Применение соединений пирролохинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов

Авторы патента:

БРАУН Марк Барри (GB)

КОУТЕС Энтони (GB)

СТОДДАРТ Герлинда (GB)

ДАЙК Хейзл Джоан (GB)

ХУ Янмин (GB)

ЛОНДЕСБРО Дерек Джон (GB)

ПАЛЛИН Томас Дейвид (GB)

РЕЙД Гэри Патрик (GB)

КЛАРК Дейвид Эдвард (GB)

МИЛЛС Кейт (GB)

БЕК Петра Хельга (GB)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P31/06 - для лечения туберкулеза

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/4439 - содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол (никотин A61K 31/465)

Владельцы патента RU 2404982:

ХЕЛПЕРБИ ТЕРАПЬЮТИКС ЛИМИТЕД (GB)

Настоящее изобретение относится к новым производным дигидропирролохинолина формулы I, где значения радикалов R¹, R², R^3a и R^3cуказаны в п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I, его применению, комбинированному продукту на основе соединения формулы I и обычного антимикробного агента и фармацевтической композиции на основе соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные дигидропирролохинолина, обладающие антибактериальной активностью. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 4 ил.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет собой
(a) Н,
(b) С_1-12 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8циклоалкила (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси), OR^4a, S(O)_nR^4b, S(O)₂N(R^4c)(R^4d), N(R^4e)S(O)₂R^4f, N(R^4g)(R^4h), B¹-C(O)-B²-R⁴ⁱ, арила и Het¹, и где C_3-12 циклоалкильная или C_4-12 циклоалкенильная группы могут дополнительно быть замещены =O),
(c) арил или
(d) Het²;
R² представляет собой
(а) Н,
(b) C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-12 циклоалкил или C_4-12 циклоалкенил, где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, CN, С_1-6 алкила, C_1-6 алкенила, C_1-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси), OR^5a, S(O)_pR^5b, S(O)₂N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)₂R^5f, N(R^5g)(R^5h), B³-C(O)-B⁴-R⁵¹, арила и Het³, и где С_3-12 циклоалкильная или C_4-12 циклоалкенильная группы могут дополнительно быть замещены =O,
(c) арил или
(d) Het⁴;
R^3а и R^3с независимо представляют собой Н, OR^7a, N(H)R^7h или Het⁶ при условии, что R^3a и R^3c оба не являются Н;
R^4a - R⁴ⁱ, R^5a - R⁵ⁱ, R^7a и R^7h независимо представляют собой в каждом случае
(a) Н,
(b) C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил (где три последние группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным галогена ОН, C_1-6 алкокси, арила и Het⁷),
(c) С_3-10 циклоалкил, C_4-10 циклоалкенил (где последние две группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из галогена, ОН, =O, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, арила и Het⁸),
(d) арил или
(e) Het⁹,
при условии, что R^4b или R^5b не являются Н, когда n или р соответственно равны 1 или 2;
каждый арил независимо представляет собой С_6-10 карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать один или два кольца и может быть замещена одним или более заместителем, выбранным из:
(а) галогена,
(b) CN,
(c) C_1-12 алкила, C_2-12 алкенила, C_2-12 алкинила, С_3-12 циклоалкила или С_4-12 циклоалкенила, где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, CN, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила С_3-8 циклоалкила (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, С_1-4 алкила и C_1-4 алкокси), OR^9a, S(O)_tR^9b, S(O)₂N(R^9c)(R^9d), N(R^9e)S(O)₂R^9f, N(R^9g)(R^9h), В⁹-С(O)-В¹⁰-R⁹ⁱ, фенила, нафтила (где последние две группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из ОН, галогена, С_1-4 алкила, C_1-4 алкокси) и Het¹⁰, и где C_3-12 циклоалкильная или С_4-12 циклоалкенильная группы могут дополнительно быть замещены =O,
(d) OR^10a,
(e) S(O)_uR^10b,
(f) S(O)₂N(R^10c)R^10h,
(g) N(R^10e)S(O)₂R^10f,
(h) N(R^10g)(R^10h),
(i) В¹¹-C(O)-B¹²-R¹⁰ⁱ,
(j) фенила (где последняя группа может быть замещена одним или более заместителем, выбранным из ОН, галогена, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси) или
(k) Het¹¹;
R^9a - R⁹ⁱ, R^10a - R¹⁰ⁱ независимо представляют собой в каждом случае,
(a) Н,
(b) C_1-12 алкил, С_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, С_3-12 циклоалкил, С_4-12 циклоалкенил (где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, ОН, C_1-6 алкила, C_3-12 циклоалкила, C_4-12 циклоалкенила (где две последние группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси), C_1-6 алкокси, NH₂, N(H)-C_1-6 алкила, N(C_1-6 алкил)₂, фенила (где последняя группа может быть замещена одним или более заместителем, выбранным из ОН, галогена, C_1-4 алкила, С_1-4 алкокси) и Het¹², и где C_3-12 циклоалкил или C_4-12 циклоалкенил могут быть дополнительно замещены=О,
(с) фенил (где последняя группа может быть замещена одним или более заместителем, выбранным из ОН, CN, галогена, C_1-6 алкила, С_1-6 алкокси) или
(e) Het¹³,
при условии, что R^9b или R^10b не являются Н, когда t или u равны соответственно 1 или 2;
Het¹-Het⁴ и Het⁶-Het¹³ независимо представляют 4-14-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, азота и/или серы, где гетероциклическая группа может содержать один, два или три кольца и может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из
(a) галогена,
(b) CN,
(c) C_1-12 алкила, C_2-12 алкенила, C_2-12 алкинила, С_3-12 циклоалкила или C_4-12 циклоалкенила, где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, CN, С_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =О, галогена, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси), OR^11a, S(O)_vR^11b, S(O)₂N(R^11c)(R^11d), N(R^11e)S(O)₂R^11f, N(R^11g)(R^11h), В¹³-С(O)-В¹⁴-R¹¹ⁱ, фенила, нафтила (где последние две группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси) и Het^a, и где С_3-12 циклоалкильная или C_4-12 циклоалкенильная группы могут быть дополнительно замещены =O,
(d) OR^12a,
(e) =O,
(f) S(O)_wR^12b,
(g) S(O)₂N(R^12c)(R^12d),
(h) N(R^12e)S(O)₂R^12f,
(i) N(R^12g)(R^12h),
(j) B¹⁵-C(O)-B¹⁶-R¹²ⁱ,
(k) фенила (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) или
(l) Het^b;
R^11a - R¹¹ⁱ и R^12a - R¹²ⁱ независимо представляют собой в каждом случае
(a) Н,
(b) C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-12 циклоалкил, С_4-12 циклоалкенил (где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, ОН, C_1-6 алкила, С_3-12 циклоалкила, C_4-12 циклоалкенила (где последние две группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси), С_1-6 алкокси, фенил (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси) и Het^c, и где C_3-12 циклоалкильная или С_4-12 циклоалкенильная группы могут быть дополнительно замещены =O),
(c) фенил (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) или
(е) Het^d,
при условии, что R^11b или R^12b не представляют собой H, когда v или w, соответственно, равны 1 или 2;
B¹-B⁴ и B⁹-B¹⁶ независимо представляют собой прямую связь, О, S, NH или N(R¹³);
n, р, s, t, u, v и w независимо равны 0, 1 или 2;
R¹³ представляет собой
(a) C_1-6 алкил,
(b) фенил (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси),
(c) С_3-7 циклоалкил (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) или,
(е) Het⁶;
Het^a-Het^e независимо представляют собой 5- или 6-членные гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из кислорода, азота и/или серы, где гетероциклические группы могут быть замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, =O и C_1-6 алкила; и если не указано другое
(i) алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы, а также алкильная часть алкоксигрупп могут быть замещенными одним или более атомами галогена, и
(ii) циклоалкильная и циклоалкенильная группы могут включать одно или два кольца и могут дополнительно быть конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами,
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой соединение
(а) следующей формулы

