Применение соединений пирролохинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов

Настоящее изобретение относится к новым производным дигидропирролохинолина формулы I, где значения радикалов R1, R2, R3a и R3c указаны в п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I, его применению, комбинированному продукту на основе соединения формулы I и обычного антимикробного агента и фармацевтической композиции на основе соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные дигидропирролохинолина, обладающие антибактериальной активностью. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 4 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

где R1 представляет собой
(a) Н,
(b) С1-12 алкил, С3-12 циклоалкил, С3-12 циклоалкенил (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, CN, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), OR4a, S(O)nR4b, S(O)2N(R4c)(R4d), N(R4e)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), B1-C(O)-B2-R4i, арила и Het1, и где C3-12 циклоалкильная или C4-12 циклоалкенильная группы могут дополнительно быть замещены =O),
(c) арил или
(d) Het2;
R2 представляет собой
(а) Н,
(b) C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-12 циклоалкил или C4-12 циклоалкенил, где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, CN, С1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, C1-4 алкила и C1-4 алкокси), OR5a, S(O)pR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B3-C(O)-B4-R51, арила и Het3, и где С3-12 циклоалкильная или C4-12 циклоалкенильная группы могут дополнительно быть замещены =O,
(c) арил или
(d) Het4;
R и R независимо представляют собой Н, OR7a, N(H)R7h или Het6 при условии, что R3a и R3c оба не являются Н;
R4a - R4i, R5a - R5i, R7a и R7h независимо представляют собой в каждом случае
(a) Н,
(b) C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил (где три последние группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным галогена ОН, C1-6 алкокси, арила и Het7),
(c) С3-10 циклоалкил, C4-10 циклоалкенил (где последние две группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из галогена, ОН, =O, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, арила и Het8),
(d) арил или
(e) Het9,
при условии, что R4b или R5b не являются Н, когда n или р соответственно равны 1 или 2;
каждый арил независимо представляет собой С6-10 карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать один или два кольца и может быть замещена одним или более заместителем, выбранным из:
(а) галогена,
(b) CN,
(c) C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, С3-12 циклоалкила или С4-12 циклоалкенила, где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, C2-6 алкинила С3-8 циклоалкила (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, С1-4 алкила и C1-4 алкокси), OR9a, S(O)tR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(R9e)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), В9-С(O)-В10-R9i, фенила, нафтила (где последние две группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из ОН, галогена, С1-4 алкила, C1-4 алкокси) и Het10, и где C3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы могут дополнительно быть замещены =O,
(d) OR10a,
(e) S(O)uR10b,
(f) S(O)2N(R10c)R10h,
(g) N(R10e)S(O)2R10f,
(h) N(R10g)(R10h),
(i) В11-C(O)-B12-R10i,
(j) фенила (где последняя группа может быть замещена одним или более заместителем, выбранным из ОН, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси) или
(k) Het11;
R9a - R9i, R10a - R10i независимо представляют собой в каждом случае,
(a) Н,
(b) C1-12 алкил, С2-12 алкенил, C2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С4-12 циклоалкенил (где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, ОН, C1-6 алкила, C3-12 циклоалкила, C4-12 циклоалкенила (где две последние группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси), C1-6 алкокси, NH2, N(H)-C1-6 алкила, N(C1-6 алкил)2, фенила (где последняя группа может быть замещена одним или более заместителем, выбранным из ОН, галогена, C1-4 алкила, С1-4 алкокси) и Het12, и где C3-12 циклоалкил или C4-12 циклоалкенил могут быть дополнительно замещены=О,
(с) фенил (где последняя группа может быть замещена одним или более заместителем, выбранным из ОН, CN, галогена, C1-6 алкила, С1-6 алкокси) или
(e) Het13,
при условии, что R9b или R10b не являются Н, когда t или u равны соответственно 1 или 2;
Het1-Het4 и Het6-Het13 независимо представляют 4-14-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, азота и/или серы, где гетероциклическая группа может содержать один, два или три кольца и может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из
(a) галогена,
(b) CN,
(c) C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, С3-12 циклоалкила или C4-12 циклоалкенила, где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, CN, С1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (где последние три группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =О, галогена, C1-4 алкила и C1-4 алкокси), OR11a, S(O)vR11b, S(O)2N(R11c)(R11d), N(R11e)S(O)2R11f, N(R11g)(R11h), В13-С(O)-В14-R11i, фенила, нафтила (где последние две группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, C1-4 алкила и C1-4 алкокси) и Heta, и где С3-12 циклоалкильная или C4-12 циклоалкенильная группы могут быть дополнительно замещены =O,
(d) OR12a,
(e) =O,
(f) S(O)wR12b,
(g) S(O)2N(R12c)(R12d),
(h) N(R12e)S(O)2R12f,
(i) N(R12g)(R12h),
(j) B15-C(O)-B16-R12i,
(k) фенила (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) или
(l) Hetb;
R11a - R11i и R12a - R12i независимо представляют собой в каждом случае
(a) Н,
(b) C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-12 циклоалкил, С4-12 циклоалкенил (где последние пять групп необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, ОН, C1-6 алкила, С3-12 циклоалкила, C4-12 циклоалкенила (где последние две группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, C1-4 алкила и С1-4 алкокси), С1-6 алкокси, фенил (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, C1-4 алкила и C1-4 алкокси) и Hetc, и где C3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы могут быть дополнительно замещены =O),
(c) фенил (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, C1-4 алкила и С1-4 алкокси) или
(е) Hetd,
при условии, что R11b или R12b не представляют собой H, когда v или w, соответственно, равны 1 или 2;
B1-B4 и B9-B16 независимо представляют собой прямую связь, О, S, NH или N(R13);
n, р, s, t, u, v и w независимо равны 0, 1 или 2;
R13 представляет собой
(a) C1-6 алкил,
(b) фенил (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси),
(c) С3-7 циклоалкил (где последняя группа необязательно может быть замещена одним или более заместителями, выбираемыми из ОН, =O, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) или,
(е) Het6;
Heta-Hete независимо представляют собой 5- или 6-членные гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из кислорода, азота и/или серы, где гетероциклические группы могут быть замещенными одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, =O и C1-6 алкила; и если не указано другое
(i) алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы, а также алкильная часть алкоксигрупп могут быть замещенными одним или более атомами галогена, и
(ii) циклоалкильная и циклоалкенильная группы могут включать одно или два кольца и могут дополнительно быть конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами,
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой соединение
(а) следующей формулы

