Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2



Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2

 


Владельцы патента RU 2405770:

СИОНОГИ ЭНД КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к соединениям общей формулы (III):

в котором кольцо D является бензольным кольцом, 2-пиридоновым кольцом, пиридиновым кольцом, бензоксазолоновым кольцом, бензоксадиноновым кольцом или бензимидазольным кольцом; R1 означает карбокси или гидрокси; R2 независимо означает атом галогена; алкил, необязательно замещенный атомом галогена, арилом или алкиламином;алкинил, необязательно замещенный алкилокси; гидрокси; карбокси; алкилокси, необязательно замещенный фенилом, ароматическим гетероциклическим кольцом, которое означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота; алкилсульфонил; арилокси; амино, необязательно замещенный алкилом; ацилом, необязательно замещенным алкилом или алкилокси; алкилоксикарбонилом; алкансульфонилом; арилсульфонилом или алкилкарбамоилом; карбамоил, необязательно замещенный алкилом, фенилом, циклоалкилом, ацетилом, алкансульфонилом, гетероарилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилом, который означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее один или три гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота, и которое необязательно замещено алкилом или циклоалкилом; ацил; циано; нитро; арил; гетероарил, который означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и которое необязательно замещено алкилом; алкилсульфонил; морфолинилсульфонил; неароматическую гетероциклическую группу, которая означает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы; R3 означает C16алкилокси, C16алкилтио; R4 означает атом галогена или алкилокси; R5 означает алкил; М означает сульфонил; L3 независимо означает алкилен, необязательно содержащий один атом кислорода или азота, алкенилен, или -N(R7)-; R7 независимо означает атом водорода, алкил; Y означает простую связь или CO; Z означает СН или N; n означает 0 или 1; р означает 0, 1 или 2; q означает 0 или 1; при условии, что R1 не означает карбокси, когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3 - означает -(O-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является орто-положением в кольце D; к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к соединениям общей формулы (IV), к фармацевтической композиции, к способу лечения заболевания, обусловленного рецептором DP, к применению соединений по любому из пп.1-17, а также к соединениям общей формулы (V). Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении рецептора DP. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 62 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному сульфонамида, обладающему антагонистической активностью в отношении рецептора DP, и к применению указанного вещества в области медицины.

Уровень техники

Простагландин D2 (PGD2) является продуктом обмена арахидоновой кислоты посредством PGG2 и PGH2 и, как известно, обладает разными сильными физиологическими действиями. Например, в непатентной литературе 1 описано, что PGD2 опосредует сон и секрецию гормонов в центральной нервной системе, ингибирует агрегацию тромбоцитов, сокращение гладких мышц бронхов, расширение и сужение кровеносных сосудов и т.д. в периферической системе. Кроме того, считается, что PGD2 опосредует патологическое состояние в случае аллергии, такое как бронхиальная астма, так как он является основным продуктом обмена арахидоновой кислоты, образуемой мастоцитами, и обладает сильным бронхоконстриктивным действием, увеличивающим проницаемость сосудов и миграцию клеток воспалительного инфильтрата, таких как эозинофилы.

Рецептор DP (именуемый также рецептором DP1) или рецептор CRTH2 (именуемый также рецептором DP2) известен как рецептор PGD2. Производное фенилуксусной кислоты, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора DP, описано в патентной литературе 1, производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора CRTH2, описано в патентной литературе 2, и производное феноксиуксусной кислоты, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора CRTH2, описано в патентной литературе 3-6.

Кроме того, производные сульфонамида, обладающие активностью, отличной от антагонистической активности в отношении рецептора PGD2, описаны в патентной литературе 7-12 и непатентной литературе 2-3.

Патентная литература 1: публикация WO 2003/078409

Патентная литература 2: публикация WO 2003/097598

Патентная литература 3: публикация WO 2004/089884

Патентная литература 4: публикация WO 2004/089885

Патентная литература 5: публикация WO 2005/106302

Патентная литература 6: публикация WO 2006/056752

Патентная литература 7: публикация WO 1993/012086

Патентная литература 8: публикация WO 2004/073606

Патентная литература 9: публикация ЕР 76996А

Патентная литература 10: публикация WO 2006/059801

Патентная литература 11: публикация JP 3-275678A

Патентная литература 12: публикация JP 3-275679А

Непатентная литература 1: Pharmacol. Rev., 1994, Vol.46, p.205-22

Непатентная литература 2: Chem. & Pharm. Bull., 1994, Vol.42, p.521-29

Непатентная литература 3: Chem. & Pharm. Bull., 2000, Vol.48, p.1978-85

Описание изобретения

Проблема, требующая решения

Настоящее изобретение относится к производному сульфонамида, обладающему антагонистической активностью в отношении рецептора DP, и к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в качестве активного ингредиента. Указанная фармацевтическая композиция пригодна для использования в качестве лекарственного средства при лечении аллергических заболеваний.

Способы решения проблемы

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что рассмотренное ниже производное сульфонамида обладает сильной антагонистической активностью в отношении рецептора DP и фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, пригодна для использования в качестве лекарственного средства при лечении аллергических заболеваний.

Объектами настоящего изобретения являются:

1) антагонист рецептора PGD2, содержащий соединение общей формулы (I):

в котором кольцо А является ароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом;

кольцо В является азотсодержащим неароматическим гетероциклическим кольцом или азотсодержащим ароматическим гетероциклическим кольцом;

кольцо С является ароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом;

R1 означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано или эквивалент карбоксильной группы;

R2 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3 означает атом водорода, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный циаклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный арилтио или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, оксо, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

М означает карбонил или сульфонил;

Y означает простую связь, необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, атом кислорода, атом серы или -N(R6)-;

L1, L2 и L3 независимо означают простую связь, необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкенилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкинилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, или -N(R7)-;

R6 и R7 независимо означают атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, ацил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

k означает 0, 1, 2, 3 или 4;

n означает 0, 1 или 2;

q означает 0, 1, 2 или 3; при условии, что а) k не равно 0, когда кольцо В является 6-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, и кольцо С является бензольным кольцом, b) кольцо С не является индольным кольцом или азаиндольным кольцом, с) R1 не означает карбокси, когда кольцо С является бензольным кольцом, -L3- означает -(О-алкилен)-, и положение замещения L3 и Y является орто-положением в кольце С, и d) положение замещения L3 и Y не является пара-положением в кольце С, когда кольцо В является тиазолидиновым кольцом и кольцо С является бензольным кольцом;

его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента;

2) антагонист рецептора PGD2 по п.1), в котором R1 означает карбокси и -L3- означает -(О-необязательно замещенный алкилен)-;

3) антагонист рецептора PGD2 по п.1) или 2), в котором кольцо С является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

4) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-3), в котором R3 означает необязательно замещенный алкилокси или необязательно замещенный алкилтио;

5) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-4), в котором М означает сульфонил;

6) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-5), в котором М означает сульфонил, L1 означает простую связь и L2 означает простую связь;

7) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-6), в котором Y означает простую связь;

8) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-7), в котором R2 означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу и k означает 1 или 2;

9) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-7), в котором R2 означает атом галогена, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу и k означает 1 или 2;

10) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-9), в котором R4 означает атом галогена, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкилокси и q означает 0 или 1;

11) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-10), в котором положение замещения Y и L3 является мета-положением в кольце С;

12) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-11), который является лекарственным средством для лечения аллергии;

13) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов 1)-11), который является лекарственным средством для лечения астмы;

14) соединение общей формулы (II):

в котором кольцо А является ароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом;

кольцо В является азотсодержащим неароматическим гетероциклическим кольцом или азотсодержащим ароматическим гетероциклическим кольцом;

кольцо С является ароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом;

R1 означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано или эквивалент карбоксильной группы;

R2 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3 означает атом водорода, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный арилтио или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, оксо, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

М означает карбонил или сульфонил;

Y означает простую связь, необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, атом кислорода, атом серы или -N(R6)-;

L1, L2 и L3 независимо означают простую связь, необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкенилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкинилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, или -N(R7)-;

R6 и R7 независимо означают атом водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, ацил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

k означает 0, 1, 2, 3 или 4;

n означает 0, 1 или 2;

q означает 0, 1, 2 или 3; при условии, что а) k не равно 0, когда кольцо В является 6-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, и кольцо С является бензольным кольцом, b) кольцо С не является индольным кольцом или азаиндольным кольцом, с) Y, L1 и L2 означают простую связь, кольцо В является пиперазиновым кольцом и R3 означает С24 алкилокси, когда кольцо С является бензольным кольцом, -L3- означает -(О-алкилен)-, положение замещения L2 и Y является орто-положением в кольце С и R1 означает карбокси, d) положение замещения L3 и Y не является пара-положением в кольце С, когда кольцо В является тиазолидиновым кольцом и кольцо С является бензольным кольцом, и е) группа формулы

не является группой формулы

когда кольцо С является бензольным кольцом, -L3- означает -(О-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является пара-положением в кольце С, и f) кольцо В не является диазепиндионовым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

15) соединение по п.14), в котором R1 означает карбокси и -L3- означает -(О-необязательно замещенный алкилен)-;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

16) соединение по п.14) или 15), в котором кольцо С является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

17) соединение по любому из пунктов 14)-16), в котором R3 означает необязательно замещенный алкилокси или необязательно замещенный алкилтио;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

18) соединение по любому из пунктов 14)-17), в котором М означает сульфонил;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

19) соединение по любому из пунктов 14)-17), в котором М означает сульфонил, L1 означает простую связь и L2 означает простую связь;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

20) соединение по любому из пунктов 14)-19), в котором Y означает простую связь;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