где (i) R^A представляет собой метил, бензил или CH₂CH₂N(C_1-2 алкил)₂,
R^B представляет собой Н,
R^C представляет собой Н или метил и
R^D представляет собой Н или один или два заместителя, выбираемые из ОН, и С_1-2 алкокси,
(ii) R^A представляет собой бензил, 1-фенилэтил или фенил, где последняя группа замещена во втором положении метилом или метокси и необязательно дополнительно замещена в положении четыре фтором, ОН, метилом, метокси или бензилокси или в 6-м положении метилом,
R^B представляет собой Н, метил, этил, изо-пропил или С_1-2 алкил, заканчивающийся ОН,
R^C представляет собой Н, метил или гидроксиметил и
R^D представляет собой заместитель для 6-го положения для одного замещения, выбранный из ОН, метокси, трифторметокси, OCH₂CH₂OH или OCH₂CF₃,
(iii) R^A представляет собой метил, 2-гидроксиэтил, фенил, где последняя группа необязательно один раз замещена в 2-м положении хлором или в 4-м положении метилом или метокси,
R^B представляет собой Н,
R^C представляет собой метил,
R^D представляет собой заместитель для 6-го положения, для одного замещения, выбранный из ОН и метокси,
(iv) R^A представляет собой, фенил, замещенный одним или двумя заместителями, содержащий этильную группу в 4-м положении или одну или две метоксигруппы во 2-м и/или 4-м положении,
R^B представляет собой Н,
R^C представляет собой метил,
R^D представляет собой один или два заместителя метокси для 6-го и/или 8-го положения,
(v) R^A представляет собой метил или фенил, где последняя группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из Cl, F, метила, трифторметила и метокси, или двумя метальными группами (в положении 2 и 6),
R^B представляет собой Н,
R^C представляет собой Н или метил,
R^D представляет собой один или два заместителя метокси; или
b) (i) 6-метокси-4,5-диметил-1-(2-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолиниум иодид,
(ii) 6,8-диметокси-1-(4-изо-пропилфенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин,
(iii) 6-метокси-1-(4-феноксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин,
(iv) 6-метокси-1-(4-изо-пропилфенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин,
(v) 6,8-диметокси-1-(4-феноксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин, или
(vi) 6,8-диметокси-1-(4-гидроксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин,

