Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения


 


Владельцы патента RU 2405543:

Общество с ограниченной ответственностью "АКЦЕНТ" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и нервной системы, а также заболеваний, связанных с нарушением митохондриальной энергетики и образованием свободных радикалов, включающей действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый и/или водорастворимый стабилизатор эмульсии, воду и порошкообразный опудриватель, а также способа ее получения. Изобретение обеспечивает получение стабильной порошковой композиции с высокой биодоступностью, устойчивой при хранении в течение 39 месяцев. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к химии и медицине и может быть использовано в фармацевтической индустрии для изготовления средств для профилактики и лечения различных заболеваний, а также для восстановления работоспособности.

Известно, что 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убинон, убихинон, коэнзим Q10) используют при профилактике и лечении ряда заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, а также заболеваний, связанных с нарушением митохондриальной энергетики и образованием свободных радикалов. В частности, при лечении ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, атеросклероза, инфаркта миокарда, гипертонии, гиперхолестеринемии, кардиомиопатии, диабета, заболеваниях пародонта, синдрома хронической усталости и астении, мигрени, возрастной макулодистрофии, астенозооспермии, атаксии Фридриха, болезни Паркинсона, защиты миокарда во время хирургических вмешательств, ожирения, восстановлении работоспособности. (Littarru GP, Tiano L. Clinical aspects of coenzyme Q10: an update. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005 Nov; 8(6):641-6).

Известно, что 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон представляет собой кристаллический порошок желто-оранжевого цвета, без запаха, не растворимый в воде (ВФС 42-1978-90). Из-за своей гидрофобности это вещество практически не усваивается организмом. В связи с этим в твердом виде для лечения и профилактики различных заболеваний его не используют. Для улучшения его биологической доступности убихинон растворяют в липофильных средах или неионогенных поверхностно-активных веществах.

Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона или убинона), содержащая 7,5 мас.% убинона в пересчете на 100% вещество, 0,0135 мас.% бутилокситолуола и 92,4865 мас.% масла подсолнечного рафинированного (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12е изд., ч.2, М.: Медицина, 1993, с.217. Временная Фармакопейная статья. ВФС 42-1851-88 «Капсулы убинона 0,015 г»).

Масло подсолнечное рафинированное в этой композиции служит для растворения действующего вещества. Бутилокситолуол в данной композиции играет роль антиоксиданта - сопутствующего вещества. Однако известно, что биодоступность действующего вещества из масляных растворов хуже, чем из водных растворов или водно-масляных эмульсий.

Наиболее близкими по технической сущности и достигаемому результату является композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения. Композиция содержит действующее вещество, неионогенное поверхностно-активное вещество в качестве растворителя и сопутствующие вещества: консервант, антиоксидант, водо- и жирорастворимые стабилизаторы эмульсии и воду. Способ получения такой композиции заключается в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта (сопутствующего вещества) смешивают, нагревают до 40-120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии (сопутствующее вещество) и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С смешанный раствор водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде (сопутствующие вещества) (Патент РФ №2290176 от 1.12.2005 г.).

При этом получается устойчивая в течение двух лет и трех месяцев водно-масляная эмульсия, которая отличается улучшенной биодоступностью по сравнению с масляным раствором убихинона.

Недостатком данной композиции является то, что после хранения ее свыше 27 месяцев водно-масляная эмульсия расслаивается. Это ограничивает возможности ее использования.

Задачей настоящего изобретения является получение композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в сухой порошковой форме с увеличенным сроком хранения для профилактики и лечения различных заболеваний и/или восстановления работоспособности.

Технический эффект заключается в увеличении стабильности, удобства и срока хранения фармацевтической композиции, при сохранении биодоступности активных веществ. Указанный эффект достигается тем, что целевой продукт представляет собой стабильную в течение длительного времени порошковую форму, содержащую 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, которая при попадании внутрь организма образует водно-масляную эмульсию с биодоступностью, аналогичной известной композиции.

Предложенная композиция, состоящая из действующего вещества, неионогенного поверхностно-активного вещества, сопутствующих веществ и нерастворимого вещества в виде порошка, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

6-декапренил-2,3-диметокси-
5-метил-1,4-бензохинон 1,00-16,00
Неионогенное поверхностно-активное вещество 5,00-52,00
Сумма количеств сопутствующих веществ 1,00-10,00
Нерастворимое вещество в виде порошка Остальное

Предлагается также способ получения описанной композиции, который заключается в том, что смесь, состоящую из определенных количеств 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенного поверхностно-активного вещества и сопутствующих веществ, нагревают до 30-120°С и диспергируют в нерастворимое вещество в виде порошка при перемешивании.