21) соединение по любому из пунктов 14)-20), в котором R2 означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу, и k означает 1 или 2;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

22) соединение по любому из пунктоув 14)-20), в котором R2 означает атом галогена, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу и k означает 1 или 2;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

23) соединение по любому из пунктов 14)-22), в котором R4 означает атом галогена, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкилокси и q означает 0 или 1;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

24) соединение по любому из пунктов 14)-23), в котором положение замещения Y и L3 является мета-положением в кольце С;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

25) соединение общей формулы (III):

в котором кольцо D является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом, 2-пиридоновым кольцом, пиридиновым кольцом, бензоксазолоновым кольцом, бензоксадиноновым кольцом или бензимидазольным кольцом;

R1 означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано или эквивалент карбоксильной группы;

R2 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3 означает необязательно замещенный С16 алкилокси, необязательно замещенный С26 алкенилокси, необязательно замещенный С26 алкинилокси, необязательно замещенный С36 циклоалкилокси, необязательно замещенный С36 циклоалкенилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный С16 алкилтио, необязательно замещенный С26 алкенилтио, необязательно замещенный С26 алкинилтио, необязательно замещенный С36 циклоалкилтио, необязательно замещенный С36 циклоалкенилтио, необязательно замещенный арилтио или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, оксо, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

М означает карбонил или сульфонил;

L3 независимо означает простую связь, необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкенилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкинилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, или -N(R7)-;

R7 означает атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, ацил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

Y означает простую связь или необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома;

Z означает СН, С(R4) или N;

n означает 0, 1 или 2;

р означает 1, 2, 3 или 4;

q означает 0, 1, 2 или 3 при условии, что R1 не означает карбокси, когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3- означает -(О-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является орто-положением в кольце D;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

26) соединение по п.25, в котором R1 означает карбокси и -L3- означает -(О-необязательно замещенный алкилен)-;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

27) соединение по п.25) или 26), в котором кольцо D является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

28) соединение по любому из пунктов 25)-27), в котором R3 означает необязательно замещенный С16 алкилокси или необязательно замещенный С16 алкилтио;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

29) соединение по любому из пунктов 25)-28), в котором М означает сульфонил;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

30) соединение по любому из пунктов 25)-29), в котором Y означает простую связь;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

31) соединение по любому из пунктов 25)-30), в котором R2 означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу и р означает 1 или 2;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

32) соединение по любому из пунктов 25)-31), в котором R2 означает атом галогена, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу и р означает 1 или 2;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

33) соединение по любому из пунктов 25)-32), в котором R4 означает атом галогена, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкилокси и q означает 0 или 1;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

34) соединение по любому из пунктов 25)-33), в котором положение замещения Y и L3 является мета-положением в кольце D;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

35) соединение общей формулы (IV):

в котором кольцо D является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом, 2-пиридоновым кольцом, пиридиновым кольцом, бензоксазолоновым кольцом, бензоксадиноновым кольцом или бензимидазольным кольцом;

кольцо Е является кольцом формулы

R1 означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано или эквивалент карбоксильной группы;

R2 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3 означает необязательно замещенный С16 алкилокси, необязательно замещенный С26 алкенилокси, необязательно замещенный С26 алкинилокси, необязательно замещенный С36 циклоалкилокси, необязательно замещенный С36 циклоалкенилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный С16 алкилтио, необязательно замещенный С26 алкенилтио, необязательно замещенный С26 алкинилтио, необязательно замещенный С36 циклоалкилтио, необязательно замещенный С36 циклоалкенилтио, необязательно замещенный арилтио или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5 независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, оксо, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

М означает карбонил или сульфонил;

L3 независимо означает простую связь, необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкенилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкинилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, или -N(R7)-;

R7 означает атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, ацил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

Y означает простую связь или необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома;

Z означает СН, С(R4) или N;

n означает 0, 1 или 2;

р означает 1, 2, 3 или 4;

q означает 0, 1, 2 или 3; при условии, что а) R1 не означает карбокси, когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3- означает -(О-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является орто-положением в кольце D, b) группа формулы

не является группой формулы

когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3- означает -(О-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является пара-положением в кольце D;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

36) соединение по п.35), в котором R1 означает карбокси и -L3- означает -(О-необязательно замещенный алкилен)-;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

37) соединение по п.35) или 36), в котором кольцо D является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

38) соединение по любому из пунктов 35)-37), в котором R3 означает необязательно замещенный С16 алкилокси или необязательно замещенный С16 алкилтио;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

39) соединение по любому из пунктов 35)-38), в котором М означает сульфонил;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

40) соединение по любому из пунктов 35)-39), в котором Y означает простую связь;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

41) соединение по любому из пунктов 35)-40), в котором R2 означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу и р означает 1 или 2;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

42) соединение по любому из пунктов 35)-41), в котором R2 означает атом галогена, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу и р означает 1 или 2;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

43) соединение по любому из пунктов 35)-42), в котором R4 означает атом галогена, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкилокси и q означает 0 или 1;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

44) соединение по любому из пунктов 35)-43), в котором положение замещения Y и L3 является мета-положением в кольце D;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

45) фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов 14)-44), его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента;

46) фармацевтическая композиция по п.45, которая является антагонистом рецептора DP;

47) фармацевтическая композиция по п.45, которая является лекарственным средством для лечения аллергии;

48) фармацевтическая композиция по п.45), которая является лекарственным средством для лечения астмы;

49) способ лечения заболевания, обусловленного рецептором DP, отличающийся введением соединения по любому из пунктов 1)-11) и 14)-44), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата;

50) способ по п.49, в котором заболевание, обусловленное рецептором DP, является астмой;

51) применение соединения по любому из пунктов 1)-11) и 14)-44), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного рецептором DP;

52) применение соединения по п.51, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, обусловленное рецептором DP, является астмой;

53) соединение общей формулы (V):

в котором кольцо D является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом, 2-пиридоновым кольцом, пиридиновым кольцом, бензоксазолоновым кольцом, бензоксадиноновым кольцом или бензимидазольным кольцом;

R1 означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано или эквивалент карбоксильной группы;

R2 независимо означает атом водорода, атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

L3 означает простую связь, необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкенилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, необязательно замещенный алкинилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, или -N(R7)-;

R7 означает атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, ацил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R8 означает атом галогена, трифторметансульфонилокси или пиперазино;

р означает 1, 2, 3 или 4; при условии, что положение замещения пиперидиногруппы и L3 не является орто-положением в кольце D, когда кольцо D является бензольным кольцом и -L3- означает -(О-алкилен)-;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

54) соединение по п.53), в котором кольцо D является бензольным кольцом и R8 означает атом галогена;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

55) соединение по п.53), в котором кольцо D является бензольным кольцом и R8 означает пиперазино;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

56) соединение по любому из пунктов 53)-55), в котором R1 означает карбокси или алкилоксикарбонил и -L3- означает -(О-метилен)-;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

57) соединение по любому из пунктов 53)-56), в котором R2 означает атом галогена, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат; и

58) соединение по любому из пунктов 53)-57), в котором положение замещения R8 и L3 является мета-положением в кольце D;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В объем настоящего изобретения входят также следующие изобретения:

(1) антагонист рецептора PGD2, содержащий соединение общей формулы (I-b):

в котором кольцо Ab является ароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом;

кольцо Bb является 3-8-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота;

кольцо Cb является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом, 2-пиридоновым кольцом или пиридиновым кольцом;

R1b означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3b означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5b независимо означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

Yb означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -O-, -S-, -O-алкилен- или -S-алкилен-;

Zb означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен- или -S-алкилен-;

kb означает 0, 1, 2, 3 или 4;

mb означает 0, 1 или 2;

nb означает 0, 1 или 2;

pb означает 0 или 1; при условии, что k не равно 0, когда кольцо В является 6-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, и кольцо С является бензольным кольцом;

его фармацевтически приемлемую соль или гидрат;

(2) антагонист рецептора PGD2 по п.(1), в котором кольцо Cb является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

(3) антагонист рецептора PGD2 по п.(1) или (2), в котором кольцо Bb является кольцом формулы

nb означает 0 или 1;

(4) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов (1)-(3), в котором кольцо Ab является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

(5) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов (1)-(4), в котором pb означает 1;

(6) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов (1)-(5), в котором Yb означает простую связь или -О-;

(7) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов (1)-(6), в котором R1b означает карбокси;

(8) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов (1)-(7), который является лекарственным средством для лечения аллергии;

(9) антагонист рецептора PGD2 по любому из пунктов (1)-(7), который является лекарственным средством для лечения астмы;

(10) соединение общей формулы (II-b):

в котором кольцо Ab является ароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом;

кольцо Bb является 3-8-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота;

кольцо Cb является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом, 2-пиридоновым кольцом или пиридиновым кольцом;

R1b означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3b означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5b независимо означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

Yb означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -O-, -S-, -O-алкилен- или -S-алкилен-;

Zb означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен- или -S-алкилен-;

kb означает 0, 1, 2, 3 или 4;

mb означает 0, 1 или 2;

nb означает 0, 1 или 2; при условии, что а) k не равно 0, когда кольцо В является 6-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, и кольцо С является бензольным кольцом, b) группа формулы

не является группой формулы

когда Z означает -О-алкилен;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(11) соединение по п.(10), в котором кольцо Bb является группой формулы

и n означает 0 или 1;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(12) соединение по п.(10) или (11), в котором кольцо С является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(13) соединение по любому из пунктов (10)-(12), в котором R3b означает необязательно замещенный алкилокси или необязательно замещенный алкилтио;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(14) соединение по любому из пунктов (10)-(13), в котором R1b означает карбокси;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(15) соединение общей формулы (III-b):

