Способ получения 2-r1-6-r2-5-арил-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2н,6н)-дионов

Изобретение относится к способу получения производных в ряду пирроло[3,4-с]карбазол, а именно к способу получения неописанных 2-R¹-6-R²-5-арил-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2Н,6Н)-дионов формулы I:

где R¹=C₁-С₆алкилфенил, C₁-С₆диалкилфенил, C₁-С₆диалкилфенил диокси C₁-C₆алкил; R²=C₁-C₆алкил; Аr=фенил, С₁-С₆алкилфенил, оксиалкилфенил, галоидфенил, обладающих потенциальной противораковой активностью. Способ заключается во взаимодействии 1-R²-индолин-2-онов общей формулы II с оксалилхлоридом и 4-арил-3-бутеновыми кислотами общей формулы III, последующим действием на образующиеся 3-(2-хлор-1-R²-1H-индол-3-ил)-4-[(Е)-2-арилэтенил]фуран-2,5-дионы общей формулы IV R¹-аминами общей формулы V и последующей фотоциклизацией образующихся 1-алкил-3-(2-хлор-1-R²-1Н-индол-3-ил)-4-[(Е)-2-арилэтенил]-1Н-пиррол-2,5-дионов общей формулы VI, где R¹, R² и Ar имеют вышеприведенные значения. Технический результат: способ получения новых производных в ряду 6,5-замещенных-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2Н,6Н)-дионов общей формулы I, обладающих потенциальной противораковой активностью.

 

Изобретение относится к способу получения производных в ряду пирроло[3,4-с]карбазол, а именно к способу получения неописанных 2-R¹-6-R²-5-арил-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дионов формулы I:

где R¹=С₁-С₆алкилфенил, С₁-С₆диалкилфенил, С₁-С₆диалкилфенил диокси С₁-С₆алкил; R²=C₁-C₆алкил; Ar=фенил, С₁-С₆алкилфенил, оксиалкилфенил, галоидфенил, обладающих потенциальной противораковой активностью.

Карбазолы и пирроло[3,4-с]карбазолы в настоящее время очень широко применяются в качестве лекарственных препаратов с разнообразным спектром биологического действия.

Среди распространенных в природе карбазольных алкалоидов обнаружены соединения, проявляющие антиоксидантную, кардиотоническую, гипотензивную, противогрибковую, антимикробную, противораковую и другие виды активности. Они являются эффективными ингибиторами активности грамположительных и грамотрицательных бактерий, перекисного окисления липидов, агрегации тромбоцитов (H.-J. Knolker, К.R.Reddy, Isolation and Synthesis of Biologically Active Carbazole Alkaloids, Chem. Rev., 2002, 102, №11, p.4303-4428; H.-J. Knolker, Occurrence, Biological Activity, and Convergent Organometallic Synthesis of Carbazole Alkaloids, Top. Curr. Chem., 2005, 244, p.115-148).

Разнообразные замещенные карбазолы также оказывают действие на метаболические процессы и центральную нервную системы и описаны как эффективные препараты против ожирения, нейрогенной булимии, нервно-психической анорексии, нарушения сна, синдрома отмены наркотиков (морфина), эпилептических припадков (К.Rudolf, R.Hurnaus, W.Eberlein et al., Carbazole derivatives and their use for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of NPY related diseases, Patent WO 02/096902 A1, 2002).

Однако наиболее востребованными карбазолы и пирроло[3,4-с]карбазолы оказались в области создания противоопухолевых и противораковых препаратов. Выявленные вещества обладают антипролиферативной активностью, являются ингибиторами Kinase 1, Chkl, Weel (С.Avendano and J.С.Menendez, Medicinal chemistry of anticancer drugs, Elsevier, Amsterdam, First edition, 2008, 442 p. (pp.201, 202, 203, 223, 270); J.B.Smaill, E.N.Baker, R.J.Booth et al., Synthesis and structure reactivity relationships of N-6 substituted analogues of 9-hydroxy-4-phenylpyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3(2H,6H)-diones as inhibitors of Weel and Chkl checkpoint kinases, Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, p.1276-1296; E. Conchon, F. Anizon, B. Aboab, M. Prudhomme, Synthesis and Biological Activities of New Checkpoint Kinase 1 Inhibitors Structurally Related to Granulatimide, J. Med. Chem., 2007, 50, p.4669-4680). Соединения проявляют высокую цитотоксичность по отношению к лейкемии, карциномам простаты, легких, толстой кишки (S. Messaoudi, F. Anizon, S. Leonce et al., Synthesis and cytotoxicities of 7-aza rebeccamycin analogues bearing various substituents on the sugar moiety, on the imide nitrogen and on the carbazole framework, Eur. J. Med. Chem., 2005, 40, p.961-971).

