Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида


 


Владельцы патента RU 2404977:

Российская Федерация в лице Министерства промышленности и торговли (Минпромторг России) (RU)

Изобретение относится к новому, улучшенному способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида, который находит применение в медицине в качестве субстанций лекарственных средств для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов, микобактериальных и вирусных инфекций, взаимодействием 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты, отличающемуся тем, что взаимодействие 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в эквимолекулярном соотношении проводят в среде γ-бутиролактона при температуре 90-100°С в течение 2 часов с последующей очисткой целевого продукта в водном растворе аммиака при 75-80°С и выделением из раствора при рН 4,5. Способ позволяет сократить время проведения процесса и повысить выход целевого продукта.

 

Настоящее изобретение относится к области химии биологически активных препаратов, а именно к способу получения и очистки препаратов, обладающих антимикобактериальной, иммуностимулирующей, противовирусной и анаболической активностью.

Благодаря широкому спектру действия, N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидонсульфон)-N'-изоникотиноилгидразид находит применение в медицинской практике в качестве субстанции лекарственных средств для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии, микобактериальных и вирусных инфекций.

В настоящее время известен способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида гидрата (патент РФ №2141322, патент США №6.465.476 B1) путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с изоникотиноилгидразидом (изониазидом) в среде ацетонитрила при 80…81°C в течение 10 часов с последующей перекристаллизацией целевого продукта из диметилформамида (ДМФА). Данный способ обладает рядом недостатков:

- длительностью процесса конденсации;

- использованием значительных объемов дорогостоящих органических растворителей;

- образованием больших объемов жидких органических отходов.

По данным патента РФ №2235723 применение N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида в гидратированной форме затрудняет высвобождение действующего начала препарата в организме больного и снижает его эффективность. Для создания лекарственных форм, по данным этого патента, предпочтительно использовать безводный препарат, известный под названием кристафон. Способ получения кристафона по патенту РФ 2235723 взят нами в качестве наиболее близкого аналога предлагаемого способа получения. Получение кристафона осуществляется взаимодействием 6-метилурацил-5-сульфохлорида с изониазидом в присутствии диоксана в качестве активатора реакции при мольном соотношении реагентов 1:1,5:2,5 соответственно, в среде безводного этилацетата при температуре 50-75°C в течение не менее 6 часов с последующей обработкой продукта конденсации водным 10% ДМФА при pH 6 раствора. Выход неочищенного препарата составляет 54% от теоретического.

С целью очистки препарата до фармакопейной чистоты (>99,0% содержания основного вещества) осуществляют дополнительную перекристаллизацию с использованием в качестве среды высококипящий растворитель - диметилформамид или диметилацетамид, или диметилсульфоксид. Выход кристафона составил 60÷70% от взятого на кристаллизацию препарата. Суммарный выход кристафона составляет 38% от теоретического.

Предложенный способ получения кристафона имеет ряд недостатков, совокупность которых служит препятствием созданию промышленного производства субстанции и ее практического использования:

- низкий выход целевого препарата;

- длительность операции получения - не менее 6 часов;

- существенный расход дорогостоящего изониазида - на 1 моль кристафона - 2,5 моля изониазида;

- использование на стадии кристаллизации и очистки больших объемов высококипящих дефицитных растворителей, например, для растворения одной массовой доли кристафона при 90÷100°C необходимо 12 объемных долей диметилформамида;

- образование в процессе практически нерегенерируемого водного диметилформамида - модуль ≈30 об. частей на 1 массовую долю целевого препарата.

Специфика процесса образования кристафона заключается в низкой растворимости исходных 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида, а также целевого кристафона в используемых в качестве среды растворителях - ацетонитриле и этилацетате. Образование целевого продукта проходит практически в гетерогенных условиях. Этим фактом объясняется длительность процесса образования целевого продукта и отчасти низкий выход.