в котором кольцо Cb является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом, 2-пиридоновым кольцом или пиридиновым кольцом;

R1b означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3b означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5b независимо означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

Xb означает СН или N;

Yb означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -O-, -S-, -O-алкилен- или -S-алкилен-;

Zb означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен- или -S-алкилен-;

mb означает 0, 1 или 2;

nb означает 0, 1 или 2;

qb означает 1, 2, 3 или 4;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(16) соединение по п.(15), в котором кольцо Cb является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(17) соединение по п.(15) или (16), в котором R3b означает необязательно замещенный алкилокси (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный алкилтио (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный циклоалкилокси (заместителем является атом галогена, алкил, арил или гетероарил), необязательно замещенный циклоалкилтио (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный арилокси (заместителем является атом галогена, алкил или алкилокси), необязательно замещенный арилтио (заместителем является атом галогена, алкил или алкилокси), необязательно замещенный гетероарилокси (заместителем является атом галогена, алкил или галогеналкил) или необязательно замещенный гетероарилтио (заместителем является атом галогена, алкил или галогеналкил);

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(18) соединение по п.(15) или (16), в котором R3b означает необязательно замещенный алкилокси (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил) или алкилтио (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил);

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(19) соединение по любому из пунктов (15)-(18), в котором R2b означает атом галогена, циано, нитро или необязательно замещенный гетероарил;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(20) соединение по любому из пунктов (15)-(19), в котором R2b означает необязательно замещенный 5-членный гетероарил;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(21) соединение по любому из пунктов (15)-(20), в котором R1b означает карбокси;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(22) соединение общей формулы (IV-b):

в котором кольцо Cb является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом, 2-пиридоновым кольцом или пиридиновым кольцом;

кольцо Db является кольцом формулы

R1b означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3b означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5b независимо означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

Xb означает СН или N;

Yb означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -O-, -S-, -O-алкилен- или -S-алкилен-;

Zb означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен- или -S-алкилен-;

mb означает 0, 1 или 2;

nb означает 0, 1 или 2;

sb означает 1, 2, 3 или 4;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(23) соединение по п.(22), в котором кольцо Cb является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(24) соединение по п.(22) или (23), в котором R3b означает необязательно замещенный алкилокси (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный алкилтио (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный циклоалкилокси (заместителем является атом галогена, алкил, арил или гетероарил), необязательно замещенный циклоалкилтио (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный арилокси (заместителем является атом галогена, алкил или алкилокси), необязательно замещенный арилтио (заместителем является атом галогена, алкил или алкилокси), необязательно замещенный гетероарилокси (заместителем является атом галогена, алкил или галогеналкил) или необязательно замещенный гетероарилтио (заместителем является атом галогена, алкил или галогеналкил);

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(25) соединение по п.(22) или (23), в котором R3b означает необязательно замещенный алкилокси (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный алкилтио (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил);

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(26) соединение по любому из пунктов (22)-(25), в котором R1b означает карбокси;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(27) соединение общей формулы (V-b):

в котором кольцо Cb является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом или пиридиновым кольцом;

кольцо Eb является кольцом формулы

R1b означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3b означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4b независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

Xb означает СН или N;

Wb означает простую связь, алкилен или -О-;

Zb означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен- или -S-алкилен-;

mb означает 0, 1 или 2;

sb означает 1, 2, 3 или 4;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(28) соединение по п.(27), в котором кольцо Cb является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(29) соединение по п.(27) или (28), в котором R3b означает необязательно замещенный алкилокси (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный алкилтио (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный циклоалкилокси (заместителем является атом галогена, алкил, арил или гетероарил), необязательно замещенный циклоалкилтио (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный арилокси (заместителем является атом галогена, алкил или алкилокси), необязательно замещенный арилтио (заместителем является атом галогена, алкил или алкилокси), необязательно замещенный гетероарилокси (заместителем является атом галогена, алкил или галогеналкил) или необязательно замещенный гетероарилтио (заместителем является атом галогена, алкил или галогеналкил);

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(30) соединение по п.(27) или (28), в котором R3b означает необязательно замещенный алкилокси (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил), необязательно замещенный алкилтио (заместителем является атом галогена, алкилокси, арил или гетероарил);

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(31) соединение по любому из пунктов (27)-(30), в котором R1b означает карбокси;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

(32) фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов (10)-(31), его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в качестве активного ингредиента;

(33) фармацевтическая композиция по п.(32), которая является антагонистом рецептора DP;

(34) фармацевтическая композиция по п.(32), которая является лекарственным средством для лечения аллергии;

(35) фармацевтическая композиция по п.(32), которая является лекарственным средством для лечения астмы;

(36) способ лечения заболевания, обусловленного рецептором DP, отличающийся введением соединения по любому из пунктов (1)-(7) и (10)-(31), его фармацевтически приемлемой соли или гидрата;

(37) способ по п.(36), в котором заболевание, обусловленное рецептором DP, является астмой;

(38) применение соединения по любому из пунктов (1)-(7) и (10)-(31), его фармацевтически приемлемой соли или гидрата для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного рецептором DP; и

(39) применение соединения по п.(38), его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, в котором заболевание, обусловленное рецептором DP, является астмой.

В объем настоящего изобретения входят также следующие изобретения:

[1] антагонист PGD2, содержащий соединение общей формулы (I-a):

в котором кольцо А-а является ароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом;

кольцо В-а является 4-8-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота;

кольцо С-а является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом или пиридиновым кольцом;

R1a означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3a означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5a независимо означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

Ya означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -O-, -S-, -O-алкилен- или -S-алкилен-;

Za означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен или -S-алкилен-;

ka означает 0, 1, 2, 3 или 4;

ma означает 0, 1 или 2;

na означает 0, 1 или 2;

ра означает 0 или 1; при условии, что ka не равно 0, когда кольцо В-а является 6-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, и кольцо С-а является бензольным кольцом;

его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в качестве активного ингредиента;

[2] антагонист PGD2 по п.[1], в котором кольцо С-а является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

[3] антагонист PGD2 по п. [1] или [2], в котором кольцо В-а является кольцом формулы

и n означает 0;

[4] антагонист PGD2 по любому из пунктов [1]-[3], в котором кольцо А-а является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

[5] антагонист PGD2 по любому из пунктов [1]-[4], в котором ра означает 1;

[6] антагонист PGD2 по любому из пунктов [1]-[5], в котором Ya означает простую связь или -О-;

[7] антагонист PGD2 по любому из пунктов [1]-[6], в котором R1a означает карбокси;

[8] антагонист PGD2 по любому из пунктов [1]-[7], который является лекарственным средством для лечения аллергии;

[9] антагонист PGD2 по любому из пунктов [1]-[7], который является лекарственным средством для лечения астмы;

[10] соединение общей формулы (II-a):

в котором кольцо В-а является 4-8-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота;

кольцо С-а является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом или пиридиновым кольцом;

R1a означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3a означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5a независимо означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

Ya означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -O-, -S-, -O-алкилен- или -S-алкилен-;

Za означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен или -S-алкилен-;

ka означает 0, 1, 2, 3 или 4;

ma означает 0, 1 или 2;

na означает 0, 1 или 2; при условии, что а) ka не равно 0, когда кольцо В-а является 6-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, и кольцо С-а является бензольным кольцом и b) группа формулы

не является группой формулы

когда Za означает -О-алкилен;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[11] соединение по п.[10], в котором кольцо В-а является кольцом формулы

и na означает 0;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[12] соединение по п.[10] или [11], в котором кольцо С-а является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[13] соединение по любому из пунктов [10]-[12], в котором R3a означает необязательно замещенный алкилокси или необязательно замещенный алкилтио;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[14] соединение по любому из пунктов [10]-[13], в котором R1a означает карбокси;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[15] соединение общей формулы (III-а):

в котором кольцо С-а означает бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или пиридиновое кольцо;

R1a означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3a означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5a независимо означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

Ya означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -O-, -S-, -O-алкилен- или -S-алкилен-;

Za означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен или -S-алкилен-;

ma означает 0, 1 или 2;

na означает 0, 1 или 2;

qa означает 1, 2, 3 или 4;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[16] соединение по п.[15], в котором кольцо С-а является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[17] соединение по п.[15] или [16], в котором R3a означает алкилокси, который может быть замещен одним-тремя заместителями, выбираемыми из группы заместителей Q-a, включающей атом галогена, алкилокси, арил и гетероарил или необязательно замещенный алкилтио;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[18] соединение по любому из пунктов [15]-[17], в котором R1a означает карбокси;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[19] соединение общей формулы (IV-a):

в котором кольцо С-а является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом или пиридиновым кольцом;

кольцо D-a является кольцом формулы

R1a означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3a означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5a независимо означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

Ya означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -O-, -S-, -O-алкилен- или -S-алкилен-;

Za означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен или -S-алкилен-;

ma означает 0, 1 или 2;

na означает 0, 1 или 2;

sa означает 1, 2, 3 или 4;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[20] соединение по п.[19], в котором кольцо С-а является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[21] соединение по п.[19] или [20], в котором R3a означает алкилокси, который может быть замещен одним-тремя заместителями, выбираемыми из группы заместителей Q-a, включающей атом галогена, алкилокси, арил и гетероарил или необязательно замещенный алкилтио;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[22] соединение по любому из пунктов [19]-[21], в котором R1a означает карбокси;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[23] соединение общей формулы (V-a):

в котором кольцо С-а является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом или пиридиновым кольцом;

кольцо D-a является кольцом формулы

R1a означает гидроксиалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный тетразолил;