где (i) RA представляет собой метил, бензил или CH2CH2N(C1-2 алкил)2,
RB представляет собой Н,
RC представляет собой Н или метил и
RD представляет собой Н или один или два заместителя, выбираемые из ОН, и С1-2 алкокси,
(ii) RA представляет собой бензил, 1-фенилэтил или фенил, где последняя группа замещена во втором положении метилом или метокси и необязательно дополнительно замещена в положении четыре фтором, ОН, метилом, метокси или бензилокси или в 6-м положении метилом,
RB представляет собой Н, метил, этил, изо-пропил или С1-2 алкил, заканчивающийся ОН,
RC представляет собой Н, метил или гидроксиметил и
RD представляет собой заместитель для 6-го положения для одного замещения, выбранный из ОН, метокси, трифторметокси, OCH2CH2OH или OCH2CF3,
(iii) RA представляет собой метил, 2-гидроксиэтил, фенил, где последняя группа необязательно один раз замещена в 2-м положении хлором или в 4-м положении метилом или метокси,
RB представляет собой Н,
RC представляет собой метил,
RD представляет собой заместитель для 6-го положения, для одного замещения, выбранный из ОН и метокси,
(iv) RA представляет собой, фенил, замещенный одним или двумя заместителями, содержащий этильную группу в 4-м положении или одну или две метоксигруппы во 2-м и/или 4-м положении,
RB представляет собой Н,
RC представляет собой метил,
RD представляет собой один или два заместителя метокси для 6-го и/или 8-го положения,
(v) RA представляет собой метил или фенил, где последняя группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из Cl, F, метила, трифторметила и метокси, или двумя метальными группами (в положении 2 и 6),
RB представляет собой Н,
RC представляет собой Н или метил,
RD представляет собой один или два заместителя метокси; или
b) (i) 6-метокси-4,5-диметил-1-(2-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолиниум иодид,
(ii) 6,8-диметокси-1-(4-изо-пропилфенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин,
(iii) 6-метокси-1-(4-феноксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин,
(iv) 6-метокси-1-(4-изо-пропилфенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин,
(v) 6,8-диметокси-1-(4-феноксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин, или
(vi) 6,8-диметокси-1-(4-гидроксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин,

