2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность



2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность
2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность
2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность
2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность
2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность
2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность
2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность

 


Владельцы патента RU 2405767:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к новым соединениям: 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновым кислотам общей формулы

проявляющим анальгетическую активность. Технический результат новых биологически активных соединений - более высокий анальгетический эффект не только по сравнению со структурными аналогами, но и с эталоном сравнения - анальгином. 3 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к ранее неизвестным 2-аминозамещенным-4-арил-4-оксо-2-бутеновым кислотам(ароилпировиноградным кислотам), проявляющим аналитическую активность, и которые могут найти применение в практической медицине.

Из доступных заявителю источников известен способ получения близких по строению 4-арил-2-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолин-4-ил)амино-4-оксо-2-бутеновых кислот реакцией 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот (ароилпировиноградных кислот) с 4-аминоантипирином (В.О.Козьминых, Е.Н.Козьминых. Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.38. №2. С.10-20).

Недостатком структурных аналогов является слабый анальгетический эффект.

Задачей настоящего изобретения является синтез 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновых кислот, свободных от указанного недостатка.

Поставленная задача решается 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновыми кислотами общей формулы

проявляющими анальгетическую активность.

Технический результат от вышеперечисленной совокупности признаков - более высокий анальгетический эффект не только по сравнению со структурными аналогами, но и с эталоном сравнения анальгином.

Поставленная задача решается тем, что новокаин вводят в реакцию с 4-арил-2,4-диоксобутановыми кислотами (ароилпировиноградными кислотами) в этаноле при комнатной температуре в течение 1-2 суток.

Ниже приведены примеры синтеза предлагаемых соединений.

Пример 1.

2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-метоксифенил-2-бутеновая кислота (2a).

К раствору 1,1 г (2,6 ммоль) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в этаноле (15 мл) прибавили 1,0 г (2,6 ммоль) новокаина в этаноле (15 мл), выдерживали 24 часа при t~0°C. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход составил 96%; Rf=0,032.

Пример 2.

2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-бромфенил-2-бутеновая кислота (2б).

К раствору 1,15 г (2,4 ммоль) п-бромбензоилпировиноградной кислоты в этаноле (10 мл) прибавили 1,0 г (2,4 ммоль) новокаина в этаноле (10 мл) и выдерживали (48 часов). Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход составил 90%; Rf=0,144.

Структура полученных соединений доказана ИК- и ПМР-спектрами.

Полученные соединения (2а, б) представляют собой желтые кристаллические вещества, хорошо растворимые в ацетоне, трудно растворимые в ацетонитриле и спирте, нерастворимы в воде и в алканах.

Физико-химические свойства полученных веществ (2а, б) представлены в таблице 1.

В ИК-спектрах соединений (2а, б), записанных в вазелиновом масле, присутствует уширенный пик NH-группы в области 3500 см-1 а также объединенная полоса валентных колебаний сложноэфирной и карбоксильной групп в области 1682-1709 см-1. Кроме того, в спектрах этих соединений присутствует набор полос поглощения в области 1595-1640 см-1, характерных для карбонильной группы C4=O, вовлеченной во внутримолекулярную водородную связь, накладывающихся на поглощение ароматических колец.

В спектрах ПМР соединения 2а, записанных в дейтерохлороформе, помимо сигналов 8 ароматических протонов в области 6,90-7,98 м.д. присутствует синглет протона NH-группы при 12,30 м.д. Сигнал протона карбоксильной группы в спектре обнаружить не удается вследствие его значительного уширения. Синглет винильного протона находится при 6,40 м.д. В интервале от 1,20-1,30 м.д. присутствует мультиплет шести протонов двух метильных групп диэтиламинового фрагмента. В области от 3,10-3,26 м.д. находятся пики 6 протонов 3NCH2 групп и 2 протонов OCH2 при 4,39-4,43 м.д. В области 3,85 м.д. находится синглет протонов метоксигруппы. ПМР-спектр соединения 2б имеет аналогичную картину, за исключением пика метоксигруппы.

Пример 3. Анальгетическая активность.

Эффективность предлагаемых 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-метоксифенил-2-бутеновой кислоты (2а) и 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-бромфенил-2-бутеновой кислоты (2б) подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960) и «уксусных корчей», которые вызывали введением внутрибрюшинно 0,75% раствора уксусной кислоты по 0,25 мл на 10 г мыши. Соединение 2б вводилось перорально в 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг (анальгин 55 мг/кг) за 1 час до введения уксусной кислоты. Показатель - количество корчей в течение 10 минут от начала опыта. Результаты биологической активности приведены в таблицах 2 и 3.

Соединение 2а сопоставимо по анальгетической активности с анальгином, а соединение 2б превосходит эталон сравнения в 2,5 раза. По тесту «уксусные корчи» (таблица 3) наиболее активное соединение 2б проявляет статистически близкие результаты.

Изобретение является результатом научно-исследовательской работы ВУЗа, после углубленных клинических испытаний предлагаемые соединения могут найти широкое применение в практическом здравоохранении.