R2a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R3a означает необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный гетероарилокси или необязательно замещенный гетероарилтио;

R4a независимо означает атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R5a независимо означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

Wa означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О- или -S-;

Za означает простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -О-алкилен или -S-алкилен-;

ma означает 0, 1 или 2;

na означает 0, 1 или 2;

sa означает 1, 2, 3 или 4;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[24] соединение по п.[23], в котором кольцо С-а является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

его фарамацевтически приемлемая соль или гидрат;

[25] соединение по п.[23] или [24], в котором R3a означает алкилокси, который может быть замещен одним-тремя заместителями, выбираемыми из группы заместителей Q-a, включающей атом галогена, алкилокси, арил и гетероарил или необязательно замещенный алкилтио;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[26] соединение по любому из пунктов [23]-[25], в котором R1a означает карбокси;

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

[27] фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [10]-[26], его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в качестве активного ингредиента;

[28] фармацевтическая композиция по п.[27], которая является антагонистом рецептора DP;

[29] фармацевтическая композиция по п.[27], которая является лекарственным средством для лечения аллергии;

[30] фармацевтическая композиция по п.[27], которая является лекарственным средством для лечения астмы;

[31] способ лечения заболевания, обусловленного рецептором DP, отличающийся введением соединения по любому из пунктов [1]-[7] и [10]-[26], его фармацевтически приемлемой соли или гидрата;

[32] способ по п.[31], в котором заболевание, обусловленное рецептором DP, является астмой;

[33] применение соединения по любому из пунктов [1]-[7] и [10]-[26], его фармацевтически приемлемой соли или гидрата для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного рецептором DP;

[34] применение соединения по п.[33], его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, в котором заболеванием, обусловленное рецептором DP, является астмой.

Ниже приведены значения терминов, использованных в настоящем описании изобретения. В настоящем описании изобретения каждый термин имеет единое определение и одно и то же значение при использовании отдельно или в комбинации с другими терминами.

В настоящем описании изобретения термин “атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительными атомами являются атом фтора, атом хлора и атом брома.

В настоящем описании изобретения термин “гетероатом” означает атом кислорода, атом серы и атом азота.

В настоящем описании изобретения термин “алкил” означает одновалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую один-восемь атомов углерода. Такие группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил и тому подобные. Предпочтительной группой является С16 алкил. Более предпочтительной группой является С14 алкил. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “алкил” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “гидроксиалкил” означает вышеуказанный “алкил”, в котором атом водорода замещен гидроксильной группой. Такие группы включают, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и тому подобные. Предпочтительной группой является гидроксиметил.

В настоящем описании изобретения термин “алкенил” означает одновалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую два-восемь атомом углерода и одну или несколько двойных связей. Такие группы включают, например, винил, аллил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 2-гексенил, 2-гептенил, 2-октенил и тому подобные. Предпочтительной группой является С26 алкенил. Кроме того, более предпочтительной группой является С24 алкенил.

В настоящем описании изобретения термин “алкинил” означает одновалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую два-восемь атомом углерода и одну или несколько тройных связей. Такие группы включают, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 2-гексинил, 2-гептинил, 2-октинил и тому подобные. Предпочтительной группой является С26 алкинил. Кроме того, более предпочтительной группой является С24 алкинил.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкил” означает циклоалкил, содержащий три-восемь атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные группы. Предпочтительной группой является С36 циклоалкил.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкенил” означает циклоалкенил, содержащий три-восемь атомов углерода, и включает, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и подобные группы. Предпочтительной группой является С36 циклоалкенил.

В настоящем описании изобретения термин “алкилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “алкилом”, и включает, например, метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси и подобные группы. Предпочтительной группой является С16 алкилокси. Кроме того, более предпочтительной группой является С14 алкилокси. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “алкилокси” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “алкенилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “алкенилом”, и включает, например, винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 2-гексенилокси, 2-гептенилокси, 2-октенилокси и подобные группы. Предпочтительной группой является С26 алкенилокси. Кроме того, более предпочтительной группой является С24 алкенилокси. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “алкенилокси” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “алкинилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “алкинилом”, и включает, например, этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 2-пентинилокси, 2-гексинилокси, 2-гептинилокси, 2-октинилокси и подобные группы. Предпочтительной группой является С26 алкинилокси. Кроме того, более предпочтительной группой является С24 алкинилокси. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “алкинилокси” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “циклоалкилом”, и включает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси. Предпочтительной группой является С36 циклоалкилокси. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “циклоалкилокси” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкенилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “циклоалкенилом”, и включает, например, циклопропенилокси, циклобутенилокси, циклопентенилокси, циклогексенилокси, циклогептенилокси и циклооктенилокси. Предпочтительной группой является С36 циклоалкенилокси. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “циклоалкенилокси” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “алкилтио” означает группу, в которой атом серы замещен одним вышеуказанным “алкилом”, и включает, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, 2-пентилтио, 3-пентилтио, н-гексилтио, изогексилтио, 2-гексилтио, 3-гексилтио, н-гептилтио, н-октилтио и подобные группы. Предпочтительной группой является С16 алкилтио. Кроме того, более предпочтительной группой является С14 алкилтио. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “алкилтио” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “алкенилтио” означает группу, в которой атом серы замещен одним вышеуказанным “алкенилом”, и включает, например, винилтио, аллилтио, 1-пропенилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 2-гексенилтио, 2-гептенилтио, 2-октенилтио и подобные группы. Предпочтительной группой является С26 алкенилтио. Кроме того, более предпочтительной группой является С24 алкилтио. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “алкенилтио” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “алкинилтио” означает группу, в которой атом серы замещен одним вышеуказанным “алкинилом”, и включает, например, этинилтио, 1-пропинилтио, 2-пропинилтио, 2-бутинилтио, 2-пентинилтио, 2-гексинилтио, 2-гептинилтио, 2-октинилтио и подобные группы. Предпочтительной группой является С26 алкинилтио. Кроме того, более предпочтительной группой является С24 алкинилтио. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “алкинилтио” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “алкилсульфинил” означает группу, в которой сульфинил замещен одним вышеуказанным “алкилом”, и включает, например, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, н-пентилсульфинил, изопентилсульфинил, 2-пентилсульфинил, 3-пентилсульфинил, н-гексилсульфинил, изогексилсульфинил, 2-гексилсульфинил, 3-гексилсульфинил, н-гептилсульфинил, н-октилсульфинил и подобные группы. Предпочтительной группой является С16 алкилсульфинил. Кроме того, более предпочтительной группой является С14 алкилсульфинил.

В настоящем описании изобретения термин “алкилсульфонил” означает группу, в которой сульфонил замещен одним вышеуказанным “алкилом”, и включает, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, 2-пентилсульфонил, 3-пентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил, 2-гексилсульфонил, 3-гексилсульфонил, н-гептилсульфонил, н-октилсульфонил и подобные группы. Предпочтительной группой является С16 алкилсульфонил. Кроме того, более предпочтительной группой является С14 алкилсульфонил.

В настоящем описании изобретения термин “алкилсульфонилокси” означает группу, в которой атом кислоорода замещен одним вышеуказанным “алкилсульфонилом”, и включает, например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, изобутилсульфонилокси, втор-бутилсульфонилокси, трет-бутилсульфонилокси, н-пентилсульфонилокси, изопентилсульфонилокси, 2-пентилсульфонилокси, 3-пентилсульфонилокси, н-гексилсульфонилокси, изогексилсульфонилокси, 2-гексилсульфонилокси, 3-гексилсульфонилокси, н-гептилсульфонилокси, н-октилсульфонилокси и подобные группы. Предпочтительной группой является С16 алкилсульфонил. Кроме того, более предпочтительной группой является С14 алкилсульфонил.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкилтио” означает группу, в которой атом серы замещен одним вышеуказанным “циклоалкилом”, и включает, например, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио, циклогептилтио, циклооктилтио и подобные группы. Предпочтительной группой является С36 циклоалкилтио. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “циклоалкилтио” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкилсульфинил” означает группу, в которой сульфинил замещен одним вышеуказанным “циклоалкилом”. Такие группы включают, например, циклопропилсульфинил, циклобутилсульфинил, циклопентилсульфинил, циклогексилсульфинил, циклогептилсульфинил и циклооктилсульфинил. Предпочтительной группой является С36 циклоалкилсульфинил.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкилсульфонил” означает группу, в которой сульфонил замещен одним вышеуказанным “циклоалкилом”. Такие группы включают, например, циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил, циклогексилсульфонил, циклогептилсульфонил и циклооктилсульфонил. Предпочтительной группой является С36 циклоалкилсульфонил.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкилсульфонилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “циклоалкилсульфонилом”. Такие группы включают, например, циклопропилсульфонилокси, циклобутилсульфонилокси, циклопентилсульфонилокси, циклогексилсульфонилокси, циклогептилсульфонилокси и циклооктилсульфонилокси. Предпочтительной группой является С36 циклоалкилсульфонилокси.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкенилтио” означает группу, в которой атом серы замещен одним вышеуказанным “циклоалкенилом”. Такие группы включают, например, циклопропенилтио, циклобутенилтио, циклопентенилтио, циклогексенилтио, циклогептенилтио и циклооктенилтио. Предпочтительной группой является С36 циклоалкенилтио. В случае указания числа атомов углерода такая группа означает “циклоалкенилтио” с числом атомов углерода в указанных пределах.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкенилсульфинил” означает группу, в которой сульфинил замещен одним вышеуказанным “циклоалкенилом”. Такие группы включают, например, циклопропенилсульфинил, циклобутенилсульфинил, циклопентенилсульфинил, циклогексенилсульфинил, циклогептенилсульфинил и циклооктенилсульфинил. Предпочтительной группой является С36 циклоалкенилсульфинил.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкенилсульфонил” означает группу, в которой сульфонил замещен одним вышеуказанным “циклоалкенилом”. Такие группы включают, например, циклопропенилсульфонил, циклобутенилсульфонил, циклопентенилсульфонил, циклогексенилсульфонил, циклогептенилсульфонил и циклооктенилсульфонил. Предпочтительной группой является С36 циклоалкенилсульфонил.