2. Соединение формулы I, как определено в п.1 при условии, что оно также не является:
(vii) 1,4-метоксифенил-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолином;
(viii) 4-метил-8-фенокси-1-(4-феноксифенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолином;
(ix) 4-метил-8-фенокси-1-(4-изо-пропилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин;
(х) 1-(4-изопропилфенил)-6-фенокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(xi) 6-фенокси-1-(4-феноксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;или
(xii) 6-фенокси-1-(4-трифторметоксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин.

3. Соединение по п.1, где R7a представляет независимо в каждом случае
C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из галогена и фенила, где последний может быть необязательно замещен одним или более заместителем, выбранным из галогена, C1-4 алкила и C1-4 алкокси,
C5-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из галогена, метила и метокси,
фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из галогена, C1-4 алкила и C1-4 алкокси, или
Het9.

4. Соединение по п.3, где R7a представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси.

5. Соединение по п.1, где соединение формулы I представлено следующей формулой:

где R1 и R2 как определено в п.1;
R3a1 представляет собой Н, и R3c1 представляет собой фенокси,
или, когда R1 представляет собой
С1-2 алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом,
С5-6 циклоалкил, конденсированный с бензольным кольцом, или
фенил, замещенный фенокси,
тогда R3a1 может дополнительно представлять собой метокси или фенокси, и R3c1 может дополнительно представлять собой Н, метокси, трифторметокси или этокси,
при условии, что R3a1 и R3c1 оба не представляют собой фенокси.

6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой
C1-5-алкил, который необязательно замещен С3-5 циклоалкилом; фенилом, который, в свою очередь, необязательно замещен одним или более заместителем, выбранным из галогена, метила и метокси; фенокси; бензодиоксанилом или бензодиоксолилом,
С3-6 циклоалкил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом,
фенил, который необязательно замещен одним или более заместителем, выбранным из галогена; C1-4 алкила; ОН; C1-4 алкокси, последний, в свою очередь, необязательно замещен N(СН3)2, фенокси, который является незамещенным или замещен одним или более заместителем, выбранным из метокси и галогена; пиридилокси и пиперазинила, необязательно замещенного метилом,
пиридил, необязательно замещенный метокси или фенокси, или
пиперидин, необязательно замещенный С1-2 алкилом, который необязательно замещен фенилом.

7. Соединение по п.1, где R3c представляет собой Н, R3a не является Н, ОН или метокси.