Низкая растворимость кристафона в органических растворителях предопределяет большой расход дорогостоящих высококипящих растворителей на этапе очистки и выделения целевого продукта.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида (кристафона), позволяющего повысить выход целевого препарата, сократить длительность взаимодействия компонентов, уменьшить расход дорогостоящих исходных компонентов и сырья, сократить трудозатраты и снизить стоимость препарата.

Технический результат достигается за счет использования γ-бутиролактона в качестве среды для взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с изониазидом и образования целевого кристафона. γ-Бутиролактон обладает лучшей растворяющей способностью по отношению к исходным компонентам и солевым структурам, образующимся в ходе реакции, позволяет проводить реакцию при более высоких температурах по сравнению с этилацетатом. В качестве оптимального для получения кристафона выбран температурный интервал 90…100°C. В найденных условиях реакция образования целевого препарата завершается в течение 2 часов.

Показано, что при проведении взаимодействия в среде γ-бутиролактона при температуре 90…100°C оптимальный выход кристафона достигается при эквимолекулярном соотношении вводимых в реакцию 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида и составляет на данном этапе 89…91%.

Технический результат также достигается за счет разработки метода очистки кристафона в среде водного раствора аммиака при 75…80°C с последующим выделением очищенного препарата из раствора при pH 4,5, что позволяет получать хроматографически чистый N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразид с содержанием основного вещества в препарате >99,0% и выходом 88…90% от поступившего на очистку.

Предлагаемый способ получения кристафона позволяет:

- уменьшить расход дорогостоящего изониазида для достижения оптимального выхода от 2,5 моль до 1,25 моль на моль целевого препарата;

- исключить необходимость использования дополнительного активатора (диоксана) для успешного прохождения реакции;

- сократить время, необходимое для завершения образования целевого продукта с 6 часов до 2 часов;

- использовать для очистки кристафона доступные и недорогие компоненты: водный раствор аммиака и уксусной кислоты;

- исключить использование для перекристаллизации препарата дорогостоящих органических растворителей (ДМФА) и сократить количество органических отходов;

- повысить суммарный выход хроматографически чистого препарата по сравнению с аналогом с 38% до 80% от теории.

Для нейтрализации водного-аммиачного раствора на стадии очистки и выделения кристафона предпочтительно используется уксусная кислота, не образующая растворимой соли с целевым препаратом. Сопутствующие кристафону примеси (6-метилурацил, изониазид) растворимы в водной уксусной кислоте и отделяются с маточным раствором.

Ниже представлены примеры осуществления предлагаемого изобретения.

Пример 1

56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида и 34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты порциями одновременно при перемешивании дозируют к 350 мл γ-бутиролактона при температуре 70…80°C в течение часа.

Реакционную смесь нагревают до 100°C и дают 2-часовую выдержку при 95…100°C. Реакционную смесь после выдержки охлаждают до 50°C и кристаллический продукт отфильтровывают от маточного растворителя, промывают на вакуум-фильтре дважды ацетоном по 30 мл, подсушивают на вакуум-фильтре.

Выделенный продукт помещают в 500 мл дистиллированной воды. Суспензию при перемешивании нагревают до 75°C и к ней дозируют под слой жидкой массы водный раствор аммиака до достижения pH 7 в реакционной среде. Дают получасовую выдержку при 75…80°C и к реакционной массе дозируют уксусную кислоту до достижения pH 4,5.

Суспензию в реакторе при интенсивном перемешивании охлаждают до 50°C и кристаллический продукт на вакуум-фильтре отфильтровывают от маточного раствора, дважды промывают горячей (40…50°C) дистиллированной водой по 50 мл, подсушивают на вакуум-фильтре.

Влажный продукт (≈20% воды) с вакуум-фильтра помещают в 1 л дистиллированной воды и суспензию при перемешивании нагревают до 75°C.

К нагретой реакционной массе под слой суспензии сливают 70 мл 25% водного раствора аммиака, дают 15-минутную выдержку при 75…80°C.

В случае, если кристаллический продукт полностью не растворился, дозируют дополнительное количество водного раствора аммиака до полного растворения продукта.