В настоящем описании изобретения термин “циклоалкенилсульфонилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “циклоалкенилсульфонилом”. Такие группы включают, например, циклопропенилсульфонилокси, циклобутенилсульфонилокси, циклопентенилсульфонилокси, циклогексенилсульфонилокси, циклогептенилсульфонилокси и циклооктенилсульфонилокси. Предпочтительной группой является С36 циклоалкенилсульфонилокси.

В настоящем описании изобретения термин “алкилоксикарбонил” означает группу, в которой карбонил замещен одним вышеуказанным “алкилокси”. Такие группы включают, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и н-пентилоксикарбонил. Предпочтительной группой является С14 алкилоксикарбонил. Кроме того, более предпочтительной группой является С12 алкилоксикарбонил.

В настоящем описании изобретения термин “алкенилоксикарбонил” означает группу, в которой карбонил замещен одним вышеуказанным “алкенилокси”. Такие группы включают, например, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-пропенилоксикарбонил, 2-бутенилоксикарбонил и 2-пентенилоксикарбонил. Предпочтительной группой является С24 алкилоксикарбонил.

В настоящем описании изобретения термин “алкинилоксикарбонил” означает группу, в которой карбонил замещен одним вышеуказанным “алкинилокси”. Такие группы включают, например, этинилоксикарбонил, 1-пропинилоксикарбонил, 2-пропинилоксикарбонил, 2-бутинилоксикарбонил и 2-пентинилоксикарбонил. Предпочтительной группой является С24 алкинилоксикарбонил.

В настоящем описании изобретения термин “ацил” означает алкилкарбонил, в котором алкильная часть является вышеуказанным “алкилом”, алкенилкарбонил, в котором алкенильная часть является вышеуказанным “алкенилом”, алкинилкарбонил, в котором алкинильная часть является вышеуказанным “алкинилом”, циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкильная часть является вышеуказанным “циклоалкилом”, арилкарбонил, в котором арильная часть является нижеуказанным “арилом”, гетероарилкарбонил, в котором гетероарильная часть является нижеуказанным “гетероарилом”, и неароматический гетероциклический карбонил, в котором неароматическая гетероциклическая группа является нижеуказанной “неароматической гетероциклической группой”. “Алкил”, “алкенил”, “алкинил”, “циклоалкил”, “арил”, “гетероарил” и “неароматическая гетероциклическая группа” могут быть соответственно замещены замещающими группами, указанными в определении таких терминов как “необязательно замещенный алкил”, “необязательной замещенный алкенил”, “необязательно замещенный алкинил”, “необязательно замещенный циклоалкил”, “необязательно замещенный арил”, “необязательно замещенный гетероарил” и “необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа”. Примеры ацильной группы включают ацетил, пропионил, бутироил, циклогексилкарбонил, бензоил, пиридинкарбонил и тому подобные.

В настоящем описании изобретения термин “необязательно замещенный амино” означает аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя группами вышеуказанного “алкила”, вышеуказанного “алкенила”, вышеуказанного “алкинила”, вышеуказанного “циклоалкила”, вышеуказанного “циклоалкинила”, нижеуказанного “арила”, нижеуказанного “гетероарила”, вышеуказанного “ацила”, вышеуказанного “алкилоксикарбонила”, вышеуказанного “алкенилоксикарбонила”, вышеуказанного “алкинилоксикарбонила”, “алкилсульфонила”, “алкенилсульфонила”, “алкинилсульфонила”, “арилсульфонила” и/или вышеуказанного “гетероарилсульфонила”. Примеры необязательно замещенной аминогруппы включают амино, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, этилметиламино, бензиламино, ацетиламино, бензоиламино, метилоксикарбониламино и метансульфониламино. Предпочтительными группами являются амино, метиламино, диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, ацетиламино и метансульфониламино.

В настоящем описании изобретения термин “необязательно замещенный карбамоил” означает аминокарбонильную группу, в которой необязательно замещенная аминогруппа является вышеуказанным “необязательно замещенным амино”, и примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N-фенилкарбамоил, N-бензилкарбамоил, N-ацетилкарбамоил, N-метилсульфонилкарбамоил и т.д. Предпочтительными группами являются карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-метилсульфонилкарбамоил и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “необязательно замещенный сульфамоил” означает аминосульфонильную группу, в которой необязательно замещенная аминогруппа является вышеуказанным “необязательно замещенным амино”, и примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоил, N-метилсульфамоил, N,N-диметилсульфамоил, N-этил-N-метилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N-фенилсульфамоил, N-бензилсульфамоил, N-ацетилсульфамоил, N-метилсульфонилсульфамоил и т.д. Предпочтительными группами являются сульфамоил, N-метилсульфамоил, N,N-диметилсульфамоил, N-метилсульфонилсульфамоил и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “алкилен” означает алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую один-десять атомов углерода, и включает, например, метилен, 1-метилметилен, 1,1-диметилметилен, этилен, 1-метилэтилен, 1-этилэтилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1-диэтилэтилен, 1,2-диэтилэтилен, 1-этил-2-метилэтилен, триметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, 1,1-диметилтриметилен, 1,2-диметилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 1-этилтриметилен, 2-этилтриметилен, 1,1-диэтилтриметилен, 1,2-диэтилтриметилен, 2,2-диэтилтриметилен, 2-этил-2-метилтриметилен, тетраметилен, 1-метилтетраметилен, 2-метилтетраметилен, 1,1-диметилтетраметилен, 1,2-диметилтетраметилен, 2,2-диметилтетраметилен, 2,2-ди-н-пропилтриметилен и т.д. Предпочтительными группами являются, в частности, алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие два-шесть атомов углерода.

В настоящем описании изобретения термин “алкенилен” означает алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую два-десять атомов углерода, и включает, например, этенилен, 1-метилэтенилен, 1-этилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, 1,2-диэтилэтенилен, 1-этил-2-метилэтенилен, пропенилен, 1-метил-2-пропенилен, 2-метил-2-пропенилен, 1,1-диметил-2-пропенилен, 1,2-диметил-2-пропенилен, 1-этил-2-пропенилен, 2-этил-2-пропенилен, 1,1-диэтил-2-пропенилен, 1,2-диэтил-2-пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен, 1-метил-2-бутенилен, 2-метил-2-бутенилен, 1,1-диметил-2-бутенилен, 1,2-диметил-2-бутенилен и т.д. Предпочтительными группами являются, в частности, алкениленовые группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие два-шесть атомов углерода.

В настоящем описании изобретения термин “алкинилен” означает алкиниленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую два-десять атомов углерода, и включает, например, этинилен, пропинилен, 1-метил-2-пропинилен, 1-этил-2-пропинилен, бутинилен, 1-метил-2-бутинилен, 2-метил-3-бутинилен, 1,1-диметил-2-бутинилен, 1,2-диметил-3-бутинилен, 2,2-диметил-3-бутинилен и т.д. Предпочтительными группами являются, в частности, алкиниленовые группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие два-шесть атомов углерода.

В настоящем описании изобретения термин “-О-алкилен” в определении Y означает вышеуказанную алкиленовую группу, конец которой связан с -О-, и включает, например, -О-метилен, -О-1-метилэтилен-, -О-1,1-диметилметилен-, -О-этилен-, -О-1-метилэтилен-, -О-триметилен и т.д. Предпочтительными группами являются -О-метилен, -О-1-метилэтилен- и -О-1,1-диметилметилен-. Кроме того, кольцо С и кольцо В связаны следующим образом “кольцо С-О-алкилен-кольцо В”.

В настоящем описании изобретения термин “-О-алкилен” группы “-О-алкилен-R1” в определении -Z-R1 означает вышеуказанную алкиленовую группу, конец которой связан с -О-, и включает, например, -О-метилен-, -О-1-метилэтилен-, -О-1,1-диметилметилен-, -О-этилен-, -О-1-метилэтилен-, -О-триметилен и т.д. Предпочтительными группами являются -О-метилен-, -О-1-метилэтилен и -О-1,1-диметилметилен-.

В настоящем описании изобретения термин “-S-алкилен” в определении Y означает вышеуказанную алкиленовую группу, конец которой связан с -S-, и включает, например, -S-метилен, -S-1-метилэтилен, -S-1,1-диметилметилен-, -S-этилен-, -S-1-метилэтилен-, -S-триметилен и т.д. Предпочтительными группами являются -S-метилен, -S-1-метилэтилен-, -S-1,1-диметилметилен-. Кроме того, кольцо С и кольцо В связаны следующим образом “кольцо С-S-алкилен-кольцо В”.

В настоящем описании изобретения термин “-S-алкилен” группы “-S-алкилен-R1” в определении -Z-R1 означает вышеуказанную алкиленовую группу, конец которой связан с -S-, и включает, например, -S-метилен-, -S-1-метилэтилен-, -S-1,1-диметилметилен-, -S-этилен-, -S-1-метилэтилен-, -S-триметилен и т.д. Предпочтительоными группами являются -S-метилен-, -S-1-метилэтилен- и -S-1,1-диметилметилен-.