8. Соединение по п.1, представляющее собой
(1) 6,8-диметокси-4-метил-1-(3-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин;
(2) 6,8-диметокси-4-метил-1-(2-феноксиэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин;
(3) 1-циклопропил-6,8-диметокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(4) 8-метокси-4-метил-1-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(5) {2-[4-(8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)-фенокси]этил}диметиламин;
(6) 8-метокси-4-метил-1-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(7) 4-метил-8-фенокси-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(8) 1-бензил-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин
(9) 1-(индан-2-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин
(10) 4-метил-6-фенокси-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(11) 1-бензил-4-метил-6-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(12) 1-(индан-2-ил)-4-метил-6-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(13) 4-метил-1-(2-фенилэтил)-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(14) 8-метокси-4-метил-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин-6-ол;
(15) 1-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(16) 1-(индан-1-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(17) 1-(бензодиоксан-2-илметил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(18) 4-метил-8-фенокси-1-(1,2,3,4-тетрагадронафталин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(19) 1-циклогексил-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(20) 8-этокси-4-метил-1-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(21) 1-(4-метоксифенил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(23) 4-метил-1-(2-метилфенил)метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(24) 4-метил-8-фенокси-1-(4-изо-пропилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с] -хинолин;
(25) 4-метил-8-фенокси-1-(1-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(26) 8-метокси-4-метил-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(27) 6,8-диметокси-1-(4-гидроксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(28) 6,8-диметокси-1-(3-гидроксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(29) 6,8-диметокси-1-(3-гидрокси-5-метилфенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин;
(30) 8-метокси-1-(4-метоксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(31) 8-трифторметокси-1-(4-феноксифенил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(32) 6,8-диметокси-4-метил-1-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(33) 1-бензил-6,8-диметокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(34) 6,8-диметокси-4-метил-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин;
(35) 4-метил-1-(2-фенилэтил)-8-трифторметокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(36) 6,8-диметокси-1-(индан-1-ил)-4-метил-2,3-дигадро-1Н-пирроло [3,2-с]-хинолин;
(37) 6,8-диметокси-4-метил-1-[(6-фенокси)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(38) 6,8-диметокси-1-[(6-метокси)пиридин-3-ил]-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(39) 1-(бензодиоксол-5-илметил)-6,8-диметокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(40) 6,8-диметокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(41) 1-циклопропилметил-6,8-диметокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(42) 4-метил-8-(морфолин-4-ил)-1-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(43) 8-метокси-4-метил-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(47) 4-метил-8-(пиперидин-1-ил)-1-[4-(пиперидин-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(48) 4-метил-8-(пиперидин-1-ил)-1-(3-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(49) 1-{4-[2-(N,N-диметиламино)этокси]фенил}-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(50) 1-[4-(4-фторфенокси)фенил]-8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(51) 1-(бензодиоксан-2-илметил)-8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(52) 1-циклогексил-8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(53) 8-метокси-4-метил-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(54) 4-метил-8-фенокси-1-[4-(3-пиридил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(55) 4-метил-8-фенокси-1-[2-(3-пиридил)этил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(56) 4-метил-8-фенокси-1-(2-пиридилметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(57) 4-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(60) 4-метил-8-(морфолин-1-ил)-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(62) 1-[3-(4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)пропил]-пирролидин-2-он;
(63) 4-метил-8-фенокси-1-[2-(2-пиридил)этил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(64) этил 3-(8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)пропионат;
(65) этил 4-(4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)бутаноат;
(66) метил 4-(4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)бутаноат;
(67) этил (4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)ацетат;
(68) 4-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(69) 1-(1-бензилпирролидин-3-ил)-8-метокси-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(70) метил 3-(4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил)пропионат;
(71) 1-((S)-индан-1-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(72) 1-((R)-индан-1-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(73) 1-(3-метоксипропил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(74) 4-метил-8-фенокси-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-2,3-дигадро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(75) 1-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(76) 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(77) 4-метил-8-фенокси-1-(2-фенилпропил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(79) 8-гидрокси-4-метил-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
(80) 8-фенокси-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(82) 8-метокси-4-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин;
(83) 4-метил-8-фениламино-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]-хинолин;
и его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8, представляющее собой 8-метокси-4-метил-1-(4-феноксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.8, представляющее собой 1-(индан-2-ил)-4-метил-8-фенокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.8, представляющее собой 4-метил-8-фенокси-1-(1-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Способ получения соединения формулы I, как определено в любом из пп.1-11, включающий:
(a) взаимодействие соединения формулы II

где L1 и L2 независимо представляют собой уходящую группу, R2, R3a R3c - как определено в любом из пп.1-9, с соединением формулы III

где R1, как определено в любом из пп.1-11 или
(b) снятие защиты с защищенного производного соединения формулы I, как определено в любом из пп.1-11.