При нагревании смеси, состоящей из определенных количеств 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенного поверхностно-активного вещества и сопутствующих веществ до температур выше 120°С действующее вещество, как показывают результаты химического анализа, окисляется. В результате этого использовать предлагаемую композицию невозможно.

При нагревании смеси, состоящей из определенных количеств 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенного поверхностно-активного вещества и сопутствующих веществ до температур ниже 30°С, ее вязкость увеличивается. В результате этого затрудняется диспергирование смеси в нерастворимое вещество в виде порошка, что приводит к неоднородности получаемой композиции и невозможности получения из нее качественных таблетированных форм.

Действующим веществом в предлагаемой композиции является 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убихинон) - кофермент, играющий важную роль в биоэнергетике клетки большинства прокариот и всех эукариот. Основной функцией этого вещества является перенос электронов и протонов от различных субстратов к цитохромам при клеточном дыхании и окислительном фосфорилировании.

Другая функция этого вещества - антиоксидантная защита липопротеинов низкой плотности и клеточных мембран от повреждающего действия свободных радикалов. Обе указанные функции важны при профилактике и лечении различных заболеваний и/или восстановлении работоспособности.

При содержании 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона) в композиции более 16,00 мас.% получаемая система теряет устойчивость и превращается в липкую массу, что не позволяет использовать ее для изготовления лекарственных форм. Уменьшение количества действующего вещества до концентрации менее 1,0 мас.% нецелесообразно, поскольку коммерческое использование такой композиции становится нерентабельным.

Неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ) в предлагаемой композиции необходимо для растворения действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. В качестве неионогенного ПАВ в данной композиции можно использовать Кремофор RH-40, Твин-20, Твин-60 или Твин-80 и другие, аналогичные им по свойствам поверхностно-активные вещества, а также их смеси.

Кремофор RH-40 (Cremofor RH-40) является неионогенным поверхностно-активным веществом (ПАВ), получаемым взаимодействием 45 молей окисиэтилена с 1 молем гидрогенизированного касторового масла (полиоксил-40-гидрогенированное касторовое масло или касторовое масло полиоксилгидрогенированное). Основным компонентом кремофора является глицерол полиэтиленгликоль оксистеарат, который совместно с глицеролом полигликолевым эфиром жирной кислоты образует гидрофобную часть продукта. Гидрофильная часть продукта включает полиэтиленгликоли и глицеролэтоксилат.

Твин-20, Твин-60 или Твин-80 являются неионогенными поверхностно-активными веществами, получаемыми взаимодействием сорбитанов (сложных эфиров ангидросорбита и жирных кислот) с этиленоксидом. Основными компонентами твинов являются оксиэтилированные эфиры пентаэритрита лауриновой, стеариновой или олеиновой кислот со степенью этерифицирования 1,50-1,65 и степенью оксиэтилирования 20.

При содержании неионогенных ПАВ в композиции более 52,0 мас.% композиция превращается в липкую массу, что затрудняет ее дальнейшее использование. Уменьшение количества неионогенных ПАВ до концентраций менее 5,0 мас.% приводит к снижению концентрации растворяемого в них действующего вещества и делает такую композицию неэффективной для применения.

В качестве сопутствующих веществ в предлагаемой композиции используют антиоксиданты, консерванты, жиро- и водорастворимые стабилизаторы эмульсии и воду.

Сопутствующие вещества в предлагаемой композиции необходимы:

- для предотвращения окисления действующего вещества - антиоксиданты, в качестве которых в данной композиции можно использовать альфа-токоферол, альфа-токоферол ацетат или альфа-токоферол сукцинат. Возможно также использование других антиоксидантов, таких как бутилокситолуол, бутилоксианизол и др.;

- для предохранения предлагаемой композиции от развития микроорганизмов - консерванты, в качестве которых можно использовать сорбиновую, коричную или бензойную кислоты, их натриевые или калиевые соли, а также другие, аналогичные им по свойствам вещества;

- для стабилизации водно-масляной эмульсии - жиро- или/и водорастворимые стабилизаторы эмульсии, в качестве которых можно использовать аскорбилстеарат, аскорбилпальмитат, сорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат (жирорастворимые стабилизаторы эмульсии), лимонную, винную, янтарную, этилендиаминтетрауксусную кислоты или их натриевые, или калиевые соли (водорастворимые стабилизаторы эмульсии), а также другие, аналогичные им по свойствам вещества;

- для уменьшения вязкости жидкого полупродукта, а также для растворения водорастворимых стабилизаторов эмульсии используют воду.

При содержании суммы сопутствующих веществ более 10 мас.% композиция превращается в слипшийся порошок, что делает ее непригодной для дальнейшего использования. Уменьшение суммы сопутствующих веществ менее 1 мас.% приводит к уменьшению сроков хранения композиции.