2. Соединение формулы I, как определено в п.1 при условии, что оно также не является:
(vii) 1,4-метоксифенил-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолином;
(viii) 4-метил-8-фенокси-1-(4-феноксифенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолином;
(ix) 4-метил-8-фенокси-1-(4-изо-пропилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин;
(х) 1-(4-изопропилфенил)-6-фенокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(xi) 6-фенокси-1-(4-феноксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;или
(xii) 6-фенокси-1-(4-трифторметоксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин.

3. Соединение по п.1, где R^7a представляет независимо в каждом случае
C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из галогена и фенила, где последний может быть необязательно замещен одним или более заместителем, выбранным из галогена, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси,
C_5-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из галогена, метила и метокси,
фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из галогена, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси, или
Het⁹.

4. Соединение по п.3, где R^7a представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси.

5. Соединение по п.1, где соединение формулы I представлено следующей формулой:

где R¹ и R² как определено в п.1;
R^3a1 представляет собой Н, и R^3c1 представляет собой фенокси,
или, когда R¹ представляет собой
С_1-2 алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом,
С_5-6 циклоалкил, конденсированный с бензольным кольцом, или
фенил, замещенный фенокси,
тогда R^3a1 может дополнительно представлять собой метокси или фенокси, и R^3c1 может дополнительно представлять собой Н, метокси, трифторметокси или этокси,
при условии, что R^3a1 и R^3c1 оба не представляют собой фенокси.

6. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой
C_1-5-алкил, который необязательно замещен С_3-5 циклоалкилом; фенилом, который, в свою очередь, необязательно замещен одним или более заместителем, выбранным из галогена, метила и метокси; фенокси; бензодиоксанилом или бензодиоксолилом,
С_3-6 циклоалкил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом,
фенил, который необязательно замещен одним или более заместителем, выбранным из галогена; C_1-4 алкила; ОН; C_1-4 алкокси, последний, в свою очередь, необязательно замещен N(СН₃)₂, фенокси, который является незамещенным или замещен одним или более заместителем, выбранным из метокси и галогена; пиридилокси и пиперазинила, необязательно замещенного метилом,
пиридил, необязательно замещенный метокси или фенокси, или
пиперидин, необязательно замещенный С_1-2 алкилом, который необязательно замещен фенилом.

7. Соединение по п.1, где R^3c представляет собой Н, R^3a не является Н, ОН или метокси.