В настоящем описании изобретения термин “арил” означает ароматический моноциклический или ароматический конденсированный циклический углеводород, который может быть конденсирован с вышеуказанным “циклоалкилом”, вышеуказанным “циклоалкенилом” или нижеуказанной “неароматической гетероциклической группой” в любом возможном положении. Как моноциклическое кольцо, так и конденсированное кольцо может быть замещено в любом положении и включает, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, тетрагидронафтил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и т.д. Предпочтительными группами являются фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Кроме того, более предпочтительной группой является фенил.

В настоящем описании изобретения термин “неароматическая гетероциклическая группа” означает 5-7-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, или полициклическое кольцо, образованное конденсацией двух или более колец. Такие группы включают, например, пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил), пирролинил (например, 3-пирролинил), имидазолидинил (например, 2-имидазолидинил), имидазолинил (например, имидазолинил), пиразолидинил (например, 1-пиразолидинил, 2-пиразолидинил), пиразолинил (например, пиразолинил), пиперидил (например, пиперидино, 2-пиперидил), пиперазинил (напримпер, 1-пиперазинил), индолинил (например, 1-индолинил), изоиндолинил (например, изоиндолинил), морфолинил (например, морфолино, 3-морфолинил) и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “гетероарил” в определении R2, R2a и R2b означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, которое может быть конденсировано с вышеуказанным “циклоалкилом”, вышеуказанным “арилом”, “неароматической гетероциклической группой” или другим гетероарилом в любом возможном положении. Гетероарильная группа может быть замещена в любом положении, когда она является моноциклическим кольцом или конденсированным кольцом. Такие группы включают, например, пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), имидазолил (например, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), тетразолил (например, 1Н-тетразолил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил), индолидинил (например, 2-индолидинил, 6-индолидинил), изоиндолинил (например, 2-изоиндолинил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил), индазолил (например, 3-индазолил), пуринил (например, 8-пуринил), хинолидинил (например, 2-хинолидинил), изохинолил (например, 3-изохинолил), хинолил (например, 2-хинолил, 5-хинолил), фтаразинил (например, 1-фтаразинил), нафтилидинил (например, 2-нафтилидинил), хиноланил (например, 2-хиноланил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил), циннолинил (например, 3-циннолинил), птеридинил (например, 2-птеридинил), карбазолил (например, 2-карбазолил, 4-карбазолил), фенантридинил (например, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил), акридинил (например, 1-акридинил, 2-акридинил), дибензофуранил (например, 1-дибензофуранил, 2-дибензофуранил), бензоимидазолил (например, 2-бензоимидазолил), бензоизоксазолил (например, 3-бензоизоксазолил), бензооксазолил (например, 2-бензооксазолил), бензооксадиазолил (наприменр, 4-бензооксадиазолил), бензоизотиазолил (например, 3-бензоизотиазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), бензофурил (например, 3-бензофурил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил), дибензотиенил (например, 2-дибензотиенил), бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил) и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “гетероарил” в определении R3, R3a, R3b, R4, R4a, R4b, R5, R5a, R5b, R6 и R7 означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, которое может быть конденсировано с вышеуказанным “циклоалкилом”, вышеуказанным “арилом”, “неароматической гетероциклической группой” или другим гетероарилом в любом возможном положении. Гетероарильная группа может быть замещена в любом положении, когда она является моноциклическим кольцом или конденсированным кольцом. Такие группы включают, например, фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), имидазолил (например, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил), бензоимидазолил (например, 2-бензоимидазолил), бензоизоксазолил (например, 3-бензоизоксазолил), бензооксазолил (например, 2-бензооксазолил), бензофурил (например, 3-бензофурил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил) и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “2-пиридон” означает пиридин-2-он.

В настоящем описании изобретения термин “арилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “арилом”, и включает, например, фенилокси, нафтилокси и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “арилтио” означает группу, в которой атом серы замещен одним вышеуказанным “арилом”, и включает, например, фенилтио, нафтилтио и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “арилсульфинил” означает группу, в которой сульфинил замещен одним вышеуказанным “арилом”, и включает, например, фенилсульфинил, нафтилсульфинил и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “арилсульфонил” означает группу, в которой сульфонил замещен одним вышеуказанным “арилом”, и включает, например, фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “арилсульфонилокси” означает фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “арилоксикарбонил” означает группу, в которой карбонил замещен одним вышеуказанным “арилокси”, и включает, например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “гетероарилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “гетероарилом”. Такие группы включают, например, пирролилокси, фурилокси, тиенилокси, имидазолилокси, пиразолилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, оксазолилокси, тиазолилокси, пиридилокси, пиразинилокси, пиримидинилокси, пиридазинилокси, тетразолилокси, оксадиазолилокси, тиадиазолилокси, индолидинилокси, изоиндолинилокси, индолилокси, индазолилокси, пуринилокси, хинолидинилокси, изохинолилокси, хинолилокси, фтаразинилокси, нафтилидинилокси, хиноланилокси, хиназолинилокси, циннолинилокси, птеридинилокси, карбазолилокси, фенантридинилокси, акридинилокси, дибензофуранилокси, бензоимидазолилокси, бензоизоксазолилокси, бензооксазолилокси, бензооксадиазолилокси, бензоизотиазолилокси, бензотиазолилокси, бензофурилокси, бензотиенилокси, дибензотиенилокси и бензодиоксолилокси. Предпочтительными группами являются фурилокси, тиенилокси, имидазолилокси, пиразолилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, оксазолилокси, тиазолилокси, пиридилокси, пиразинилокси, пиримидинилокси и пиридазинилокси.

В настоящем описании изобретения термин “гетероарилтио” означает группу, в которой атом серы замещен одним вышеуказанным “гетероарилом”. Такие группы включают, например, пирролилтио, фурилтио, тиенилтио, имидазолилтио, пиразолилтио, изотиазолилтио, изоксазолилтио, оксазолилтио, тиазолилтио, пиридилтио, пиразинилтио, пиримидинилтио, пиридазинилтио, тетрназолилтио, оксадиазолилтио, тиадиазолилтио, индолидинилтио, изоиндолинилтио, индолилтио, индазолилтио, пуринилтио, хинолидинилтио, изохинолилтио, хинолилтио, фтаразинилтио, нафтилидинилтио, хиноланилтио, хиназолинилтио, циннолинилтио, птеридинилтио, карбазолилтио, фенантридинилтио, акридинилтио, дибензофуранилтио, бензоимидазолилтио, бензоизоксазолилтио, бензооксазолилтио, бензооксадиазолилтио, бензоизотиазолилтио, бензотиазолилтио, бензофурилтио, бензотиенилтио, дибензотиенилтио, бензодиоксолилтио и т.д. Предпочтительными группами являются фурилтио, тиенилтио, имидазолилтио, пиразолилтио, изотиазолилтио, изоксазолилтио, оксазолилтио, тиазолилтио, пиридилтио, пиразинилтио, пиримидинилтио, пиридазинилтио и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “гетероарилсульфинил” означает группу, в которой сульфинил замещен одним вышеуказанным “гетероарилом”. Такие группы включают, например, пирролилсульфинил, фурилсульфинил, тиенилсульфинил, имидазолилсульфинил, пиразолилсульфинил, изотиазолилсульфинил, изоксазолилсульфинил, оксазолилсульфинил, тиазолилсульфинил, пиридилсульфинил, пиразинилсульфинил, пиримидинилсульфинил, пиридазинилсульфинил, тетразолилсульфинил, оксадиазолилсульфинил, тиадиазолилсульфинил, индолидинилсульфинил, изоиндолилсульфинил, индолилсульфинил, индазолилсульфинил, пуринилсульфинил, хинолидинилсульфинил, изохинолилсульфинил, хинолилсульфинил, фтаразинилсульфинил, нафтилидинилсульфинил, хиноланилсульфинил, хиназолинилсульфинил, циннолинилсульфинил, птеридинилсульфинил, карбазолилсульфинил, фенантридинилсульфинил, акридинилсульфинил, дибензофуранилсульфинил, бензоимидазолилсульфинил, бензоизоксазолилсульфинил, бензоксазолилсульфинил, бензоксадиазолилсульфинил, бензоизотиазолилсульфинил, бензотиазолилсульфинил, бензофурилсульфинил, бензотиенилсульфинил, дибензотиенилсульфинил, бензодиоксолилсульфинил и т.д. Предпочтительными группами являются фурилсульфинил, тиенилсульфинил, имидазолилсульфинил, пиразолилсульфинил, изотиазолилсульфинил, изоксазолилсульфинил, оксазолилсульфинил, тиазолилсульфинил, пиридилсульфинил, пиразинилсульфинил, пиримидинилсульфинил, пиридазинилсульфинил и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “гетероарилсульфонил” означает группу, в которой сульфонил замещен одним вышеуказанным “гетероарилом”. Такие группы включают, например, пирролилсульфонил, фурилсульфонил, тиенилсульфонил, имидазолилсульфонил, пиразолилсульфонил, изотиазолилсульфонил, изоксазолилсульфонил, оксазолилсульфонил, тиазолилсульфонил, пиридилсульфонил, пиразинилсульфонил, пиримидинилсульфонил, пиридазинилсульфонил, тетразолилсульфонил, оксадиазолилсульфонил, тиадиазолилсульфонил, индолизинилсульфонил, изоиндолилсульфонил, индолилсульфонил, индазолилсульфонил, пуринилсульфонил, хинолидинилсульфонил, изохинолилсульфонил, хинолилсульфонил, фтаразинилсульфонил, нафтилидинилсульфонил, хиноланилсульфонил, хиназолинилсульфонил, циннолинилсульфонил, птеридинилсульфонил, карбазолилсульфонил, фенантридинилсульфонил, акридинилсульфонил, дибензофуранилсульфонил, бензоимидазолилсульфонил, бензоизоксазолилсульфонил, бензооксазолилсульфонил, бензооксадиазолилсульфонил, бензоизотиазолилсульфонил, бензотиазолилсульфонил, бензофурилсульфонил, бензотиенилсульфонил, дибензотиенилсульфонил и бензодиоксолилсульфонил. Предпочтительными группами являются фурилсульфонил, тиенилсульфонил, имидазолилсульфонил, пиразолилсульфонил, изотиазолилсульфонил, изоксазолилсульфонил, оксазолилсульфонил, тиазолилсульфонил, пиридилсульфонил, пиразинилсульфонил, пиримидинилсульфонил и пиридазинилсульфонил.