Нерастворимое вещество в виде порошка с размером частиц от долей микрона до нескольких микрон в композиции необходимо для получения стабильной порошковой формы за счет опудривания микрогранул, образующихся при диспергировании нагретой смеси 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенного поверхностно-активного вещества и сопутствующих веществ, и предотвращения их от слипания. В качестве нерастворимого вещества в виде порошка в данной композиции можно использовать диоксид кремния, соли металлов и высших жирных кислот, такие как стеарат кальция и стеарат магния или смесь этих солей с диоксидом кремния и другие нерастворимые вещества в виде порошка с аналогичными свойствами.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее пяти кроликов. Определение времени появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона составляло 0,03 г.

Для известных составов (Патент РФ №2290176 от 1.12.2005 г.) среднее время появления убихинона в крови кроликов - 20±4 мин.

Из данных таблицы видно, что время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов для предложенных композиций аналогично известным составам.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1

Смесь, состоящую из 5,0 г неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) Твин-60, 1,0 г сопутствующих веществ (0,3 г антиоксиданта - бутилокситолуола; 0,05 г консерванта - сорбиновой кислоты; 0,05 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - аскорбилстеарата; 0,05 г водорастворимого стабилизатора эмульсии этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевой соли; 0,55 г воды дистиллированной) и 1,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона нагревают до температуры 30°С и диспергируют с помощью механической форсунки с расходом 250 г/ч в нерастворимое вещество в виде порошка - диоксида кремния массой 93,0 г при перемешивании со скоростью вращения мешалки 300 мин-1. Получают порошок в виде микрогранул диаметром от 250 до 300 мкм, который герметично упаковывают во флаконы из темного стекла и помещают в темное место для хранения.

Периодически через 3 месяца из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их содержимое химическому и физико-химическому анализам.

По результатам анализов концентрация компонентов, значение водородного показателя рН, остаточная влажность за время наблюдения в течение 39 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%).

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 21±4 мин.

Пример 2

Смесь, состоящую из 130,0 г неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) Твин-80, 25,0 г сопутствующих веществ (7,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола; 1,0 г консерванта - коричной кислоты; 1,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - сорбитантриолеата; 1,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - лимонной кислоты; 15,0 г воды дистиллированной) и 40,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, нагревают до температуры 100°С и диспергируют с помощью механической форсунки с расходом 300 г/ч в нерастворимое вещество в виде порошка - стеарата кальция массой 55,0 г при перемешивании со скоростью вращения мешалки 400 мин-1. Получают порошок в виде микрогранул размером от 250 до 400 мкм, который герметично упаковывают во флаконы из темного стекла и помещают в темное место для хранения.

Периодически через 3 месяца из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их содержимое химическому и физико-химическому анализам.

По результатам анализов концентрация компонентов, значение водородного показателя рН, остаточная влажность за время наблюдения в течение 39 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%).

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 17±4 мин.

Пример 3

Смесь, состоящую из 104,0 г смешанного неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ): Твин-80 (52,0 г) и Твин 20 (52,0 г), 10,0 г сопутствующих веществ (8,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола сукцината; 0,4 г консерванта - бензойной кислоты; 1,6 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - сорбитанмонолаурата) и 20,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, нагревают до температуры 120°С и диспергируют с помощью механической форсунки с расходом 600 г/ч в нерастворимое вещество в виде порошка - стеарата магния массой 66,0 г при перемешивании со скоростью вращения мешалки 350 мин-1. Получают порошок в виде микрогранул размером от 200 до 250 мкм, который герметично упаковывают во флаконы из темного стекла и помещают в темное место для хранения.

Периодически через 3 месяца из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их содержимое химическому и физико-химическому анализам.

По результатам анализов концентрация компонентов, значение водородного показателя рН, остаточная влажность за время наблюдения в течение 39 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%).

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 18±3 мин.

Пример 4

Смесь, состоящую из 126,0 г неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) Кремофор RH-40, 18,0 г сопутствующих веществ (8,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола ацетата; 0,6 г консерванта - бензоата натрия; 2,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - аскорбилпальмитата; 0,6 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - янтарной кислоты; 15,0 г воды дистиллированной) и 42,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, нагревают до температуры 70°С и диспергируют в виде струи с расходом 1300 г/ч в нерастворимое вещество в виде порошка - смеси: стеарата кальция массой 50,0 г и оксида кремния массой 64,0 г при перемешивании со скоростью вращения мешалки 500 мин-1. Получают порошок в виде микрогранул размером от 200 до 500 мкм, который герметично упаковывают во флаконы из темного стекла и помещают в темное место для хранения.

Периодически через 3 месяца из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их содержимое химическому и физико-химическому анализам.

