Фармацевтическая комбинация этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина, способ ее получения и способ лечения
Владельцы патента RU 2405552:
Закрытое акционерное общество "Канонфарма продакшн" (RU)
Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к лекарственному средству для лечения или профилактики заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы. Лекарственное средство содержит этилметилгидроксипиридина сукцинат, пиридоксина гидрохлорид, фармацевтически приемлемую соль магния и вспомогательные вещества в указанных в формуле изобретения количествах. Способ лечения заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы включает пероральное введение лекарственного средства по изобретению в эффективном количестве. Также описан способ получения указанного лекарственного средства. Изобретение обеспечивает получение высокотехнологичного лекарственного средства, характеризующегося низкой себестоимостью и высоким терапевтическим эффектом. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл.
Изобретение относится к области медицины и фармации, конкретно к комбинации этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина и фармацевтически приемлемых соединений магния для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и/или нервной системы, артериальной гипертензии, или их фармацевтически приемлемых производных, дополнительно содержащей магний или его фармацевтически приемлемые соли, к способу ее получения и к способу лечения.
Известно из уровня техники (патент РФ №2070010, опубликован 10.12.1996) средство антиоксидантной защиты тканей глаза, представляющее собой биосовместимый полимер с гидрофильной пластифицирующей добавкой, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит иммобилизованные этилметилгидроксипиридина гидрохлорид и пиридоксина гидрохлорид при следующих количественных соотношениях, мас.%:
| Этилметилгидроксипиридина гидрохлорид | 4,5-16,0 |
| Пиридоксина гидрохлорид | 3,0-10,0 |
| Гидрофильный пластификатор | 3,0-5,0 |
| Полимер биосовместимый | 69,0-89,5 |
Данное средство предназначается только для местного применения в составе глазных лекарственных пленок и не оказывает кардиотропного действия.
В соответствии с патентом РФ №2156087 (опубликован 20.09.2000) известна биологически активная добавка, содержащая (г/л): литий 0,005-2,08; калий 0,004-0,38; магний 0,001-0,51; железо 0,001-2,10; цинк 0,001-1,24; медь 0,001-0,35; марганец 0,001-0,41; никель 0,001-0,13; бор 0,001-0,05; кобальт 0,001-0,04; молибден 0,001-0,11; ванадий 0,001-0,13; фтор 0,001-0,10; йод 0,001-0,01; никотинамид 0,02-5,00; никотиновая кислота 0,005-0,1; тиамин 0,004-4,0; рибофлавин 0,003-0,2; кальция пантотенат 0,001-0,5; пиридоксин 0,002-0,5; цианкобаламин 0,001-0,05; кальция пангамат 0,004-5,5; аскорбат натрия 0,006-3,2; токоферол 0,003-0,03; фолиевая кислота 0,005-0,03; ретинол 0,004-0,08; эргокальциферол 0,001-0,02; холекальциферол 0,001-0,02; фитоменадион 0,003-0,05; аденозинтрифосфорная кислота 0,003-0,05; глицин 0,004-0,1; глутаминовая кислота 0,003-0,1; этилметилгидроксипиридина сукцинат 0,001-0,2; воду дистиллированную до 1000,0 мл.
Биологически активная добавка в соответствии с патентом РФ №2156087 проявляет антигипоксические, гипотермические, антиоксидантные, антибактериальные, противовирусные свойства, снижает интенсивность роста опухолевых клеток, проявляет успокаивающие и антидепрессивные, мочегонные, антитиреотоксические свойства, увеличивает объемную скорость коронарного кровотока, увеличивает объем сосудистых сплетений и микрокапилляров, предотвращает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, эффективна при обменном полиартрите, подагре и мочекаменной болезни, нормализует обмен липидов, белков и углеводов, оптимизирует обмен этанола и ацетальдегида в организме, предупреждает и ослабляет их токсичность, алкогольную зависимость, последствия алкоголизма, повышает умственную и физическую работоспособность и изготавливается в виде водного раствора, содержащего большое число компонентов, в связи с чем возникает задача создания композиции, сохраняющей количественный и качественный состав даже после длительного периода хранения.
Кроме того, изобретение в соответствии с патентом РФ №2156087 обладает иным назначением по сравнению с заявляемым изобретением и не может рассматриваться в качестве ближайшего аналога.
Из уровня техники известно лекарственное средство «Мексикор®», производитель ООО «ЭкоФармИнвест»(Россия), предлагаемое в качестве прототипа настоящего изобретения [1]. Данное средство предназначено для терапии заболеваний сердечно-сосудистой и нервной системы.