В настоящем описании изобретения термин “гетероарилсульфонилокси” означает группу, в которой атом кислорода замещен одним вышеуказанным “гетероарилсульфонилом”. Такие группы включают, например, пирролилсульфонилокси, фурилсульфонилокси, тиенилсульфонилокси, имидазолилсульфонилокси, пиразолилсульфонилокси, изотиазолилсульфонилокси, изоксазолилсульфонилокси, оксазолилсульфонилокси, тиазолилсульфонилокси, пиридилсульфонилокси, пиразинилсульфонилокси, пиримидинилсульфонилокси, пиридазинилсульфонилокси, тетразолилсульфонилокси, оксадиазолилсульфонилокси, тиадиазолилсульфонилокси, индолизинилсульфонилокси, изоиндолилсульфонилокси, индолилсульфонилокси, индазолилсульфонилокси, пуринилсульфонилокси, хинолидинилсульфонилокси, изохинолилсульфонилокси, хинолилсульфонилокси, фтаразинилсульфонилокси, нафтилидинилсульфонилокси, хиноланилсульфонилокси, хиназолинилсульфонилокси, циннолинилсульфонилокси, птеридинилсульфонилокси, карбазолилсульфонилокси, фенантридинилсульфонилокси, акридинилсульфонилокси, дибензофуранилсульфонилокси, бензоимидазолилсульфонилокси, бензоизоксазолилсульфонилокси, бензооксазолилсульфонилокси, бензооксадиазолилсульфонилокси, бензоизотиазолилсульфонилокси, бензотиазолилсульфонилокси, бензофурилсульфонилокси, бензотиенилсульфонилокси, дибензотиенилсульфонилокси, бензодиоксолилсульфонилокси и т.д. Предпочтительными группами являются фурилсульфонилокси, тиенилсульфонилокси, имидазолилсульфонилокси, пиразолилсульфонилокси, изотиазолилсульфонилокси, изоксазолилсульфонилокси, оксазолилсульфонилокси, тиазолилсульфонилокси, пиридилсульфонилокси, пиразинилсульфонилокси, пиримидинилсульфонилокси, пиридазинилсульфонилокси и т.д.

В настоящем описании изобретения термин “ароматическое карбоциклическое кольцо” означает ароматическое моноциклическое или ароматическое конденсированное карбоциклическое кольцо и включает, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и антраценовое кольцо. Предпочтительным кольцом является бензольное кольцо.

В настоящем описании изобретения термин “ароматическое гетероциклическое кольцо” означает ароматическое моноциклическое или ароматическое конденсированное гетероциклическое кольцо. Такие кольца включают, например, пиррольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, изотиазольное кольцо, изоксазольное кольцо, оксазольное кольцо, тиазольное кольцо, пиразиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, тетразольное кольцо, оксадиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, индолизиновое кольцо, изоиндольное кольцо, индольное кольцо, индазольное кольцо, пуриновое кольцо, хинолидиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, хинолиновое кольцо, фтаразиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, хинолановое кольцо, хиназолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, птеридиновое кольцо, карбазольное кольцо, фенантридиновое кольцо, акридиновое кольцо, дибензофурановое кольцо, бензоксазолоновое кольцо, бензоксадиноновое кольцо, бензоимидазольное кольцо, бензоизоксазольное кольцо, бензооксазольное кольцо, бензооксадиазольное кольцо, бензоизотиазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, бензофурановое кольцо, бензотиофеновое кольцо, дибензотиофеновое кольцо и бензодиксолановое кольцо. Предпочтительными кольцами являются пиридиновое кольцо, фурановое кольцо и тиофеновое кольцо.

В настоящем описании изобретения термин “азаиндол” означает 4-азаиндол, 5-азаиндол, 6-азаиндол, 7-азаиндол, 4,5-диазаиндол, 4,6-диазаиндол, 4,7-диазаиндол, 5,6-диазаиндол, 5,7-диазаиндол, 6,7-диазаиндол, 4,5,6-триазаиндол, 4,5,7-триазаиндол и 5,6,7-триазаиндол.

В настоящем описании изобретения термин “C16 алкилен” означает алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую один-шесть атомов углерода, и включает, например, -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2-. Предпочтительными группами являются -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2-.

В настоящем описании изобретения термин “алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома” в выражении “необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома” означает алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую один-шесть атомов углерода, которая необязательно содержит один или два гетероатома и может быть замещена вышеуказанным “алкилом”, и включает, например, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2СН2-, -СН2О-, -ОСН2-, -СН2СН2О-, -ОСН2СН2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2O-, -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -N+(CH3)2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -N(CH3)CH2CH2CH2- и т.д. Предпочтительными группами являются -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-, -ОСН2СН2О-, -ОСН2О- и -N(CH3)CH2CH2CH2-.

В настоящем описании изобретения термин “алкенилен, необязательно содержащий один или два гетероатома” в выражении “необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома” означает алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую два-шесть атомов углерода, которая необязательно содержит один или два гетероатома и может быть замещена вышеуказанным “алкилом”, и включает, например, -СН=СНСН=СН-, -СН=СНО-, -ОСН=СН-, -СН=CHS-, -SCH=CH-, -CH=CHNH-, -NHCH=CH-, -CH=CH-CH=N- и -N=CH-CH=CH-. Предпочтительными группами являются -СН=СНСН=СН-, -CH=CHCH=N- и -N=CHCH=CH-.

В настоящем описании изобретения термин “алкинилен, необязательно содержащий один или два гетероатома” означает алкиниленовую группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую два-шесть атомов углерода, которая необязательно содержит один или два гетероатома и может быть замещена вышеуказанным “алкилом”, и включает, например, -С≡ССН2-, -СН2С≡ССН2-, -СН2С≡ССН2О-, -ОСН2С≡СН-, -СН2С≡CCH2S, -SCH2C≡CH-, -CH2C≡CCH2NH-, -NHCH2C≡CH-, -CH2C≡CCH2N(CH3)- и -N(CH3)CH2C≡CH-. Особенно предпочтительными группами являются -СН2С≡ССН2- и -ОСН2С≡СН-.

В настоящем описании изобретения термин “азотсодержащее неароматическое гетероциклаческое кольцо” означает 3-12-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы, которое имеет формулу:

В настоящем описании изобретения термин “азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо” означает 3-12-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы в кольце. Такие группы включают, например, пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), тетразолил (например, 1Н-тетразолил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил) и тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил).

В настоящем описании изобретения, термин “3-8-членное азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота”, означает кольцо, выраженное формулой:

В настоящем описании изобретения термин “4-8-членное азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота”, означает кольцо, выраженное формулой:

В настоящем описании изобретения орто-, мета- и пара-положение замещения L3 и Y означает взаимосвязь формулы:

когда кольцо С является бензольным кольцом.

В настоящем описании изобретения примеры заместителей в “необязательно замещенном алкиле”, “необязательно замещенном алкилокси”, “необязательно замещенном алкилтио”, “необязательно замещенном алкилсульфиниле”, “необязательно замещенном алкилсульфониле”, “необязательно замещенном алкилсульфонилокси” и “необязательно замещенном алкилоксикарбониле” включают циклоалкил, алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, гидрокси, оксо, алкилокси, необязательно замещенный замещающей группой А в одном-трех положениях, меркапто, алкилтио, атом галогена, нитро, циано, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный канрбамоил, ацил, арил, необязательно замещенный замещающей группой В в одном-трех положениях (например, фенил), гетероарил, необязательно замещенный замещающей группой С в одном-трех положениях (например, пиридил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил), необязательно замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено замещающей группой С в одном-трех положениях (например, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил), арилокси, необязательно замещенный замещающей группой В в одном-трех положениях (например, фенилокси), алкилсульфонил и тому подобные. Указанные группы могут быть замещены одним-тремя заместителями в любом возможном положении.

В настоящем описании изобретения примеры заместителей в “необязательно замещенном алкениле”, “необязательно замещенном алкиниле”, “необязательно замещенном алкенилокси”, “необязательно замещенном алкинилокси”, “необязательно замещенном алкенилтио”, “необязательно замещенном алкинилтио”, “необязательно замещенном алкенилоксикарбониле”, “необязательно замещенном алкинилоксикарбониле”, “необязательно замещенном циклоалкиле”, “необязательно замещенном циклоалкениле”, “необязательно замещенном циклоалкилокси”, “необязательно замещенном циклоалкенилокси”, “необязательно замещенном циклоалкилтио”, “необязательно замещенном циклоалкенилтио”, “необязательно замещенном циклоалкилсульфиниле”, “необязательно замещенном циклоалкенилсульфиниле”, “необязательно замещенном циклоалкилсульфониле”, “необязательно замещенном циклоалкенилсульфониле”, “необязательно замещенном циклоалкилсульфонилокси”, “необязательно замещенном циклоалкенилсульфонилокси”, “необязательно замещенном алкенилоксикарбониле”, “необязательно замещенном С16 алкилене”, “необязательно замещенном алкилене”, “необязательно замещенном алкенилене” и “необязательно замещенном алкинилене” включают алкил, необязательно замещенный замещающей группой D в одном-трех положениях, циклоалкил, алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, гидрокси, оксо, алкилокси, необязательно замещенный замещающей группой А в одном-трех положениях, меркапто, алкилтио, атом галогена, нитро, циано, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, ацил, ацилокси, арил, необязательно замещенный замещающей группой В в одном-трех положениях (например, фенил), гетероарил, необязательно замещенный замещающей группой С в одном-трех положениях (например, пиридил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил), неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную замещающей группой С в одном-трех положениях (например, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил), арилокси, необязательно замещенный замещающей группой С в одном-трех положениях (например, фенилокси), алкилсульфонил и тому подобные. Указанные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями в любом возможном положении.