8. Соединение по п.1, представляющее собой
(1) 6,8-диметокси-4-метил-1-(3-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин;
(2) 6,8-диметокси-4-метил-1-(2-феноксиэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин;
(3) 1-циклопропил-6,8-диметокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(4) 8-метокси-4-метил-1-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(5) {2-[4-(8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)-фенокси]этил}диметиламин;
(6) 8-метокси-4-метил-1-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(7) 4-метил-8-фенокси-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(8) 1-бензил-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин
(9) 1-(индан-2-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин
(10) 4-метил-6-фенокси-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(11) 1-бензил-4-метил-6-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(12) 1-(индан-2-ил)-4-метил-6-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(13) 4-метил-1-(2-фенилэтил)-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(14) 8-метокси-4-метил-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин-6-ол;
(15) 1-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(16) 1-(индан-1-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(17) 1-(бензодиоксан-2-илметил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(18) 4-метил-8-фенокси-1-(1,2,3,4-тетрагадронафталин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(19) 1-циклогексил-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(20) 8-этокси-4-метил-1-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(21) 1-(4-метоксифенил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(23) 4-метил-1-(2-метилфенил)метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(24) 4-метил-8-фенокси-1-(4-изо-пропилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с] -хинолин;
(25) 4-метил-8-фенокси-1-(1-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(26) 8-метокси-4-метил-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(27) 6,8-диметокси-1-(4-гидроксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(28) 6,8-диметокси-1-(3-гидроксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(29) 6,8-диметокси-1-(3-гидрокси-5-метилфенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин;
(30) 8-метокси-1-(4-метоксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(31) 8-трифторметокси-1-(4-феноксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(32) 6,8-диметокси-4-метил-1-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(33) 1-бензил-6,8-диметокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(34) 6,8-диметокси-4-метил-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин;
(35) 4-метил-1-(2-фенилэтил)-8-трифторметокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(36) 6,8-диметокси-1-(индан-1-ил)-4-метил-2,3-дигадро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин;
(37) 6,8-диметокси-4-метил-1-[(6-фенокси)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(38) 6,8-диметокси-1-[(6-метокси)пиридин-3-ил]-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(39) 1-(бензодиоксол-5-илметил)-6,8-диметокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(40) 6,8-диметокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(41) 1-циклопропилметил-6,8-диметокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(42) 4-метил-8-(морфолин-4-ил)-1-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(43) 8-метокси-4-метил-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(47) 4-метил-8-(пиперидин-1-ил)-1-[4-(пиперидин-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(48) 4-метил-8-(пиперидин-1-ил)-1-(3-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(49) 1-{4-[2-(N,N-диметиламино)этокси]фенил}-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(50) 1-[4-(4-фторфенокси)фенил]-8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(51) 1-(бензодиоксан-2-илметил)-8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(52) 1-циклогексил-8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(53) 8-метокси-4-метил-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(54) 4-метил-8-фенокси-1-[4-(3-пиридил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(55) 4-метил-8-фенокси-1-[2-(3-пиридил)этил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(56) 4-метил-8-фенокси-1-(2-пиридилметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(57) 4-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(60) 4-метил-8-(морфолин-1-ил)-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(62) 1-[3-(4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)пропил]-пирролидин-2-он;
(63) 4-метил-8-фенокси-1-[2-(2-пиридил)этил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(64) этил 3-(8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)пропионат;
(65) этил 4-(4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)бутаноат;
(66) метил 4-(4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)бутаноат;
(67) этил (4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)ацетат;
(68) 4-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(69) 1-(1-бензилпирролидин-3-ил)-8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(70) метил 3-(4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)пропионат;
(71) 1-((S)-индан-1-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(72) 1-((R)-индан-1-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(73) 1-(3-метоксипропил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(74) 4-метил-8-фенокси-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-2,3-дигадро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(75) 1-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(76) 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(77) 4-метил-8-фенокси-1-(2-фенилпропил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(79) 8-гидрокси-4-метил-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(80) 8-фенокси-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(82) 8-метокси-4-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(83) 4-метил-8-фениламино-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
и его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8, представляющее собой 8-метокси-4-метил-1-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.8, представляющее собой 1-(индан-2-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.8, представляющее собой 4-метил-8-фенокси-1-(1-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Способ получения соединения формулы I, как определено в любом из пп.1-11, включающий:
(a) взаимодействие соединения формулы II

где L¹ и L² независимо представляют собой уходящую группу, R², R^3a R^3c - как определено в любом из пп.1-9, с соединением формулы III

где R¹, как определено в любом из пп.1-11 или
(b) снятие защиты с защищенного производного соединения формулы I, как определено в любом из пп.1-11.

13. Применение соединения формулы I, как определено в любом из пп.1-11 для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

14. Комбинированный продукт для лечения бактериальной инфекции, включающий:
(A) соединение формулы I, как определено в любом из пп.1-11, и
(B) обычный антимикробный агент,
где каждый из компонентов (А) и (В) готовится в комбинации с фармацевтически приемлемым адъювантом, растворителем или носителем.