В настоящее время актуальной является задача разработки новых комбинированных лекарственных средств, с улучшенной по сравнению с прототипом терапевтической эффективностью, содержащих пиридоксин и его фармацевтически приемлемые производные (включая витамин В6) и фармацевтически приемлемые производные магния, для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой и нервной системы.
Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в значительном улучшении терапевтического эффекта комбинированного лекарственного средства по изобретению при лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой и нервной системы, что нельзя было предвидеть на основании имеющегося уровня техники до даты подачи заявки на изобретение.
Поставленная задача решается разработкой заявляемой в соответствии с настоящим изобретением композиции, содержащей этилметилгидроксипиридина сукцинат и вспомогательные вещества, отличающейся тем, что дополнительно содержит пиридоксина гидрохлорид и фармацевтически приемлемую соль магния, при определенном количественном соотношении компонентов.
В качестве производного магния, предпочтительно, используют магния лактат.
В настоящее время препараты, содержащие этилметилгидроксипиридина сукцинат (химическое название-2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), применяются для лечения или профилактики ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, в неврологической практике, гнойно-воспалительных процессов брюшной полости и ряда других состояний. Введение препаратов осуществляется перорально либо парентерально [2-6]. Этилметилгидроксипиридина сукцинат является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами (нейролептиками)). Препарат улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите. Механизм действия этилметилгидроксипиридина сукцината обусловлен его антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Этилметилгидроксипиридина сукцинат повышает содержание в головном мозге дофамина. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.
В соответствии с настоящим изобретением заявляется лекарственное средство для лечения или профилактики заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, содержащее этилметилгидроксипиридина сукцинат и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что дополнительно содержит пиридоксина гидрохлорид и фармацевтически приемлемую соль магния, при следующем количественном соотношении компонентов, мас.%: 10-20 мас.% этилметилгидроксипиридина сукцината: 0,5-2,5 мас.% пиридоксина гидрохлорида: 40-55 мас.% фармацевтически приемлемой соли магния (предпочтительно, магния лактата). Предпочтительно лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением выполнено в виде таблеток или капсул, предпочтительнее в виде таблеток.
Дополнительно лекарственное средство по изобретению может содержать кальция гидрофосфат дигидрат, коповидон, магния стеарат, натрия кроскармеллозу, целлюлозу микрокристаллическую.
Без ограничения объема испрашиваемой охраны, наиболее предпочтительным является следующий состав лекарственного средства:
| Этилметилгидроксипиридина сукцинат | 10-20 мас.% |
| Пиридоксина гидрохлорид | 0,5-2,5 мас.% |
| Соль магния | 40-55 мас.% |
| Кальция гидрофосфат дигидрат | 10-15 мас.%. |
| Коповидон | 2-7 мас.% |
| Магния стеарат | 0,5-5 мас.% |
| Натрия кроскармеллоза | 2-7 мас.% |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 5-15 мас.% |
Лекарственное средство, заявляемое в соответствии с настоящим изобретением, может применяться по следующим показаниям: острое нарушение мозгового кровообращения; дисциркуляторная энцефалопатия; тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях; вегетативно-сосудистая дистония; легкие когнитивные расстройства различного генеза (при психоорганическом синдроме и астенических нарушениях, обусловленных острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения, черепно-мозговыми травмами, нейроинфекциями и интоксикациями, сенильными и атрофическими процессами); расстройства памяти и интеллектуальная недостаточность у лиц пожилого возраста; тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях; воздействие экстремальных (стрессорных) факторов; абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств; острая интоксикация антипсихотическими средствами.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения лекарственное средство по настоящему изобретению изготовлено в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой и содержащих - активные вещества: 125 мг этилметигидроксипиридина сукцината и 10 мг пиридоксина гидрохлорида; вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат, коповидон, кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая; состав пленочной оболочки: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид.
В соответствии с заявляемым изобретением осуществляют пероральное введение лекарственного средства в среднем по 1-2 таблетке 1-2 раза в день, в течение 1 мес. Однако дозы и продолжительность лечения зависят от формы и тяжести заболевания, распространенности процесса, вариантов его течения и чувствительности больного к препарату. Отмена препарата производится постепенно, после устойчивого положительного клинико-лабораторного эффекта.
Рекомендуемая доза лекарственного препарата для профилактики осложнений у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), включая такие ее проявления, как инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также для предупреждения приступов стенокардии составляет 1-2 таблетки в день в течение 2 недель. Рекомендуется проведение двух 2-3-недельных курсов терапии в течение года, в весенне-осенние периоды.
Рекомендуемая доза лекарственного препарата для профилактики дисциркуляторной энцефалопатии составляет 2-3 таблетки в день в течение 4-5 недель. Рекомендуется проведение двух 4-недельных курсов терапии в течение года.