Существуют разнообразные пути и методы синтеза производных пирроло[3,4-с]карбазолов (J. Bergman, Т. Janosik, N. Wahlstrom, Indolocarbazoles, Advances in heterocyclic chemistry (Ed. A.R.Katritzky), vol.80, 2001, Academic Press; H.-J. Knolker, K.R.Reddy, Isolation and Synthesis of Biologically Active Carbazole Alkaloids, Chem. Rev., 2002, 102, №11, p.4303-4428). Однако круг практически значимых путей получения производных 1,3-диоксопирроло[3,4-с]карбазолов, а особенно 5-замещенных 1,3-диоксопирроло[3,4-с]карбазолов, достаточно ограничен.

Основным методом получения данных систем является взаимодействие 1-R-2-винилиндолов с N-замещенными малеинимидами с образованием производных 1,3-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропирроло[3,4-с]карбазолов с последующим дегидрированием по действием 2,3-дихлор-5,6-дициано-p-бензохинона (DDQ) до искомых продуктов (С.A.Broka, Chemotherapeutic pyrrolocarbazole derivatives, Patent US 5721267, 1998; Y. Ikuina, C. Murakata, Y. Saitoh et al., Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulated platelet production, Patent US 5728709, 1998; M.A.Ator, R. Bihovsky, S. Chatterjee et al., Multicyclic compounds and the use thereof, Patent US 7122679 B2, 2006). Недостатком данного способа является труднодоступность 1-R-2-винилиндолов - синтез предполагает использование или фосфорорганических прекурсоров или низких температур (-70-78°С) и литийорганики. Также необходимо отметить, что реакции Дильса-Альдера (взаимодействие винильных производных с малеинимидом) и окисления с применением DDQ протекают с невысокими выходами.

Альтернативным путем синтеза пирроло[3,4-с]карбазолов является взаимодействие 1-R-2-винил-цианометилиндолов с метиловым эфиром акриловой кислоты с образованием смеси метиловых эфиров 2- и 3-карбоновых кислот 4-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазола, выделение изомера, содержащего карбоксильный остаток в 3-положении, ароматизация под действием Ni-Ренея, трасформация цианогруппы в карбоксиметильную и циклизация орто-дикарбоксиметильного фрагмента под действием аминов с образованием производных 1,3-диоксопирроло[3,4-с]карбазолов (М.Laronze, М.Boisbrun, S.Leronce et al., Synthesis and anticancer activity of new pyrrolocarbazoles and pyrrolo-β-carbolines, Bio. Med. Chem., 2005, 13, p.2263-2283).

Известен способ получения пирроло[3,4-с]карбазолов, заключающийся во взаимодействии замещенных 1-фенил-4-(2-нитрофенил)-1,3-бутадиенов с малеинимидом, ароматизации образующегося 1,2,3,6-тетрагидро-3-фенил-6-(2-нитрофенил)фталимида и восстановлении нитрогруппы с одновременной циклизацией в 1,3-диоксопирроло[3,4-с]карбазолы под действием трифенилфосфина (J.Kleinschroth, J.Hartenstein, C.Schachtele et al., Pyrrolocarbazole derivatives, composition containing them, and methods for using them, Patent US 4912107, 1990; Y. Ikuina, C. Murakata, Y.Saitoh et al., Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulated platelet production, Patent US 5728709, 1998).

Примером синтеза 6-R-5-арил-1,3-диоксопирроло[3,4-с]карбазолов, обладающих высокой противораковой активностью и низкой токсичностью, может служить работа японских авторов, описавших получение подобных систем из 1-R-(1-фенилвинил)индолов (синтезированных в результате пяти стадийного синтеза, исходя из индола, с очень низкими выходами) при взаимодействии с малеиновым ангидридом и далее - с алкил(арил)аминами (или сразу с N-замещенными малеинимидами), а также при взаимодействии с эфирами малеиновой кислоты и дальнейшей трансформацией до искомых продуктов (Т.Nagai, I.Myoukan, К.Funaki et al., Isoindole derivatives and salts thereof and antitumor agent comprising the same, Patent US 5166204, 1992). Однако в вышеуказанном патенте при описании процедуры синтеза в большинстве случаев не приводится никаких физико-химических данных продуктов реакции. Выходы на стадии циклоприсоединения составляют 28-69%, а процесс дегидрирования образующихся тетрагидропроизводных не описан вообще - приведены только данные ИК-спектров.