К раствору при 75…80°C при перемешивании добавляют 4 г активированного угля, дают 15-минутную выдержку при 75…80°C. Активированный уголь отфильтровывают от горячего раствора на вакуум-фильтре.

К раствору при интенсивном перемешивании и температуре 75…80°C дозируют в течение 30 мин 70 мл уксусной кислоты до достижения pH среды 4,5. Суспензию при интенсивном перемешивании охлаждают до 40°C и кристаллическую фракцию отфильтровывают от маточного раствора, промывают на фильтре дважды по 100 мл горячей (50…60°C) дистиллированной воды.

Влажный продукт сушат при атмосферном давлении и температуре 100…110°C до постоянной массы. Выход высушенного N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида составил 65,9 г, 80% от теории, tпл. 255°C (разл.).

Найдено, %: C - 40,71; H - 3,34; N - 21,4; S - 9,78.

C11H11O5N5S

Вычислено, %: C - 40,61; H - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.

Пример 2

56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида и 34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты порциями одновременно в течение часа дозируют к 350 мл γ-бутиролактона при перемешивании и температуре 70…80°C. Реакционную смесь нагревают до 90°C и дают 2-часовую выдержку при интенсивном перемешивании и температуре 90…95±°C.

Все последующие операции осуществляют далее по аналогии с приведенным выше примером 1.

Выход N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида составил 63,5 г или 78% от теории, tпл. (разл.) 255°C.

Найдено, %: C - 40,83; H - 3,51; N - 21,8; S - 9,91.

C11H11O5N5S

Вычислено, %: C - 40,61; H - 3,38; N - 21,64; S - 9,85.

Молекулярная масса, определенная методом масс-спектрального анализа для полученного соединения (C11H11O5N5S, 325,3), составляет 324.

Содержание основного вещества в образцах препарата, определенное методом титрования в растворе муравьиной кислоты хлорной кислотой (индикатор кристаллический фиолетовый), составляет 99,3…99,5%.

Биометрический метод определения содержания воды с использованием реактива Фишера показал практически ее отсутствие (менее 0,1%) в образцах препарата, изготовленных по предлагаемому способу.

Способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида взаимодействием 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты, отличающийся тем, что взаимодействие 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в эквимолекулярном соотношении проводят в среде γ-бутиролактона при температуре 90-100°С в течение 2 ч с последующей очисткой целевого продукта в водном растворе аммиака при 75-80°С и выделением из раствора при рН 4,5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R1 выбран из группы, состоящей из этила, 2-фторэтила и изопропила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, гидрокси, C1-7-алкокси, С3-7-циклоалкила, галогена, -C(О)OR6, где R6 представляет собой С 1-7-алкил, амино, фенила, фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галоген-C1-7 -алкила и галоген-С1-7-алкокси, пиридила, имидазолила, триазолила и пирролила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкокси, амино, -O-бензила и -о-тетрагидропиранила; или R2 и R3 связаны друг с другом с образованием цикла вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R2 и R3 вместе представляют собой -CH=CH-NH-; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, пиридила и пиримидила; R5 и R5 независимо друг от друга выбраны из водорода или метила; А выбран из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-7 -алкила, С3-7-циклоалкила, C1-7-алкилсульфонила, -O-C1-7-алкилсульфонила, гидрокси, C1-7 -алкокси, гидрокси-С1-7-алкила, гидрокси-С2-7 -алкокси, дигидрокси-С3-7-алкокси, C1-7 -алкиламино, ди-С1-7-алкиламино, амино-С2-7 -алкокси, амино-С1-7-алкила, -C(O)NR10R 11, -О-C1-7-алкилен-С(O)NR10R 11, -C(O)OR10, -C1-7-алкилен-С(O)ОR 10, -O-С1-7-алкилен-С(O)ОR10, галогена, галоген-С1-7-алкокси, циано-С1-7-алкокси, фторфенила, пиридила, тетразолила и тетразолил-С1-7 -алкокси; 1,3-бензодиоксолила; нафтила; пиримидинила; пиридила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-С1-7-алкиламино, С3-7-циклоалкиламино, галогена, циано, морфолинила, имидазолила и -NH-C(O)-R9, где R9 представляет собой C1-7-алкил или С3-7-циклоалкил, и индолила; R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой водород или C1-7-алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным 2-метил-4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина формулы 1, в которой R1 представляет собой (1-6С)алкил; R2 представляет собой галоген; R 3 представляет собой SO2NR5R 6 или (1-4С)алкокси; Х представляет собой О или NR 7; R4 представляет собой R8-(2-8C)алкил, R8-(3-8C)алкенил или R8-(2-4C)алкокси-(2-4C)алкил; Z представляет собой CN или NO2; R5 и R 6 независимо друг от друга представляют собой Н или (1-4С)алкил; или R5 вместе с R6 и N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О; R8 представляет собой ОН, (1-4С)алкокси, NH2; NR 9C(O)R11, NR9SO2R 11 или C(O)NR9R10; R7 и R9 независимо представляют собой Н или (1-4С)алкил; R10 представляет собой (1-4С)алкил; R11 представляет собой (1-4С)алкил, (1-4С)алкокси(1-4С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (1-4С)алкокси или фенил или (4-5С)гетероарил, причем (4-5С)гетероарил обозначает ароматическую группу, имеющую 4-5 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и О; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами, общей формулы (I) в виде Е-изомера, в котором -а 1=a2-а3=а4- представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-1); -b1 =b2-b3=b4- представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (b-1); n равно 0; m равно 2; каждый из радикалов R1 независимо друг от друга означает атом водорода; C1-6алкил; R2a означает цианогруппу; X1 означает -NR1-; R3 представляет собой С2-6алкенил, замещенный цианогруппой; R4 означает C1-6алкил; R5 представляет собой радикал формулы -Y-Alk-L, -Alk'-Y-L или -Alk'-Y-Alk-L; каждый из радикалов Alk или Alk' независимо представляет собой двухвалентную C1-6алкильную или С2-6 алкенильную группу; L означает арил или Het; Y означает NR 1; -CH=N-O-; Het означает 5- или 6-членную полностью ненасыщенную кольцевую систему, в которой один, два или три кольцевых элемента представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и в которой остальные кольцевые элементы представляют собой атомы углерода; и, если возможно, любой азотный кольцевой элемент может быть необязательно замещен C1-6алкилом; причем кольцевая система необязательно может быть соединена с бензольным кольцом; и в которой любой атом углерода кольца, включая любой атом углерода необязательно присоединенного бензольного кольца, каждый независимо может быть замещен заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, C1-6алкил, гидроксиС1-4 алкил, карбоксиС1-4алкил, С1-4алкилкарбонилоксиС 1-4алкил, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил, арилокси, морфолинил, арил, Het1; Het1 означает тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя С1-4 алкильными радикалами; Q означает атом водорода; каждый арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, C1-6алкил, С2-6алкинил, циано, полигалогенС1-6алкил или Het1, а также к его фармацевтически приемлемьм аддитивным солям.