Представленные ниже примеры иллюстрируют заявляемое изобретение, без ограничения объема притязаний.
Пример 1
Порошки этилметилгидроксипиридина сукцината (12,5 кг), магния лактата или магния карбоната (35,0 кг), пиридоксина гидрохлорида (0,5 кг), кальция гидрофосфата дигидрата (7 кг), коповидона (1,6 кг), магния стеарата (0,5 кг), натрия кроскармеллозы (1,9 кг), целлюлозы микрокристаллической (6 кг) просеивают, перемешивают, таблетируют на таблетировочном прессе, наносят покрытие из материала Селекоут AQ-02003 (коммерчески доступная смесь для покрытия твердых лекарственных форм, состоящая из гидроксипропилметилцеллюлозы, макрогола и титана диоксида) в количестве, достаточном для получения лекарственного средства в соответствии с изобретением, в форме таблеток, покрытых оболочкой, общей массой 67,0 кг.
Пример 2
Результаты открытого контролируемого рандомизированного сравнительного исследования эффективности и безопасности применения лекарственного средства по изобретению у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В исследование было включено 60 пациентов (30 в основную группу и 30 в контрольную) возраста от 35 до 67 лет, у которых: 1) в анамнезе, по крайней мере 3 месяца хроническая стабильная стенокардия напряжения, возникающая при физической нагрузке и проходящая в покое и/или после сублингвального приема нитроглицерина (типичная стенокардия напряжения); 2) диагноз ишемическая болезнь сердца (ИБС); 3) Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I стадии по классификации NYHA; 4) ХСН II стадии.
Все пациенты, включенные в исследование, проходили врачебный осмотр с регистрацией ЭКГ в 12 отведениях, измерением АД и ЧСС. До начала исследования и после завершения курса терапии всем пациентам основной и контрольной группы проводился тест с физической нагрузкой по протоколу BRUSE. Также проводилось суточное мониторирование ЭКГ, тест 6-минутной ходьбы. Лабораторные исследования (общий, биохимический анализ крови, анализ мочи) проводились до начала исследования, через 2 и 4 недели терапии исследуемыми препаратами. Полученные результаты исследований заносились в ИРК и подвергались статистической обработке. После проведения описательной статистики для сопоставления исследуемых параметров сначала производилось тестирование на нормальность распределения. При соответствии закону нормального распределения использовался критерий Стьюдента (t-тест). За уровень достоверности принимался р<0,05.
Схема назначения исследуемых препаратов
Пациентам основной группы дополнительно к основной антиангинальной терапии назначалось комбинированное лекарственное средство по изобретению в дозе 1 таблетка (активные вещества: 125 мг этилметигидроксипиридина сукцината и 10 мг пиридоксина гидрохлорида) 3 раза в сутки в течение 1 месяца.
Пациентам контрольной группы назначался препарат «Мексикор» в дозе 1 капсула (активное вещество: 100 мг этилметигидроксипиридина сукцината) 3 раза в сутки в течение 1 месяца на фоне применения стандартной комплексной терапии.
Стандартная комплексная терапия включала в себя: аспирин, бета-адреноблокаторы, при необходимости блокаторы кальциевых каналов и/или длительно действующие нитраты, антиоксидантные препараты, снижающие холестерин препараты группы статинов. Возникающие на фоне лечения приступы стенокардии купировались дополнительным приемом нитроглицерина.
Результаты исследований
Исходно пациенты обеих групп имели среднюю частоту приступов - в среднем 2-3 в неделю. Более 40% пациентов в обеих группах (13 человек в основной группе и 15 в контрольной) имели более 3 приступов в неделю.
Динамика клинических проявлений за период наблюдения приведена в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| Динамика клинической картины стенокардии у пациентов основной и контрольной группы на фоне проводимой терапии | |||||
| Показатели | Группы пациентов | До лечения | Через неделю | Через 2 недели | Через 4 недели |
| Частота приступов стенокардии (в неделю) | Основная | 2,75±1,0 | 2,0±0,8 | 1,83±1,0 | 1,5±0,9* |
| Контрольная | 2,9±1,1 | 2,3±0,8 | 2,3±0,6 | 2,0±0,9 | |
| Число таблеток нитроглицерина для купирования приступа стенокардии (в неделю) | Основная | 2,2±1,0 | 1,5±0,5 | 1,3±0,5 | 1,5±0,8 |
| Контрольная | 2,5±1,2 | 2,3±1,2 | 2,3±0,7 | 1,9±1,1 | |
| Длительность приступов стенокардии (мин) | Основная | 1,5±0,8 | 1±0,3 | 1,2±0,4 | 1,3±0,9 |
| Контрольная | 1,4±0,6 | 1,5±0,8 | 1,3±0,6 | 1,3±0,7 | |
| Интенсивность приступов (баллов) | Основная | 1,75±0,5 | 1,7±0,4 | 1,5±0,4 | 1,3±0,6 |
| Контрольная | 1,8±0,2 | 1,7±0,5 | 1,55±0,6 | 1,4±0,3 | |
| * - достоверность различий с показателем до лечения в той же группе, р<0,05 |
Как следует из таблицы 1, выраженность стенокардитического синдрома наблюдения: уменьшалась частота приступов стенокардии и число таблеток нитроглицерина для купирования приступов, а также длительность приступов стенокардии и их интенсивность. Однако динамика большинства показателей не достигла статистической достоверности.