Наиболее близким по выполнению является способ получения замещенных 6-R-5-арил-1,3-диоксопирроло[3,4-с]карбазолов, заключающийся во взаимодействии 3-(3-индолил)малеинимидов с этиловым эфиром акриловой кислоты (Е.Conchon, F.Anizon, В.Aboab et al., Synthesis, in vitro antiproliferative activities, and Chkl inhibitory properties of pyrrolo[3,4-a]carbazole-1,3-diones, pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-diones, and 2-aminopyrida-zino[3,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3,4,7-tetraone, Eur. J. of Med. Chem., 2008, 43, p.282-292) или с этил цис-β-цианоакрилатом (Е.Conchon, F.Anizon, В.Aboab, Synthesis, checkpoint kinase 1 inhibitory properties and in vitro antiproliferative activities of new pyrrolocarbazoles, Bio. Med. Chem., 2008, 16, p.4419-4430) с последующим дегидрированием циклоаддукта под действием 2,3-дихлор-5,6-дициано-p-бензохинона. Но в этих случаях в положении 5 пирролокарбазольного фрагмента находится карбоксиэтильная или цианогруппы. Основным препятствием для широкого использования данной реакции при синтезе производных пирроло[3,4-с]карбазола является труднодоступность исходного 3-(3-индолил)малеинимида (J.Bergmann, Е.Desarble, Е.Kosh, Synthesis of indolo[3,2-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole in one step from indole and maleimide, Tetrahedron, 1995, 55, 2363-2370).

Техническим результатом изобретения является способ получения новых производных в ряду 6,5-замещенных-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дионов, а именно соединений общей формулы I.

Технический результат достигается способом получения соединений формулы I, синтез которых заключается во взаимодействии 1-R²-индолин-2-онов общей формулы II с оксалилхлоридом и 4-арил-3-бутеновыми кислотами общей формулы III, последующим действием на образующиеся 3-(2-хлор-1-R-1Н-индол-3-ил)-4-[(Е)-2-арилэтенил]фуран-2,5-дионы общей формулы IV R¹-аминами общей формулы V, и последующей фотоциклизацией образующихся 1-алкил-3-(2-хлор-1-R-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-арилэтенил]-1H-пиррол-2,5-дионов общей формулы VI, где R¹, R² и Ar имеют вышеприведенные значения.

Изобретение обладает изобретательским уровнем, так, как не известно, получение карбазолов действием аминов на фуран-2,5-дионы и последующей фотоциклизацией образующихся пиррол-2,5-дионов.

Состав и строение всех синтезированных соединений доказано результатами элементного анализа, данными ИК- и ЯМР Н¹ спектров. Ранее неизвестный процесс фотохимической циклизации 1-бензил-3-(2-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-фенилэтенил]-1H-пиррол-2,5-диона (VI) в 2-бензил-6-метил-5-фенилпирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион (I) происходит при облучении актиничным светом с практически 100% выходом и сопровождается характерными изменениями в спектрах ЯМР ¹Н-сильнопольным сдвигом сигнала от протонов метальной группы на ~0.5 м.д., слабопольным сдвигом 10-Н ароматического протона на ~0.8 м.д. и исчезновении сигнала от протона находящегося во 2-м положении этинильной группы при 6.94 м.д.

Ниже приведена методика синтеза предлагаемых соединений.

Исходные индолин-2-оны получены по ранее описанной методике (Г.И.Жунгиету, Оксиндол и его производные, Кишинев, "Штиинца", 1973, 196 с). 4-Арил-3-бутеновые кислоты синтезированы в условиях реакции Перкина, исходя из бензальдегидов и янтарной кислоты (Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, 1968, Москва, Химия, с.802) или из (R-бензил)трибутиламмоний бромидов и эфиров акриловой кислоты при катализе ацетатом палладия (II) (P. Yi, Z. Zhuangyu, Н.Hongwen, Vinylation of benzylic quaternary ammonium salts catalyzed by palladium, Synth., 1995, p.245-247) в зависимости от заместителя в ароматическом кольце.