15. Комбинированный продукт по п.14, где обычный антимикробный агент представляет собой пенициллин (необязательно в комбинации с ингибитором (β-лактамазы), цефалоспорин, монобактам, карбапенем (необязательно в комбинации с ингибитором фермента почек), 1-окса-(β-лактам, тетрациклин, аминогликозид, макролид, кетолид, линкозамин, клиндамицин, клиндамицин-2-фосфат, феникол, стероид, гликопептид, оксазолидинон, стрептограмин (или комбинацию стрептограминов), полимиксин, лизостафин, актиномицин, актинонин, 7-аминоактиномицин D, антимицин А, антипаин, бацитрацин, циклоспорин А, эхиномицин, грамицидин, миксотиазол, низин, парацельсин, валиномицин, виомицин, липопептид, сульфонамид (необязательно в комбинации с триметопримом), триметоприм, изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, дапсон, клофазимин, нитроимидазол, нитрофуран, хинолон, азасерин, бестатин, D-циклосерин, 1,10-фенантролин, бдиазо-5-оксо-L-норлейцин, L-аланил-L-1-аминоэтилфосфоновую кислоту, ауреолевую кислоту, бензохиноид, кумарингликозид, иргасан, эпиполитиодиксопиперазин, церуленин, глюкозамин, стауроспорин, макролактам, таксоид, статин, полифенольную кислоту, лазалоцид А, лономицин А, моненсин, нигкрицин, салиномицин, фузаровую кислоту, бластицидин S, никкомицин, ноурсеотрицин, пуромицин, аденин-9-β-D-арабинофуранозид, 5-азацитидин, кордицепин, формицин А, туберцидин, туникамицин, метенамин (гексамин), пиерицидин А, стигмателлин, актидион, анизомицин, апрамицин, коумермицин А1, L(+)-молочную кислоту, цитохалазин, эметин, иономицин,
противогрибковый азол, противогрибковый полиен, гризеофульвин, каспофунгин или флуцитозин (последние два агента необязательно применяются в комбинации) или противогрибковый аллиамин.

16. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой ко-амоксиклав.

17. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой азитромицин.

18. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой телитромицин.

19. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой линезолид.

20. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой даптомицин.

21. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой левофлоксацин.

22. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой моксифлоксацин.

23. Комбинированный продукт по п.14, в форме набора, содержащего:
(i) фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, как определено в любом из пп.1-11 в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, и
(ii) фармацевтическую композицию, содержащую обычный антимикробный агент, как определено в п.15, или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,
где каждый компонент (i) и (ii) присутствуют в форме, которая приемлема для совместного применения.

24. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), как определено в любом из пп.1-11, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения при лечении бактериальной инфекции.

25. Комбинированный продукт по любому из пп.14-23 для местного нанесения.

26. Фармацевтическая композиция по п.24 для местного нанесения.

Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов jak и других протеинкиназ // 2403252

Замещенные производные бензохинолизина // 2401267

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы: где R1 выбран из водорода или метокси; R2 выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкокси, при условии, что R2 не означает метокси, в том случае, когда R1 представляет собой метокси, низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, бензилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, цианогруппой, незамещенным фенилом или тетразолилом, -O-(CH2)m-C(O)-NR 8R9, где m означает 1 или 2, и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, -O-(CH2)n-COOR10, где n означает 1 или 2 и R10 представляет собой водород или низший алкил, -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11 , где р означает 1 или 2, и где R11 представляет собой низший алкил, -O-SO2-R12, где R12 представляет собой низший алкил, -NR13R14 , где R13 представляет собой водород или низший алкил, а R14 представляет собой низший алкил или бензил, и -NH-CO-(CH2)q-R15, где q означает 1 или 2, и где R15 представляет собой тетразолил; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, алкокси или незамещенным фенилом, и -O-(CH2)m -C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2, и где R8 и R9 независимо выбраны из водорода или низшего алкила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен низшим алкилом; R 4 представляет собой или где R5 выбирают из низшего алкила; или R5 также может представлять собой водород в том случае, когда R2 выбирают из группы, состоящей из -(CH2)m-C(O)-NR8R9, -O-(СН 2)р-NH-C(O)-OR11, -O-SO2 -R12, -NR13R14, -NH-CO-(CH 2)q-R15 и низшего алкокси, который является моно- или дизамещенным группой, выбранной из гидрокси, бензилокси, амино или циано; R6 выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила; R7 выбран из группы, состоящей из низшего алкила и низшего галогеналкила; и к их фармацевтически приемлемым солям этих соединений.