По данным суточного мониторирования ЭКГ у 12 пациентов основной группы и у 10 пациентов контрольной группы не зарегистрировано приступов стенокардии. Подавляющее большинство из них имели стенокардию II ФК и в течение времени исследования не достигали того уровня нагрузки, при котором у них возникает стенокардия. Еще у 6 человек основной группы и 5 человек контрольной группы изменения на ЭКГ в ходе суточного мониторирования расценены не как признаки преходящей ишемии, а как свидетельство перегрузки левого желудочка. Таким образом, анализу в динамике подвергнуты данные 27 пациентов (12 человек основной группы и 15 человек контрольной группы).
В основной группе число эпизодов ишемии исходно составило 2±0,9 в сутки (в контрольной - 2,2±0,8; р>0,05), через 4 недели лечения - 1,95±0,6 и 2,01±0,9 соответственно.
Клинический эффект от лечения оценивался в категориях «хороший», «удовлетворительный», «отсутствие».
| Таблица 2 | ||||
| Эффективность лечения в основной и контрольной группах | ||||
| Группы больных | Клиническая эффективность | Число больных | ||
| Через 2 недели | Через 4 недели | Окончательная оценка | ||
| Основная группа | Хорошая Удовлетворительная Отсутствие эффекта |
20 | 23 | 23 |
| 10 | 6 | 6 | ||
| - | 1 | 1 | ||
| Контрольная группа | Хорошая Удовлетворительная Отсутствие эффекта |
18 | 18 | 23 |
| 11 | 10 | 5 | ||
| 1 | 2 | 2 |
Как следует из таблицы 2, подавляющее большинство пациентов оценило эффект от проведенной терапии как хороший. Наблюдаемый у 3 человек результат лечения, оцененный как «отсутствие эффекта», связан, по нашему мнению, с достаточно тяжелой стенокардией, которая хуже поддавалась комбинированной антиангинальной терапии.
За все время наблюдения за пациентами основной и контрольной группы не отмечалось нежелательных реакций и побочных явлений. Не наблюдалось отрицательной динамики лабораторных показателей (табл.3).
| Таблица 3 | ||||
| Показатели клинического анализа крови у пациентов основной и контрольной групп на фоне проводимой терапии | ||||
| Показатели | Группы | До лечения | Через 2 недели | Через 4 недели |
| Гемоглобин, г/л | Основная | 145±10,5 | 143±10,6 | 146±9,9 |
| Контрольная | 138±12,8 | 139±10,8 | 140±11,3 | |
| Эритроциты, 1012/л | Основная | 4,2±0,6 | 4,3±0,8 | 4,2±0,3 |
| Контрольная | 4,1,±0,7 | 4,0±0,9 | 4,1±0,4 | |
| Лейкоциты, 109/л | Основная | 3,4±0,2 | 3,5±0,5 | 3,4±0,6 |
| Контрольная | 3,9±0,4 | 3,8±0,7 | 3,8±0,9 | |
| Нейтрофилы п/я, % | Основная | 2,4±2,5 | 2,3±2,0 | 2,3±2,1 |
| Контрольная | 1,8±0,9 | 1,9±0,7 | 1,9±0,6 | |
| Нейтрофилы с/я, % | Основная | 63,4±5,4 | 66,3±3,4 | 64,4±3,4 |
| Контрольная | 65,4±4,7 | 64,9±2,9 | 67,5±5,6 | |
| Эозинофилы, % | Основная | 0,2±0,15 | 0,1±0,15 | 0,3±0,2 |
| Контрольная | 0,4±0,2 | 0,3±0,1 | 0,5±0,3 | |
| Базофилы, % | Основная | 0,5±0,5 | 0,4±0,2 | 0,6±0,3 |
| Контрольная | 0,6±0,2 | 0,5±0,1 | 0,5±0,2 | |
| Лимфоциты, % | Основная | 23±5 | 23,5±4,5 | 22,9±4,5 |
| Контрольная | 25,4±5 | 24,4±5 | 26,4±5,5 | |
| Моноциты, % | Основная | 6±4 | 6,5±4,2 | 5,6±4,4 |
| Контрольная | 7±3,4 | 6,9±4,7 | 6,3±4,2 | |
| СОЭ, мм/час | Основная | 10,3±4,3 | 10,9±2,4 | 10,1±3,4 |
| Контрольная | 11,0±3,4 | 11,6±3,9 | 11,2±2,4 |
| Таблица 4 | ||||