Пример 1. Стадия 1. 3-(2-Хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[(E)-2-фенилэтенил]фуран-2,5-дион (IVa). К раствору 0,73 г (5 ммоль) 1-метил-2-оксиндола в 10 мл сухого 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре и перемешивании добавляют 0,86 мл (10 ммоль) оксалил хлорида. Продолжают перемешивать до полного исчезновения исходного соединения в реакционной смеси (контроль - ТСХ), отгоняют растворитель и приливают раствор 0,81 г (5 ммоль) 4-фенил-3-бутеновой кислоты и 2,1 мл (15 ммоль) триэтиламина в 15 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь кипятят 2 ч, отгоняют растворитель, а полученный продукт перекристаллизовывают из 1-BuOH. Полученный продукт перекристаллизовывают из 1-ВиОН. Выход 0.32 г (17.7%) Оранжевые кристаллы, т.пл. 188-189°С, ИК-спектр, ν, см^-1: 720 (С-С1), 1760, 1820 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 3.88 (3Н, с, СН₃), 6.95 (1H, д, СН), 7.20-7.28 (1H, м, СН), 7.30-7.42 (5Н, м, аром. Н), 7.45-7.54 (3Н, м, аром. Н), 8.08 (1Н, д, аром. Н).

Пример 1. Стадия 2. 1-Бензил-3-(2-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[(E)-2-фенилэтенил]-1H-пиррол-2,5-дион (VIa). К раствору 0.1 г (0.2 ммоль) 3-(2-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[(Е)-2-фенилэтенил]фуран-2,5-диона в 5 мл изопропилового спирта добавляют 0.11 мл (1 ммоль) бензиламина и кипятят полученный раствор до полного протекания реакции (контроль - ТСХ). Отгоняют растворитель, а остаток очищают при помощи колоночной хроматографии, собирая фракцию с R_f 0.9. Испаряют хлороформ из элюата и полученный продукт перекристаллизовывают из МеОН. Выход 0.03 г (33.1%). Оранжевые кристаллы, т.пл. 191-192°С. ИК-спектр, ν, см^-1: 720 (С-Сl), 1760, 1820 (С=O). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, δ, м.д.): 3.88 (с, 3Н, СН₃), 4.82 (3Н, с, СН₂), 6.94 (1H, д, СН), 7.18-7.56 (14Н, м, =СН + аром. Н), 8.18 (1Н, д, аром. Н).

Пример 1. Стадия 3. 2-Бензил-6-метил-5-фенилпирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион / R¹=CH₂Ph, R²=Me, Ar=Ph/ (Ia). Получают при облучении гептанового раствора 0.012 г (0.026 ммоль) 1-бензил-3-(2-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-фенилэтенил]-1H-2,5-диона в течение 1 часа и комнатной температуре в кварцевом фотореакторе объемом 0.5 л суммарным светом ртутной лампы ДРТ-230. Ход реакции контролировался методом УФ-спектроскопии. По окончании облучения растворитель упаривают на роторном испарителе и получают 0.011 г (100%) хроматографически чистого продукта. Желтые кристаллы, т.пл. 228-229°С. ИК-спектр, ν, см^-1: 1760, 1820 (С=O). Спектр ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 3.42 (3Н, с, СН₃), 4.88 (2Н, с, СН₂), 7.18-7.76 (14Н, м, аром), 8.92-9.04 (1H, м, аром).

Пример 2. Стадия 1. 3-(2-Хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(4-метилфенил)этенил]фуран-2,5-дион (IVб). Получен аналогично соединению IVa, исходя из 0.73 г (5 ммоль) 1-метил-2-оксиндола, 0.86 мл (10 ммоль) оксалилхлорида и 0.88 г (5 ммоль) 4-(4-метилфенил)-3-бутеновой кислоты. Выход 0.42 г (22.3%). Т.пл. 198-199°С (1-BuOH). ИК-спектр, ν, см^-1: 710 (С-Сl), 1755, 1820 (С=O).

Пример 2. Стадия 2. 1-(2-Фенилэтил)-3-(2-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(4-метилфенил)этенил]-1H-пиррол-2,5-дион (VIб). Получен аналогично соединению VIa, исходя из 0.19 г (0.5 ммоль) 3-(2-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[(Е)-2-(4-метилфенил)этенил]фуран-2,5-диона (IVб) и 0.3 г (2.5 ммоль) 2-фенилэтиламина. Выход 0.1 г (40.0%). Т.пл. 181-182°С (EtOH). ИК-спектр, ν, см^-1: 715 (С-Сl), 1760, 1815 (С=O).