Производные 6-фенил-1н-имидазо[4,5,-с] пиридин-4-карбонитрила в качестве ингибиторов катепсина к и s // 2400482

Производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии // 2400472

Производные пирроло[3,2-b]пиридина и способы их получения // 2397170

Производные 4,6-диметил-2,3-дигидро-1н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-онов и эфиры 2,6-диметил-4-фенил-гидразиноникотиновых кислот в качестве промежуточных продуктов для их синтеза, обладающие антидепрессантной и анксиолитической активностью // 2394034

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к производным 4,6-диметил-2-(n-R-фенил)-2/3-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-онов (соединения 1а-б): а также к эфирам 2,6-диметил-4(n-R-фенилгидразино) никотиновой кислоты (соединения II), служащим промежуточными соединениями в синтезе соединений I При изучении фармакологической активности обеих групп соединений было установлено, что они обладают антидепрессантным и анксиолитическим действием.

Новые азаиндолтиазолиноны в качестве противораковых агентов // 2391342

Гетероциклические соединения // 2390522

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающих свойствами ингибиторов р38-киназы, которые могут найти применение при производстве лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как опухолевые иммунные, аутоиммунные и другие.

Модуляторы киназы на основе производных пирролопиридина // 2389728

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IV) где L1 и L2 независимо означают связь, -S-, -NH- или незамещенный С1-С5 алкилен; А1 означает 6-членный замещенный арил или незамещенный гетероарил; А2 означает арил или гетероарил; R1 означает галоген, -OR5, -NR6 R7, -C(Z)R8, -S(O)wR9 , -CN, -NO2, -S(O)2NH2, алкил, арил или гетероарил; X1 означает -(C(R2 )=, -C(R2)(R3)-, -N(R4)- или -O-; R2 и R3 независимо означают водород, -OR5 или алкил; R4 означает водород или алкил; Z означает О или NH; w означает целое число от 0 до 2; R5 независимо означает водород или алкил; R6 и R7 независимо означают водород, -S(O)2 R11, алкил или гетероалкил; R11 означает водород или алкил; R8 независимо означает водород, -NR14R15, -OR16, гетероалкил или циклоалкил; R14, R15 и R16 независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил; R9 независимо означает водород или алкил; и причем R6 и R7, R14 и R15 независимо и необязательно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

Новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе // 2404971

Изобретение относится к биологически активным веществам, в частности к производным хинолина, обладающих активностью в отношении микобактерий. .

Комбинированный лекарственный препарат противотуберкулезного действия // 2403050

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается противотуберкулезного препарата, активного в отношении лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза.

Лекарственное средство пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе d-циклосерина для лечения резистентных форм туберкулеза // 2403041

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новому поколению противомикробных средств регулируемого действия на основе D-циклосерина. .

Способ получения стимулированных дендритных клеток для индукции иммунного ответа против туберкулеза человека // 2401664

Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано при лечении заболеваний, в частности онкологических. .

Способ лечения туберкулеза // 2396959

Изобретение относится к медицине и ветеринарии. .

Способ получения поли-dl-лактид-со-гликолидных наночастиц с инкапсулированными в них противотуберкулезными лекарственными средствами // 2396945

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к способу получения поли-DL-лактид-со-гликолидных наночастиц с противотуберкулезными средствами, инкапсулированными в них, включающему получение лиофилизированных частиц стабильных лекарственных средств, включая: стадия 1: получение лиофилизированных частиц стабильных лекарственных средств, включая: стадия 2: получение лиофилизированных частиц нестабильных лекарственных средств, включая: стадия 3: объединение лиофилизированных частиц, полученных на стадиях 1 и 2, с получением указанной композиции.

Способ лечения туберкулеза мочеполовой системы с использованием парафиносодержащего пояса "физомед" // 2396936

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения туберкулеза мочеполовой системы. .

Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств // 2395508

Способ получения туберкулезного анатоксина // 2392002

Изобретение относится к микробиологии и биотехнологии, в частности к получению туберкулезного анатоксина для специфической профилактики туберкулеза. .

Способ лечения экспериментального туберкулеза у животных // 2391397

Изобретение относится к области клеточной биотехнологии, ветеринарии и медицине. .

Вакцина против колибактериоза кур // 2404803

Изобретение относится к области ветеринарии. .