| Динамика показателей биохимического анализа крови у пациентов основной и контрольной группы на фоне проводимой терапии | ||||
| Показатели | До начала лечения | Через 2 недели | Через 4 недели | |
| Общий белок, г/л | Основная | 78,6±2,1 | 77,9±2,7 | 78,9±3,3 |
| Контрольная | 80,1±2,7 | 79,8±2,2 | 79,1±1,7 | |
| ACT | Основная | 20,1±4,3 | 20,1±4,3 | 20,3±4,0 |
| Контрольная | 20,9±3,4 | 20,9±3,4 | 18,3±2,5 | |
| АЛТ | Основная | 20,4±2,3 | 20,9±4,3 | 18,2±6,5 |
| Контрольная | 22,1±5,0 | 20,4±3,6 | 21,9±3,4 | |
| Креатинин, мкмоль/л |
Основная Контрольная |
91,6±5,3 93,4±4,3 |
95,1±3,3 91,1±5,8 |
94,6±2,3 94,2±6,2 |
| Билирубин общий, мкмоль/л | Основная | 18,9±2,1 | 18,0±3,1 | 19,6±2,6 |
| Контрольная | 16,4±2,2 | 18,1±2,9 | 17,3±4,1 | |
| Глюкоза моль/л | Основная | 5,3±0,6 | 5,4±0,8 | 5,5±0,7 |
| Контрольная | 5,6±0,3 | 5,1±0,5 | 5,3±0,8 | |
| Холестерин общий, ммоль/л | Основная | 6,3±1,1 | 6,3±0,9 | 6,6±0,8 |
| Контрольная | 6,4±0,5 | 6,3±1,0 | 6,1±0,8 |
Пример 3
Результаты открытого, проспективного, клинического контролируемого рандомизированного, сравнительного исследования лекарственного средства по изобретению производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) у пациентов, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией I-II стадии.
В исследование было включено 60 пациентов (30 в основную группу и 30 в контрольную) возраста от 45 до 65 лет с клиническим диагнозом дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) 1-2 стадии.
Исследование включало в себя скрининг, включение (в течение трех дней после визита скрининга) и 5 контрольных визитов. 1 визит - включение пациента в исследование, 2 визит (контрольный осмотр 1 неделя терапии), 3 визит - 2 недели терапии, 4 визит - 4 недели приема препарата, 5 визит - 6 недель приема препарата, 6 визит - 8 недель приема препарата.
Оценку терапевтического действия изучаемых препаратов проводили по данным количественного спектрального анализа ЭЭГ (оценивали ширину пика мощности α-ритма, частоту его доминирующего пика, индекс α-ритма, индекс тета- и дельта-активности, их частоту). Состояние мозгового кровотока изучали с помощью траскраниальной доплерографии сосудов головного мозга. Психофизиологическое тестирование пациентов основной и контрольной группы (краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) тест «10 слов», тест «проба Шульте», тест «Повторение цифр» тест «Звуковые и Категориальные Ассоциации») проводилось до начала и после завершения терапии изучаемыми препаратами. Качество жизни пациентов основной и контрольной группы оценивалось опросником общего здоровья и тестом САН. Лабораторные исследования включали в себя клинический и биохимический анализы крови, анализы мочи.
Схема назначения исследуемых препаратов.
Пациентам основной группы назначалось комбинированное лекарственное средство по изобретению в дозе 1 таблетка (активные вещества: 125 мг этилметигидроксипиридина сукцината и 10 мг пиридоксина гидрохлорида) 3 раза в сутки в течение 8 недель.
Базовая терапия пациентов контрольной группы включала назначение препарата «Мексикор» в дозе 1 капсула (активное вещество: 100 мг этилметигидроксипиридина сукцината) 3 раза в сутки в течение 8 недель.
Результаты исследования.