Таблица 1
Физико-химические свойства соединений 2а, б
№ соединения Ar Выход, % Т.пл, °C ИК спектр в.м.,
ν, см-1
Спектр ПМР1 Н, δ, м.д. Rf
п-CH3OC6H4, C6H4 96 193,0-193,5 3500 (NH), 1682 (COOH, COOC2H4) 1,20-1,31 м (6H, 2CH3), 3,80 с (3H, CH3O), 3,10-3,26 гр.сиг. (6H, 3NCH2), 4,41 т. (2H, OCH2) 6,40 с (1H, CH=) 6,90-7,98 м (2C6H4), 12,3 c (1H, NH) 0,032
п-BrC6H4, 90 189,5-190,0 3500 (NH), 1709 (COOH, COOC2H4) 1,20 с (6H, 2CH3), 3,15; 3,42 уш. сигн. (6H, 3NCH2), 4,48 с (2H, OCH2) 6,03 с (1H, CH=) 7,36-7,89 м (2C6H4), 12,62 c (1H, NH) 0,144
Величины Rf приведены для системы эфир-бензол-ацетон (ЭБА) в соотношении 10:9:1 соответственно на пластинах «Silufol» (детектирование парами иода).
Таблица 2
Результаты испытаний на анальгетическую активность
№ п/п R1 R2 Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через
1,5 часа 2,5 часа
MeO C2H4NEt2 50; в/б 13.80±10.97 20.4±1.60
Р<0,01
Br C2H4NEt2 50; в/б 28,60±2,57 28,80±2,50
р<0.5
9 Контроль, 2% крах. слизь 50; в/б 11,2±0,58 11,2±0,59
10 Анальгин 93 (ЕД50) 12,80±1,90 16,3±3,0
р<0.1
Таблица 3
Анальгетическая активность соединения 2б по методу «уксусных корчей»
Соединение Количество корчей Торможение, %
8,67±3,31 60.9
р<0.02
Анальгин 9,00±4,59 59,4
р>0,05
Контроль 22,17±3,36 -

2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновые кислоты общей формулы

проявляющие анальгетическую активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к глутамату этилового эфира амбена HOOC-CH2-CH2-COHCH2-C6H4-COOC2H5 (I) обладающему противовирусным действием, что предполагает его применение в медицинской практике.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим антипролиферативной активностью, формулы (1) где W обозначает N или C-R2; Х обозначает -NH-; Y обозначает СН; Z обозначает галоген, -NO2, С2-С3алкинил-, галоген-С1-С 3алкил- и -С(=O)-С1-С3алкил, А обозначает группу формулы (i), (ii) или (iii) или Q1 обозначает фенил; В1 , В2, В3 и В4 независимо друг от друга обозначают C-RgRh, N-Ri или О; R1 обозначает водород; R2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген и -OR 4; Ra, Rb, Rc, Rd , Re и Rf независимо друг от друга обозначают водород; Rg и Rh независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, =O, -OR4 и -NR4C(=O)R5; или обозначают необязательно однозамещенный либо двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил и фенил, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей R8/, -OR 4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4 и -C(=O)NR 4R5, где R8/ и другие значения радикалов указаны в формуле изобретения, необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, и, более конкретно, к производным пиразола формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения; к способу получения этих соединений; к включающей их фармацевтической композиции и к их применению для производства лекарственного средства для лечения и профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, в частности для лечения психотического заболевания, такого как депрессия, тревожность или шизофрения, и невропатической или воспалительной боли, включая аллодинию и/или гипералгезию.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения или предупреждения воспалений кишечника и/или ослабления болей в области кишечника.

Изобретение относится к композиции, обладающей противовоспалительным и анальгетическим действием, содержащей в качестве активного агента кетопрофен, а в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоль, воду, цетиловый спирт, полиэтиленоксид 1500 и глицерин.

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора А 2А.

Изобретение относится к новым производным 2,4-ди(гетеро)ариламинопиримидина общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибиторов ZAP-70.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому индивидуальному соединению класса 3,4-дигидроизохинолина формулы (Iа): проявляющему анальгетическую и противовоспалительную активность, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата.

Изобретение относится к N-(2-тиазолил)амиду 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающему противомикробной и анальгетической активностью, формулы 1 табл.

Изобретение относится к новому средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой гидроксизамещенные флаваноиды общей формулы 1, где R1, R2, R3, и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенный гидроксил; R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный моносахарид, за исключением -D-глюкопиранозила и -L-рамнопиранозила(6-дезокси- -L-маннопиранозила), необязательно замещенный дисахарид; R6 представляет собой атом водорода или метил.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и касается коррекции дозы антигипертензивных препаратов (АГП) у беременных с артериальной гипертензией. .
Изобретение относится к медицине и касается применения мадопара в качестве лекарственного препарата для коррекции мотивационных, когнитивных и эмоциональных нарушений при аутистических расстройствах у детей.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для уменьшения раздражения кожи с противовоспалительными свойствами. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики метастазирования при пункции и хирургическом лечении меланомы кожи.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, психиатрии, педиатрии, и касается задержки психоречевого развития при нервно-психических заболеваниях у детей.
Наверх