Пример 2. Стадия 3. 2-(2-Фенилэтил)-6-метил-5-(4-метилфенил)-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион/R¹=(CH₂)₂Ph, R²=Me, Ar=С₆Н₄Ме-4/ (Iб). Получен при облучении актиничным светом раствора 0.072 г (0.15 ммоль) 1-(2-фенилэтил)-3-(2-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(4-метилфенил)этенил]-1H-пиррол-2,5-диона (IVб), в условиях, аналогичных при получении соединения Iа. Выход 0.063 г (95.0%). Т.пл. 211-213°С (1-BuOH). ИК-спектр, v, см^-1: 1755, 1820 (С=O). Спектр ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 2.47 (3Н, с, СН₃), 3.04 (2Н, т, СН₂), 3.35 (3Н, с, NCH₃), 3.67 (2Н, т, СН₂), 7.00-7.93 (13Н, м, аром. Н), 9.00 (1H, д, аром. Н).

Пример 3. Стадия 1. 3-(2-Хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(3-метоксифенил)этенил]фуран-2,5-дион (IVb). Получен аналогично соединению IVa, исходя из 0.81 г (5 ммоль) 1-этил-2-оксиндола, 0.86 мл (10 ммоль) оксалилхлорида и 0.96 г (5 ммоль) 4-(3-метоксифенил)-3-бутеновой кислоты. Выход 0.52 г (25.4%). Т.пл. 175-176°С (1-BuОH). ИК-спектр, ν, см^-1: 715 (С-Сl), 1760, 1820 (С=O).

Пример 3. Стадия 2. 1-(2-Фенилэтил)-3-(2-хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(3-метоксифенил)этенил]-1H-пиррол-2,5-дион (VIb). Получен аналогично соединению VIa, исходя из 0.2 г (0.5 ммоль) 3-(2-хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(3-метоксифенил)этенил]фуран-2,5-диона (IVb) и 0.3 г (2.5 ммоль) 2-фенилэтиламина. Выход 0.076 г (29.7%). Т.пл. 186-187°С (МеОН). ИК-спектр, ν, см^-1: 715 (С-Сl), 1755, 1815 (С=O).

Пример 3. Стадия 3. 2-(2-Фенилэтил)-6-этил-5-(3-метоксифенил)-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион /R¹=(CH₂)₂Ph, R²=Et, Ar=С₆Н₄ОМе-3/ (Iв). Получен при облучении актиничным светом раствора 0.051 г (0.1 ммоль) 1-(2-фенилэтил)-3-(2-хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(3-метоксифенил)этенил]-1H-пиррол-2,5-диона (VIb) в условиях аналогичных при получении соединения Iа. Выход 0.046 г (100%). Т.пл. 202-203°С (MeCN). ИК-спектр, ν, см^-1: 1755, 1820 (С=O). Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.62 (3Н, т, СН₃), 2.98 (2Н, т, СН₂), 3.70 (2Н, т, СН₂), 3.84 (3Н, с, ОСН₃), 4.12 (2Н, к, NCH₂), 6.94-7.88 (13Н, м, аром. Н), 8.94 (1Н, д, аром).

Пример 4. Стадия 1. 3-(2-Хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(2-хлорфенил)этенил]фуран-2,5-дион (IVг). Получен аналогично соединению IVa, исходя из 0.81 г (5 ммоль) 1-этил-2-оксиндола, 0.86 мл (10 ммоль) оксалилхлорида и 0.98 г (5 ммоль) 4-(2-хлорфенил)-3-бутеновой кислоты. Выход 0.34 г (16.3%). Т.пл. 196-197°С (1-BuOH). ИК-спектр, ν, см^-1: 710 (С-Сl), 1760, 1820 (С=O).

Пример 4. Стадия 2. 1-Бензил-3-(2-хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(2-хлорфенил)этенил]-1H-пиррол-2,5-дион (VIг). Получен аналогично соединению VIa, исходя из 0.21 г (0.5 ммоль) 3-(2-хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(2-хлорфенил)этенил]фуран-2,5-диона (IVг) и 0.27 г (2.5 ммоль) бензиламина. Выход 0.11 г (42.8%). Т.пл. 205-206°С (ЕtOН). ИК-спектр, ν, см^-1: 720 (С-Сl), 1755, 1820 (С=O).