При анализе динамики основных клинических симптомов у пациентов основной и контрольной группы на фоне проводимой терапии (таблица №5) выявлено, что через неделю применения лекарственного средства по изобретению на фоне базовой терапии отмечалась тенденция к уменьшению выраженности головной боли, статистически достоверное снижение на 37% этого показателя через 2 недели приема с максимальным статистически достоверным снижением на 67% через месяц лечения и на протяжении последующего месяца терапии. В контрольной группе пациентов, принимающих только базовую терапию, в течение месяца терапии отмечалась только тенденция к уменьшению головной боли со статистически достоверным уменьшением на 35% показателя выраженности головной боли на 6-8 неделе терапии.
Примечательно, что в эти сроки терапии межгрупповая разница этого показателя была статистически достоверна (см. табл.№5). В клиническом эквиваленте полученная динамика показателя выраженности головной боли означает, что у пациентов основной группы исходно постоянные умеренные головные боли с эпизодами сильных головных болей через месяц базовой терапии с лекарственным средством по изобретению либо прошли (45% пациентов), либо умеренные головные боли отмечались 1-2 раза в месяц (55% пациентов). Показатель выраженности головокружения через 2 недели лечения статистически достоверно уменьшился на 41%, через месяц максимально - на 68%, оставаясь на таком уровне в течение 6 и 8 недели терапии. В контрольной группе пациентов максимальное статистически достоверное уменьшение на 37% показателя головокружения произошло через 4 недели терапии без дальнейшего снижения в течение последующего месяца терапии. При этом отмечалась статистически достоверная межгрупповая разница этого показателя на 6 и 8 неделе терапии. Таким образом, у пациентов основной группы частые несистемные головокружения, сопровождаемые иногда диспепсическими явлениями, через месяц лечения либо полностью проходили (51% пациентов), либо оставались в виде редких эпизодов несистемного головокружения при психоэмоциональных нагрузках (49% пациентов). Показатель выраженности шума в голове у пациентов основной группы статистически достоверно максимально на 64% уменьшился через месяц терапии лекарственным средством по изобретению на фоне базовой терапии, оставаясь примерно на таком же уровне в течение последующего месяца лечения. В контрольной группе пациентов этот показатель статистически достоверно уменьшался максимально на 32% через месяц базовой терапией, при статистически достоверной межгрупповой разнице. В клиническом эквиваленте это означает, что у большинства пациентов основной группы практически постоянный шум в голове, усиливающийся при психоэмоциональных нагрузках, через месяц терапии лекарственноым средством по изобретению и препаратом «Мексикор» проходил у 32% пациентов и периодически появлялся только при психоэмоциональных нагрузках у 68%.
| Таблица 5 | |||||||
| Динамика основных клинических симптомов у пациентов основной и контрольной группы на фоне проводимой терапии | |||||||
| Симптомы (баллы) | До лечения | 1 неделя | 2 неделя | 4 неделя | 6 неделя | 8 неделя | |
| Головная боль | Основная | 2,7±0,3 | 2,5±0,4 | 1,7±0,2* | 0,9±0,15* | 1,0±0,17*+ | 0,8±0,14*+ |
| Контр-ая | 2,6±0,4 | 2,5±0,3 | 2,1±0,4 | 1,9±0,2 | 1,7±0,19* | 1,8±0,16* | |
| Головокружение | Основная | 2,2±0,35 | 1,8±0,31 | 1,3±0,21* | 0,7±0,16* | 0,8±0,14*+ | 0,6±0,09*+ |
| Контр-ая | 2,4±0,31 | 2,2±0,28 | 1,9±0,25 | 1,5±0,21* | 1,4±0,20* | 1,6±0,4* | |
| Шум в голове | Основная | 3,1±0,33 | 2,7±0,37 | 2,0±0,26* | 1,1±0,17* | 1,2±0,19*+ | 1,1±0,15*+ |
| Контр-ая | 2,8±0,39 | 2,5±0,35 | 2,3±0,27 | 1,9±0,18* | 2,1±0,14* | 2,0±0,19* | |
| Нарушения сна | Основная | 1,7±0,27 | 1,4±0,18 | 0,9±0,11* | 0,5±0,08* | 0,7±0,06*+ | 0,6±0,05*+ |
| Контр-ая | 1,9±0,25 | 1,6±0,20 | 1,4±0,19 | 1,5±0,17 | 1,4±0,18 | 1,3±0,31 | |
| Утомляемость | Основная | 2,9±0,33 | 2,1±0,24 | 1,7±0,20* | 1,1±0,18* | 0,9±0,11* | 1,0±0,10*+ |
| Контр-ая | 3,1±0,31 | 2,6±0,28 | 2,1±0,22* | 1,9±0,16* | 2,0±0,15* | 1,8±0,13* | |
| Нарушения памяти | Основная | 2,5±0,28 | 1,9±0,24 | 1,3±0,13* | 1,0±0,11* | 1,2±0,14* | 0,9±0,08*+ |
| Контр-ая | 2,8±0,35 | 2,4±0,3 | 2,0±0,19* | 1,7±0,16* | 1,8±0,15* | 1,7±0,18* | |
| * статистически достоверные внутригрупповые различия (t - критерий Стьюдента) | |||||||
| «+» статистически достоверные межгрупповые различия (χ - квадрат с поправкой Йейтса). |
Выраженность нарушений сна у пациентов основной группы через 2 недели терапии статистически достоверно уменьшилась на 47%, через месяц лечения - на 70%, оставаясь на таком уровне до конца наблюдения. В контрольной группе пациентов, принимавших только базовую терапию, отмечалась только незначительная тенденция к уменьшению показателя выраженности нарушений сна от 20 до 30%. Клинически это выражалось в том, что у 57% основной группы применение лекарственного средства по изобретению на фоне базовой терапии приводило к полной нормализации сна, а у 43% пациентов сохранялось удлинение времени засыпания и/или ночные пробуждения на фоне повышенных психоэмоциональных нагрузок. Столь выраженное нормализующее действие лекарственного средства по изобретению на сон скорее всего связано с известным транквилизирующим эффектом этилметилгидроксипиридина сукцината и нейрометаболическим эффектом пиридоксина.