По результатам анализов концентрация компонентов, значение водородного показателя рН, остаточная влажность за время наблюдения в течение 39 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%).

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 19±4 мин.

Таким образом, предлагаемая композиция представляет собой стабильную порошковую форму, устойчивую к хранению в течение 39 месяцев с биодоступностью, аналогичной известной ранее композиции.

Таблица
Композиция Время появления убихинона в крови кроликов (мин)
Известная композиция 20±4
По примеру 1 21±4
По примеру 2 17±4
По примеру 3 18±3
По примеру 4 19±4

1. Фармацевтическая композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, включающая действующее вещество, 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант и жирорастворимый и/или водорастворимый стабилизатор эмульсии, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит порошкообразный опудриватель при следующем соотношении компонентов, мас.%:

6-декапренил-2,3-диметокси-
5-метил-1,4-бензохинон 1,00-16,00
неионогенное поверхностно-активное вещество 5,00-52,00
антиоксидант, консервант,
жирорастворимый и/или водорастворимый
стабилизатор эмульсии и вода 1,0-10,0
порошкообразный опудриватель остальное

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества используют вещество, выбранное из группы: кремофор RH-40, Твин-20, Твин-60, Твин-80.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта она содержит бутилокситолуол, альфатокоферол, альфакотокферол ацетат или сукцинат, в качестве консерванта она содержит сорбиновую кислоту, бензоат натрия, бензойную кислоту или коричную кислоту, в качества жирорастворимого стабилизатора эмульсии она содержит аскорбилстеарат, сорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат или аскорбилпальмитат, в качестве водорастворимого стабилизатора эмульсии она содержит динатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты, янтарную кислоту или лимонную кислоту, и в качестве порошкообразного опудривателя - диоксид кремния, стеарат кальция или стеарат магния.

4. Способ получения композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона по п.1, заключающийся в том, что смесь, состоящую из 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенного поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, консерванта, жирорастворимого стабилизатора эмульсии, водорастворимого стабилизатора эмульсии и воды, нагревают до температуры 30-120°С и диспергируют в порошкообразный опудриватель при перемешивании.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию капсулы с набухающей оболочкой, изготовленной из агар-агара с добавлением или без водорастворимых биологически активных веществ, и заполненной масляными растворами жирорастворимых витаминов и/или масляными экстрактами из растительного сырья и/или жирными маслами и/или их смесями.

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию композиции, обладающей общеукрепляющим действием. .
Изобретение относится к медицине, в частности к физиологии, и может быть использовано для повышения адаптационных свойств организма к недостатку кислорода. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для снижения биологического возраста человека. .
Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для профилактики сепсиса у новорожденных. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к биологически активным пептидам, способным снижать смертность после острой кровопотере. .

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I): где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д., R3 представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси и т.д., R4 представляет собой водород или низший алкил, R5 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или низший алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и эндокринологии, и может быть использовано у пациентов при необходимости консервативного лечения острого панкреатита.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтических препаратов солей R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. .
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новому поколению противомикробных средств регулируемого действия на основе D-циклосерина. .
Изобретение относится к области медицины и биологии, в частности к биологическим препаратам, и может найти применение для лечения ран, ожогов, опухолей и коррекции обменных процессов.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается способа получения фармацевтической композиции субмикронных осажденных частиц паклитаксела или его производных, растворимость которых выше в смешивающемся с водой первом растворителе, чем во втором растворителе, который является водным, причем способ включает стадии: (i) смешивания со смешивающимся с водой первым или вторым растворителем или как со смешивающимся с водой первым растворителем, так и со вторым растворителем первого модификатора поверхности, включающего фосфолипид, конъюгированный с водорастворимым или гидрофильным полимером; (ii) смешивания со смешивающимся с водой первым или вторым растворителем или как со смешивающимся с водой первым растворителем, так и со вторым растворителем второго модификатора поверхности, выбранного из группы, состоящей из анионных, катионных и неионных поверхностно-активных веществ и поверхностно-активных биологических модификаторов; (iii) растворения паклитаксела или его производных в смешивающемся с водой первом растворителе с образованием раствора; (iv) смешивания раствора со вторым растворителем с получением предварительной суспензии частиц; и (v) гомогенизации предварительной суспензии с образованием суспензии осажденных мелких частиц, имеющих средний эффективный размер частиц менее приблизительно 1000 нм.

Изобретение относится к фармакологическим средствам. .

Изобретение относится к фармакологии. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию капсулы с набухающей оболочкой, изготовленной из агар-агара с добавлением или без водорастворимых биологически активных веществ, и заполненной масляными растворами жирорастворимых витаминов и/или масляными экстрактами из растительного сырья и/или жирными маслами и/или их смесями.
Наверх