressa™ (гефитиниб).
25. Фармацевтический препарат, в котором ингибитор EGFR сигнального пути представляет собой Tarceva™ (эрлотиниб) или Iressa™ (гефитиниб).
26. Набор по п.10, в котором ингибитор EGFR сигнального пути представляет собой Tarceva™ (эрлотиниб) или Iressa™ (гефитиниб).