Утомляемость, исходно выражающаяся в уменьшении работоспособности, раздражительности, тревожности, эмоциональной неустойчивости у пациентов основной и контрольной группы через месяц терапии лекарственным средством по изобретению 56% пациентов основной группы не беспокоила, а у 44% пациентов проявлялась только при повышенных психоэмоциональных нагрузках. Выраженное уменьшение утомляемости у пациентов основной группы подтверждается динамикой показателя утомляемости (см. табл.№5). Пациенты контрольной группы, принимавшие только базовую терапию, также отмечали уменьшение утомляемости, но в существенно меньшей степени, о чем свидетельствует статистически достоверная межгрупповая разница этого показателя (см. табл.5).
Нарушения памяти, мешающие пациентам основной и контрольной группы в повседневной жизни и сопровождающиеся у некоторых пациентов легкими когнитивными нарушениями, существенно уменьшались у пациентов основной группы через 2 недели лечения с максимальным положительным эффектом через месяц терапии. У пациентов контрольной группы также отмечалось улучшение памяти в эти сроки, но существенно менее выражено, что подтверждается динамикой этого показателя (см. табл.5).
Таким образом, применение лекарственного средства по изобретению на фоне базовой терапии у пациентов с ДЭ 1-2 стадии приводит к существенному уменьшению головных болей, утомляемости, головокружений, шума в голове, нормализации сна, улучшению памяти. При этом клиническая эффективность лекарственного средства по изобретению на фоне базовой терапии существенно превосходила только базовую терапию.
За время наблюдения за пациентами основной и контрольной группы артериальное давление находилось в пределах 140-145 мм рт.ст. систолическое и 75-89 мм рт.ст. - диастолическое ЧСС в пределах 55-88 уд. в мин.
По данным электоэнцефалографического исследования у пациентов основной и контрольной группы до лечения ЭЭГ-изменения свидетельствовали о наличии общемозгового синдрома в виде дезорганизации основных ритмов, появлении медленной очаговой активности, преимущественно в затылочных отведениях. На исходной (до лечения) ЭЭГ у пациентов основной и контрольной группы группы основной α-ритм, как правило, был нерегулярным (полимодальным): ширина пика мощности составляла 2.0-2.5 Гц с субдоминирующим и доминирующим пиками. В среднем частота α-ритма у больных была в пределах 9-12 Гц.
У пациентов контрольной группы, получавших только базовую терапию лечения, пик α-ритма спектрограммы мощности ЭЭГ заметно изменился. Ширина его осталась прежней, но амплитуда немного увеличилась, полимодальность имела тенденцию к нивелированию, сместилась частота доминирующего пика в сторону увеличения. Более значимые различия обнаруживались на спектрограмме ЭЭГ у пациентов основной группы после терапии лекарственным средством по изобретению на фоне базовой терапии, так пик α-ритма стал мономодальным, сузился его диапазон, увеличилась амплитуда. Ширина пика мощности составила 1.0-1.5 Гц, доминирующий пик был зафиксирован в пределах 10 Гц. Отмечалось увеличение суммарной мощности спектра биоэлектрической активности за счет альфа- и бета-диапазонов без существенного изменения медленно-волновой части спектра.
Выводы.
1. Применение лекарственного средства по изобретению производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) у пациентов, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) 1-2 стадии в дозах, рекомендованных фирмой-изготовителем на фоне базовой терапии, приводит к существенному уменьшению головных болей, утомляемости, головокружения, шума в голове, нормализации сна, улучшению памяти, когнитивных способностей и улучшению качества жизни.