13. Применение соединения формулы I, как определено в любом из пп.1-11 для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

14. Комбинированный продукт для лечения бактериальной инфекции, включающий:
(A) соединение формулы I, как определено в любом из пп.1-11, и
(B) обычный антимикробный агент,
где каждый из компонентов (А) и (В) готовится в комбинации с фармацевтически приемлемым адъювантом, растворителем или носителем.

15. Комбинированный продукт по п.14, где обычный антимикробный агент представляет собой пенициллин (необязательно в комбинации с ингибитором (β-лактамазы), цефалоспорин, монобактам, карбапенем (необязательно в комбинации с ингибитором фермента почек), 1-окса-(β-лактам, тетрациклин, аминогликозид, макролид, кетолид, линкозамин, клиндамицин, клиндамицин-2-фосфат, феникол, стероид, гликопептид, оксазолидинон, стрептограмин (или комбинацию стрептограминов), полимиксин, лизостафин, актиномицин, актинонин, 7-аминоактиномицин D, антимицин А, антипаин, бацитрацин, циклоспорин А, эхиномицин, грамицидин, миксотиазол, низин, парацельсин, валиномицин, виомицин, липопептид, сульфонамид (необязательно в комбинации с триметопримом), триметоприм, изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, дапсон, клофазимин, нитроимидазол, нитрофуран, хинолон, азасерин, бестатин, D-циклосерин, 1,10-фенантролин, бдиазо-5-оксо-L-норлейцин, L-аланил-L-1-аминоэтилфосфоновую кислоту, ауреолевую кислоту, бензохиноид, кумарингликозид, иргасан, эпиполитиодиксопиперазин, церуленин, глюкозамин, стауроспорин, макролактам, таксоид, статин, полифенольную кислоту, лазалоцид А, лономицин А, моненсин, нигкрицин, салиномицин, фузаровую кислоту, бластицидин S, никкомицин, ноурсеотрицин, пуромицин, аденин-9-β-D-арабинофуранозид, 5-азацитидин, кордицепин, формицин А, туберцидин, туникамицин, метенамин (гексамин), пиерицидин А, стигмателлин, актидион, анизомицин, апрамицин, коумермицин А1, L(+)-молочную кислоту, цитохалазин, эметин, иономицин,
противогрибковый азол, противогрибковый полиен, гризеофульвин, каспофунгин или флуцитозин (последние два агента необязательно применяются в комбинации) или противогрибковый аллиамин.

16. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой ко-амоксиклав.

17. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой азитромицин.

18. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой телитромицин.

19. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой линезолид.

20. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой даптомицин.

21. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой левофлоксацин.

22. Комбинированный продукт по п.15, где обычный антимикробный агент представляет собой моксифлоксацин.

23. Комбинированный продукт по п.14, в форме набора, содержащего:
(i) фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, как определено в любом из пп.1-11 в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, и
(ii) фармацевтическую композицию, содержащую обычный антимикробный агент, как определено в п.15, или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,
где каждый компонент (i) и (ii) присутствуют в форме, которая приемлема для совместного применения.

24. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), как определено в любом из пп.1-11, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения при лечении бактериальной инфекции.

25. Комбинированный продукт по любому из пп.14-23 для местного нанесения.