Пример 4. Стадия 3. 2-Бензил-6-этил-5-(2-хлорфенил)пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион /R¹=CH₂Ph, R²=Et, Ar=С₆Н₄Сl-2/ (Iг). Получен при облучении актиничным светом раствора 0.05 г (0.1 ммоль) 1-бензил-3-(2-хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(2-хлорфенил)этенил]-1H-пиррол-2,5-диона (VIг), в условиях, аналогичных при получении соединения Iа. Выход 0.46 г (98.0%). Т.пл. 238-239°С (MeCN). ИК-спектр, ν, см^-1: 1760, 1820 (С=O). Спектр ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.57 (3Н, т, СН₃), 3.96 (2Н, к, NCH₂), 4.95 (2Н, с, СН₂), 7.04-8.14 (13Н, м, аром. Н), 8.90-8.98 (1Н, м, аром. Н).

Пример 5. Стадия 1. 3-(2-Хлор-1-(1-бутил)-1H-индол-3-ил)-4-[(Е)-2-(4-фторфенил)этенил]фуран-2,5-дион (IVд). Получен аналогично соединению IVa, исходя из 0.94 г (5 ммоль) 1-бутил-2-оксиндола, 0.86 мл (10 ммоль) оксалилхлорида и 0.9 г (5 ммоль) 4-(4-фторфенил)-3-бутеновой кислоты. Выход 0.55 г (26.1%). Т.пл. 180-181°С (1-BuOH-спектр, ν, см^-1: 710 (С-С1), 1760, 1810 (С=O).

Пример 5. Стадия 2. 1-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-3-(2-хлор-1-(1-бутил)-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(4-фторфенил)этенил]-1H-пиррол-2,5-дион (VIд). Получен аналогично соединению VIa, исходя из 0.21 г (0.5 ммоль) 3-(2-хлор-1-(1-бутил)-1H-индол-3-ил)-4-[(E)-2-(4-фторфенил)этенил]-фуран-2,5-диона (IVд) и 0.45 г (2.5 ммоль) 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина. Выход 0.085 г (29.0%). Т.пл. 185-186°С (МеОН). ИК-спектр, ν, см^-1: 715 (С-С1), 1755, 1815 (С=O).

Пример 5. Стадия 3. 2-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-6-(1-бутил)-5-(4-фторфенил)пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион /R¹=(СН₂)₂С₆Н₃(ОМе)₂-3,4; R²=n-Bu; Ar=C₆H₄F-4/ (Iд). Получен при облучении актиничным светом раствора 0.059 г (0.1 ммоль) 1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-3-(2-хлор-1-(1-бутил)-1H-индол-3-ил)-4-[(Е)-2-(4-фторфенил)этенил]-1H-пиррол-2,5-диона (VIд), в условиях, аналогичных при получении соединения Iа. Выход 0.051 г (93.0%). Т.пл. 195-196°С (MeCN). ИК-спектр, ν, см^-1: 1750, 1820 (С=O). Спектр ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 0.62-1.78 (7Н, м, СН₂СН₂СН₃), 2.80 (2Н, т, СН₂), 3.47 (2Н, т, СН₂), 3.88 (6Н, с, 2OСН₃), 4.07 (2Н, т, СН₂), 7.04-7.96 (11H, м, аром. Н), 9.10 (1Н, д, аром. Н).

Таким образом, разработан новый способ получения производных в ряду пирроло[3,4-с]карбазолов.

Способ получения 2-R¹-6-R²-5-арил-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2Н,6Н)-дионов общей формулы I:

где R¹=С₁-С₆алкилфенил, C₁-С₆диалкилфенил, С₁-С₆диалкилфенил диокси C₁-С₆алкил; R²=С₁-С₆алкил; Аr=фенил, С₁-С₆алкилфенил, оксиалкилфенил, галоидфенил, заключающийся во взаимодействии 1-R₂-индолин-2-онов общей формулы II

где R² имеют вышеприведенные значения, с оксалилхлоридом и 4-арил-3-бутеновыми кислотами общей формулы III

где Ar имеют вышеприведенные значения, последующим действием на образующиеся 3-(2-хлор-1-R²-1Н-индол-3-ил)-4-[(Е)-2-арилэтенил]фуран-2,5-дионы общей формулы IV

где R² и Ar имеют вышеприведенные значения, R¹-аминами общей формулы V

где R¹ имеют вышеприведенные значения, и последующей фотоциклизацией образующихся 1-алкил-3-(2-хлор-1-R²-1Н-индол-3-ил)-4-[(Е)-2-арилэтенил]-1Н-пиррол-2,5-дионов общей формулы VI

где R¹, R² и Ar имеют вышеприведенные значения.