2,4-ди(аминофенил)пиримидины в качестве ингибиторов рlk-киназ

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим антипролиферативной активностью, формулы (1)

где W обозначает N или C-R²; Х обозначает -NH-; Y обозначает СН; Z обозначает галоген, -NO₂, С₂-С₃алкинил-, галоген-С₁-С₃алкил- и -С(=O)-С₁-С₃алкил, А обозначает группу формулы (i), (ii) или (iii)

или

Q₁ обозначает фенил; В¹, В², В³ и В⁴ независимо друг от друга обозначают C-R^gR^h, N-Rⁱ или О; R¹ обозначает водород; R² обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген и -OR⁴; R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо друг от друга обозначают водород; R^g и R^h независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, =O, -OR⁴ и -NR⁴C(=O)R⁵; или обозначают необязательно однозамещенный либо двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил и фенил, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей R^8/, -OR⁴, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴ и -C(=O)NR⁴R⁵, где R^8/ и другие значения радикалов указаны в формуле изобретения, необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения общей формулы (1)

где W обозначает N или C-R²;
Х обозначает -NH-;
Y обозначает СН;
Z обозначает галоген, -NO₂, С₂-С₃алкинил-, галоген-С₁-С₃алкил- и
-С(=O)-С₁-С₃алкил,
А обозначает группу формулы (i), (ii) или (iii)
, или ,
Q₁ обозначает фенил;
В¹, В², В³ и В⁴ независимо друг от друга обозначают C-R^gR^h, N-Rⁱ или О;
R¹ обозначает водород;
R² обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген и
-OR⁴;
R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо друг от друга обозначают водород;
R^g и R^h независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, =O, -OR⁴ и -NR⁴C(=O)R⁵;
или обозначают необязательно однозамещенный либо двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил и фенил, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей R⁸ⁱ, -OR⁴, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴ и -C(=O)NR⁴R⁵, где R⁸ⁱ выбран из необязательно замещенного С₁-С₈алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероароматического остатка, содержащего один-два атома N в цикле, и который может быть конденсирован с бензольным кольцом, причем заместитель/заместители могут быть одинаковыми или различными и выбран/выбраны из группы, включающей галоген, -ОН и -CN;
причем остатки R^g и R^h необязательно могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 3-5-членный алкильный мостик, присоединенный к соседнему С- или N-атому одного из значений В¹-В⁴, с образованием ортоконденсированного кольца, или R^g и R^h с общим С-атомом могут образовывать 3-5-членный алкильный мостик, с образованием спироконденсированного кольца;
Rⁱ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород и
-NR⁴C(=O)R⁵, или обозначает необязательно однозамещенный либо многозамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил, фенил, гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома, выбранных из О и N, при этом заместитель/заместители могут быть одинаковыми или различными и выбран/выбраны из группы, включающей галоген, R⁸ⁱ, -OR⁴, -C(=O)NR⁴R⁵,
-NR⁴R⁵, -NR⁴C(=O)R⁵ и -CN, где R⁸ⁱ выбран из группы, включающей водород, С₃-С₆циклоалкил, фенил и гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома, выбранных из О и N;
причем R^g и Rⁱ необязательно могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 3-5-членный алкильный мостик, присоединенный к соседнему С- или
N-атому одного из значений В¹-В⁴, с образованием ортоконденсированного кольца;
R³ выбран из групп формул (iv), (v), (vii) и (х)


R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно однозамещенный или двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями С₁-С₅алкил, С₂-С₅алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил и гетероциклил, представляющий собой, 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома N, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома, выбранных из О, N, -OR⁸, -NR⁸R⁹ и -CN;
L обозначает связь или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно однозамещенный или многозамещенный одинаковыми или разными заместителями C₁-С₁₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, фенил, гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома N, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей -OR⁸;
Q₂ и Q₃ независимо друг от друга обозначают связь или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно однозамещенный или многозамещенный одинаковыми или разными заместителями С₁-С₁₆алкил, С₂-С₁₆алкенил, С₂-С₁₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, фенил, гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома N, и гетероарил, представляющий собой 5-6-членный гетероароматический остаток, который содержит два-три гетероатома, выбранных из О и N, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей галоген, -OR⁸, -NR⁸R⁹ и -CN;
причем по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы L, Q₂ и Q₃ не может означать связь;
R⁷ обозначает водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно однозамещенный или многозамещенный одинаковыми или разными заместителями C₁-С₁₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, фенил и гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома, выбранных из О и N;
R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₈алкил и С₃-С₁₀циклоалкил, при этом заместитель, соответственно заместители, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран/выбраны из группы, включающей диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу;
необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.

2. Соединения общей формулы (1) по п.1, в которых W обозначает C-R², а остальные остатки имеют указанные выше значения.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых
R³ обозначает группу формулы (iv) или (х)

а остальные остатки имеют указанные выше значения.

4. Соединения по п.1 или 2, в которых Z обозначает CF₃, а остальные остатки имеют указанные выше значения.

5. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли, обладающие ингибирующим действием в отношении PLK-киназы, в качестве действующего вещества для лекарственных средств.

6. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли для приготовления лекарственного средства, обладающего антипролиферативной активностью.

7. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли для приготовления лекарственного средства, обладающего антипролиферативной активностью с механизмом ингибирующего действия на PLK-киназы.

8. Фармацевтические композиции, обладающие антипролиферативной активностью, содержащие в качестве действующего вещества одно либо несколько соединений общей формулы (1) по одному из пп.1 или 2 или одну либо несколько их физиологически совместимых солей, необязательно в сочетании с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.