26. Фармацевтическая композиция по п.24 для местного нанесения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы: где R1 выбран из водорода или метокси; R2 выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкокси, при условии, что R2 не означает метокси, в том случае, когда R1 представляет собой метокси, низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, бензилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, цианогруппой, незамещенным фенилом или тетразолилом, -O-(CH2)m-C(O)-NR 8R9, где m означает 1 или 2, и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, -O-(CH2)n-COOR10, где n означает 1 или 2 и R10 представляет собой водород или низший алкил, -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11 , где р означает 1 или 2, и где R11 представляет собой низший алкил, -O-SO2-R12, где R12 представляет собой низший алкил, -NR13R14 , где R13 представляет собой водород или низший алкил, а R14 представляет собой низший алкил или бензил, и -NH-CO-(CH2)q-R15, где q означает 1 или 2, и где R15 представляет собой тетразолил; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, алкокси или незамещенным фенилом, и -O-(CH2)m -C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2, и где R8 и R9 независимо выбраны из водорода или низшего алкила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен низшим алкилом; R 4 представляет собой или где R5 выбирают из низшего алкила; или R5 также может представлять собой водород в том случае, когда R2 выбирают из группы, состоящей из -(CH2)m-C(O)-NR8R9, -O-(СН 2)р-NH-C(O)-OR11, -O-SO2 -R12, -NR13R14, -NH-CO-(CH 2)q-R15 и низшего алкокси, который является моно- или дизамещенным группой, выбранной из гидрокси, бензилокси, амино или циано; R6 выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила; R7 выбран из группы, состоящей из низшего алкила и низшего галогеналкила; и к их фармацевтически приемлемым солям этих соединений.

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к производным 4,6-диметил-2-(n-R-фенил)-2/3-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-онов (соединения 1а-б): а также к эфирам 2,6-диметил-4(n-R-фенилгидразино) никотиновой кислоты (соединения II), служащим промежуточными соединениями в синтезе соединений I При изучении фармакологической активности обеих групп соединений было установлено, что они обладают антидепрессантным и анксиолитическим действием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающих свойствами ингибиторов р38-киназы, которые могут найти применение при производстве лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как опухолевые иммунные, аутоиммунные и другие.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IV) где L1 и L2 независимо означают связь, -S-, -NH- или незамещенный С1-С5 алкилен; А1 означает 6-членный замещенный арил или незамещенный гетероарил; А2 означает арил или гетероарил; R1 означает галоген, -OR5, -NR6 R7, -C(Z)R8, -S(O)wR9 , -CN, -NO2, -S(O)2NH2, алкил, арил или гетероарил; X1 означает -(C(R2 )=, -C(R2)(R3)-, -N(R4)- или -O-; R2 и R3 независимо означают водород, -OR5 или алкил; R4 означает водород или алкил; Z означает О или NH; w означает целое число от 0 до 2; R5 независимо означает водород или алкил; R6 и R7 независимо означают водород, -S(O)2 R11, алкил или гетероалкил; R11 означает водород или алкил; R8 независимо означает водород, -NR14R15, -OR16, гетероалкил или циклоалкил; R14, R15 и R16 независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил; R9 независимо означает водород или алкил; и причем R6 и R7, R14 и R15 независимо и необязательно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

Изобретение относится к биологически активным веществам, в частности к производным хинолина, обладающих активностью в отношении микобактерий. .
Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается противотуберкулезного препарата, активного в отношении лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза.
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новому поколению противомикробных средств регулируемого действия на основе D-циклосерина. .

Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано при лечении заболеваний, в частности онкологических. .
Изобретение относится к медицине и ветеринарии. .
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к способу получения поли-DL-лактид-со-гликолидных наночастиц с противотуберкулезными средствами, инкапсулированными в них, включающему получение лиофилизированных частиц стабильных лекарственных средств, включая: стадия 1: получение лиофилизированных частиц стабильных лекарственных средств, включая: стадия 2: получение лиофилизированных частиц нестабильных лекарственных средств, включая: стадия 3: объединение лиофилизированных частиц, полученных на стадиях 1 и 2, с получением указанной композиции.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения туберкулеза мочеполовой системы. .
Изобретение относится к микробиологии и биотехнологии, в частности к получению туберкулезного анатоксина для специфической профилактики туберкулеза. .
Изобретение относится к области клеточной биотехнологии, ветеринарии и медицине. .

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Применение соединений пирролохинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов

Наверх