Изобретение относится к новым производным 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина, представленным формулой I, где R1 представляет собой (1-6С)алкил; R2 представляет собой галоген, (1-4С)алкокси; R3 представляет собой ОН, NO2, CN, фторированный (1-4С)алкокси, (1-4С)алкокси(2-4С)алкокси, гидрокси(2-4С)алкокси, (1-4С)алкоксикарбонил, R7,R8-амино, R 9,Rl0-амино, R9,Rl0-аминокарбонил, R9,Rl0-аминосульфонил или фенил(1-4С)алкокси, где фенильное кольцо в составе фенил(1-4С)алкокси необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкокси; R4 представляет собой R11-фенил или R 11-(4-5С)гетероарил, который представляет собой гетероароматическую группу, содержащую 4-5 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и S, где фенильная или гетероарильная группа необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из нитро, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси; R7 представляет собой Н, (1-4С)алкил; R8 представляет собой (1-4С)алкилсульфонил, (1-4С)алкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил, (1-4С)алкокси(1-4С)алкилкарбонил, фурилкарбонил; фенил(1-4С)алкилкарбонил, где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкокси; R9 и R10 необязательно выбраны из Н, (1-6С)алкила и (1-4С)алкокси(2-4С)алкила; или R9 и R10 могут быть соединены вместе с образованием морфолинильного кольца; R11 представляет собой Н, R12,R13 -амино, R14,R15-аминокарбонил или R 14,R15-аминосульфонил; R12 представляет собой H;R13 представляет собой (1-4С)алкилсульфонил, (1-4С)алкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил или пиперазинил(1-4С)алкилкарбонил; R14 и R15 независимо выбраны из Н, (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси(2-4С)алкила и имидазолил(1-4С)алкила; Х представляет собой О или R16-N; Y представляет собой СН2 или C(O); Z представляет собой CN; R16 представляет собой Н, (1-4С)алкил, (1-4С)алкилкарбонил; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным дитиолтионов, которые являются ингибиторами моноаминооксидазы, в частности ингибиторами МАО-В. .

Изобретение относится к средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой замещенные 1H-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим антипролиферативной активностью, формулы (1) где W обозначает N или C-R2; Х обозначает -NH-; Y обозначает СН; Z обозначает галоген, -NO2, С2-С3алкинил-, галоген-С1-С 3алкил- и -С(=O)-С1-С3алкил, А обозначает группу формулы (i), (ii) или (iii) или Q1 обозначает фенил; В1 , В2, В3 и В4 независимо друг от друга обозначают C-RgRh, N-Ri или О; R1 обозначает водород; R2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген и -OR 4; Ra, Rb, Rc, Rd , Re и Rf независимо друг от друга обозначают водород; Rg и Rh независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, =O, -OR4 и -NR4C(=O)R5; или обозначают необязательно однозамещенный либо двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил и фенил, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей R8/, -OR 4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4 и -C(=O)NR 4R5, где R8/ и другие значения радикалов указаны в формуле изобретения, необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей

Изобретение относится к соединениям общей формулы (III): в котором кольцо D является бензольным кольцом, 2-пиридоновым кольцом, пиридиновым кольцом, бензоксазолоновым кольцом, бензоксадиноновым кольцом или бензимидазольным кольцом; R1 означает карбокси или гидрокси; R2 независимо означает атом галогена; алкил, необязательно замещенный атомом галогена, арилом или алкиламином;алкинил, необязательно замещенный алкилокси; гидрокси; карбокси; алкилокси, необязательно замещенный фенилом, ароматическим гетероциклическим кольцом, которое означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота; алкилсульфонил; арилокси; амино, необязательно замещенный алкилом; ацилом, необязательно замещенным алкилом или алкилокси; алкилоксикарбонилом; алкансульфонилом; арилсульфонилом или алкилкарбамоилом; карбамоил, необязательно замещенный алкилом, фенилом, циклоалкилом, ацетилом, алкансульфонилом, гетероарилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилом, который означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее один или три гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота, и которое необязательно замещено алкилом или циклоалкилом; ацил; циано; нитро; арил; гетероарил, который означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и которое необязательно замещено алкилом; алкилсульфонил; морфолинилсульфонил; неароматическую гетероциклическую группу, которая означает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы; R3 означает C1-С6алкилокси, C1-С6алкилтио; R4 означает атом галогена или алкилокси; R5 означает алкил; М означает сульфонил; L3 независимо означает алкилен, необязательно содержащий один атом кислорода или азота, алкенилен, или -N(R 7)-; R7 независимо означает атом водорода, алкил; Y означает простую связь или CO; Z означает СН или N; n означает 0 или 1; р означает 0, 1 или 2; q означает 0 или 1; при условии, что R1 не означает карбокси, когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3 - означает -(O-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является орто-положением в кольце D; к их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, II, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора CRF
Наверх