2. Положительный клинический эффект лекарственного средства по изобретению у пациентов с ДЭ 1-2 стадии развивается через неделю с максимумом через 4 недели применения и сопровождается улучшением электрофизиологических показателей головного мозга (по данным ЭЭГ) и параметров мозгового кровотока (по данным транскраниальной доплерографии).
3. По клинической эффективности, влиянию на электрофизиологические параметры головного мозга, мозговой кровоток, показатели психофизиологических тестов у пациентов с ДЭ 1-2 стадии лекарственное средство по изобретению на фоне базовой терапии существенно превосходит применение только базовой терапии «Мексикором» и хорошо переносится больными.
4. Лекарственное средство по изобретению в рекомендованной фирмой-изготовителем дозировке у пациентов с ДЭ 1-2 стадии оказывает выраженное транквилизирующее и антидепрессивное действие. Таким образом, средство по изобретению дает несколько более положительный (примерно в два и более раза) клинический эффект при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, а также заболеваний нервной системы, чем препарат «Мексикор» при его применении в базовой терапии.
Литература
[1] Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: «РЛС-2006», вып.14, с.489-490.
[2] Голиков А.П., Лукьянов М.М., Рябинин В.А., Голиков П.П., Давыдов Б.В., Полумисков В.Ю. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2003. - N3-4. - С.56-59.
[3] Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П., Бойцов С.А., Лукьянов М.М., Давыдов Б.В., Руднев Д.В., Фролов А.А., Богословская Е.Н. Антиоксиданты - цитопротекторы в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Ч.2. - N6. - С.66-74.
[4] Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю., Бойцов С.А., Богословская Е.Н., Весельева Н.В., Лукьянов М.М., Руднев Д.В., Фролов А.А. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии // Терапевтический архив. - 2004. - Т.76. - N4. - С.60-65.
[5] Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМП; 1995.
[6] Лукьянова Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината. Хим. фарм. журнал. 1990, 8:8-11.
1. Лекарственное средство для лечения или профилактики заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, содержащее этилметилгидроксипиридина сукцинат и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что дополнительно содержит пиридоксина гидрохлорид и фармацевтически приемлемую соль магния, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| этилметилгидроксипиридина сукцинат | 10-20 |
| пиридоксина гидрохлорида | 0,5-2,5 |
| фармацевтически приемлемая соль магния | 40-55 |
| вспомогательные вещества в количестве | до 100 мас.% |
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что выполнено в виде таблетки или капсулы.
3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль магния представляет собой магния лактат.
4. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит вспомогательное вещество кальция гидрофосфат дигидрат в количестве 10-15 мас.%.
5. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит вспомогательное вещество коповидон в количестве 2-7 мас.%.
6. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит вспомогательное вещество магния стеарат в количестве 0,5-5 мас.%.
7. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит вспомогательное вещество натрия кроскармеллозу в количестве 2-7 мас.%.
8. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит вспомогательное вещество целлюлозу микрокристаллическую в количестве 5-15 мас.%.
9. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что покрыто оболочкой, выполненной из смеси макрогола, гидроксипропилметилцеллюлозы и диоксида титана.
10. Способ лечения и/или профилактики заболевания сердечно-сосудистой и/или нервной системы, отличающийся тем, что осуществляют пероральное введение средства по любому из пп.1-9 в эффективных количествах.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что заболевание сердечно-сосудистой системы и/или нервной системы выбирают из группы, включающей острое нарушение мозгового кровообращения; дисциркуляторную энцефалопатию; тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях; вегетативно-сосудистую дистонию; легкие когнитивные расстройства различного генеза (при психоорганическом синдроме и астенических нарушениях, обусловленных острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения, черепно-мозговыми травмами, нейроинфекциями и интоксикациями, сенильными и атрофическими процессами); расстройства памяти и интеллектуальную недостаточность у лиц пожилого возраста; тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях; воздействие экстремальных (стрессорных) факторов; абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств; острую интоксикацию антипсихотическими средствами.
12. Способ получения лекарственного средства по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что порошки этилметилгидроксипиридина сукцината, магния лактата или магния карбоната, пиридоксина гидрохлорида, взятые в количествах в соответствии с п.1, а также кальция гидрофосфата дигидрата, коповидона, магния стеарата, натрия кроскармеллозы, целлюлозы микрокристаллической, взятые в количествах в соответствии с пп.4-8, просеивают через сито, перемешивают, таблетируют на таблетировочном прессе и наносят покрытие.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что покрытие выполняют из материала Селекоут AQ-02003.