В настоящем описании изобретения примеры заместителей в “необязательно замещенном ариле”, “необязательно замещенном фенокси”, “необязательно замещенном арилокси”, “необязательно замещенном фенилтио”, “необязательно замещенном арилтио”, “необязательно замещенном арилсульфиниле”, “необязательно замещенном арилсульфониле”, “необязательно замещенном арилсульфонилокси”, “необязательно замещенном гетероариле”, “необязательно замещенном гетероарилокси”, “необязательно замещенном гетероарилтио”, “необязательно замещенном гетероарилсульфиниле”, “необязательно замещенном гетероарилсульфониле”, “необязательно замещенном гетероарилсульфонилокси” и “необязательно замещенной неароматической гетероциклической группе” включают алкил, необязательно замещенный замещающей группой D в одном-трех положениях, циклоалкил, алкенил, алкинил, гидрокси, алкилокси, необязательно замещенный замещающей группой А в одном-трех положениях, арилокси, необязательно замещенный замещающей группой В в одном-трех положениях (например, фенокси), меркапто, алкилтио, атом галогена, нитро, циано, карбокси, алкилоксикарбонил, ацил, алкилсульфонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, арил, необязательно замещенный замещающей группой В в одном-трех положениях (например, фенил), гетероарил, необязательно замещенный замещающей группой С в одном-трех положениях (например, пиридил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил), неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную замещающей группой С в одном-трех положениях (например, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил) и тому подобные. Указанные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями в любом возможном положении.

Замещающая группа А включает атом галогена и фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбираемыми из замещающей группы В.

Замещающая группа В включает атом галогена, алкил, алкилокси, циано и нитро.

Замещающая группа С включает атом галогена и алкил.

Замещающая группа D включает атом галогена и алкилокси.

В настоящем описании изобретения термин “эквивалент карбоксильной группы” означает биологический эквивалент и включает заместители, обладающие таким же полярным действием, что и карбоксильная группа. Такие группы включают, например, -CONHCN-, -CONHOH-, -CONHOMe, -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)(OEt), -Р(=О)(ОН)NH2, -P(=O)(OH)NHMe, -CONHSO2Ph, -SO2NHCOMe, -SO2NHCOPh и группы формул:

Предпочтительными группами являются -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -CONHSO2Ph, -SO2NHCOMe, -SO2NHCOPh и группы формул:

Соединение общей формулы (I) включает соединения общих формул:

где R2A, R2B, R2C, R2D и R2E независимо означают атом водорода, атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, гидрокси, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный циклоалкенилокси, меркапто, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкенилтио, необязательно замещенный алкинилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсаульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкилтио, необязательно замещенный циклоалкилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонилокси, необязательно замещенный циклоалкенилтио, необязательно замещенный циклоалкенилсульфинил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкенилсульфонилокси, необязательно замещенный амино, ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкенилоксикарбонил, необязательно замещенный алкинилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилтио, необязательно замещенный гетероарилсульфинил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонилокси или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу; L3 имеет значения, указанные выше в пункте 1);

где R2A, R2B, R2C, R2D и R2E имеют указанные выше значения; R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A, R4B, R4C и R4D имеют указанные выше значения; L3 имеет значения, указанные выше в пункте 1);

где R2A, R2B, R2C, R2D и R2E имеют указанные выше значения; R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A, R4B, R4C и R4D имеют указанные выше значения; L3 имеет значения, указанные выше в пункте 1);

где R2A, R2B, R2C, R2D и R2E имеют указанные выше значения; R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A, R4B, R4C и R4D имеют указанные выше значения; L3 имеет значения, указанные выше в пункте 1);

где R2A, R2B, R2C, R2D и R2E имеют указанные выше значения; R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A, R4B, R4C и R4D имеют указанные выше значения; L3 имеет значения, указанные выше в пункте 1);

где R2A, R2B, R2C, R2D и R2E имеют указанные выше значения; R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A, R4B, R4C и R4D имеют указанные выше значения; L3 имеет значения, указанные выше в пункте 1);

Среди соединений вышеуказанных общих формул предпочтительными соединениями являются соединения общих формул:

где R2A, R2B, R2C, R2D и R2E имеют указанные выше значения; R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A, R4B, R4C и R4D имеют указанные выше значения; L3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); и наиболее предпочтительными соединениями являются соединения общих формул:

где R2A, R2B, R2C, R2D и R2E имеют указанные выше значения; R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A, R4B, R4C и R4D имеют указанные выше значения; L3 имеет значения, указанные выше в пункте 1).

В общей формуле (I) примеры группы формулы:

включают группы формул

где R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A и R4B имеют указанные выше значения; и группы формул

где R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A имеет указанные выше значения.

Среди вышеуказанных групп предпочтительными являются группы формул

где R3 имеет значения, указанные выше в пункте 1); R4A и R4B имеют указанные выше значения.

Предпочтительные значения кольца А, кольца В, кольца С, R1-R5, М, Y, L1, L2, L3, k, n и q в соединении общей формулы (I) представлены как (Ia) - (IIl). Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие возможные комбинации указанных значений.

В определении кольца А предпочтительным значением (Ia) являются бензольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо и более предпочтительным значением (Ib) является бензольное кольцо или пиридиновое кольцо.

В определении кольца В предпочтительным значением (Ic) является группа формулы:

более предпочтительным значением (Id) является группа формулы:

и наиболее предпочтительным значением (Ie) является группа формулы:

В определении кольца С предпочтительным значением (If) является бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо или бензимидазольное кольцо и более предпочтительной группой (Ig) является бензольное кольцо.

В определении R1 предпочтительным значением (Ih) является карбокси, алкоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или эквивалент карбоксильной группы и более предпочтительным значением (Ii) является карбокси.

В определении R2 предпочтительным значением (Ij) является атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, циано, нитро, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо, более предпочтительным значением (Ik) является атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо и наболее предпочтительным значением (Il) является атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

В определении R3 предпочтительным значением (Im) является необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси или необязательно замещенный арилокси, более предпочтительным значением (In) является необязательно замещенный С16 алкилокси или необязательно замещенный С16 алкилтио и наиболее предпочтительным значением (Io) является С24 алкилокси или необязательно замещенный С24 алкилтио.

В определении R4 предпочтительным значением (Ip) является атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, циано, нитро, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, более предпочтительным значением (Iq) является атом галогена, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкилокси и наиболее предпочтительным значением (Ir) является атом галогена или необязательно замещенный алкил.

В определении R5 предпочтительным значением (Is) является необязательно замещенный алкил или оксо и более предпочтительным значением (It) является алкил.

В определении М предпочтительным значением (Iu) является сульфонил или карбонил и более предпочтительным значением (Iv) является сульфонил.

В определении Y предпочтительным значением (Iw) является простая связь или необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, и более предпочтительным значением (Ix) является простая связь.

В определении L1 предпочтительным значением (Iy) является простая связь или необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, или -NH- и более предпочтительным значением (Iz) является простая связь.

В определении L2 предпочтительным значением (IIa) является простая связь или необязательно замещенный алкилен, необязательно содержащий один или два гетероатома, или -NH- и более предпочтительным значением (IIb) является простая связь.

В определении L3 предпочтительным значением (IIc) является проста связь, метилен, -О-метилен или -NH-метилен, более предпочтительным значением (IId) является -О-метилен или -NH-метилен и наиболее предпочтительным значением (IIe) является -О-метилен.

В определении k предпочтительным значением (IIf) является 0, 1 или 2 и более предпочтительным значением (IIg) является 1 или 2.

В определении n предпочтительным значением (IIh) является 0, 1 или 2 и более предпочтительным значением (IIi) является 0.

В определении q предпочтительным значением (IIj) является 0 или 1 и более предпочтительным значением является (IIk) 1 или (IIl) 0.

Предпочтительные значения кольца А, кольца В, кольца С, R1-R5, М, Y, L1, L2, L3, k, n и q в соединении общей формулы (II) представлены как (Ia) - (IIl). Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие возможные комбинации указанных значений.

В определении кольца А предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ia) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ib).

В определении кольца В предпочтительным значением является кольцо вышеуказанной формулы (Ic), более предпочтительным значением является кольцо вышеуказанной формулы (Id) и наиболее предпочтительным значением является кольцо вышеуказанной формулы (Ie).

В определении кольца С предпочтительным значением является вышеуказанное значение (If) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ig).

В определении R1 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ih) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ii).

В определении R2 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ij), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ik) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Il).

В определении R3 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Im), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (In) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Io).

В определении R4 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ip), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iq) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ir).

В определении R5 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Is) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (It).

В определении М предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iu) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iv).

В определении Y предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iw) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ix).

В определении L1 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iy) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iz).

В определении L2 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIa) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIb).

В определении L3 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIc), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IId) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIe).

В определении k предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIf) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIg).

В определении n предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIh) и более предпочтительным значением является значение (IIi).

В определении q предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIj) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIk) или (IIl).

Предпочтительные значения кольца D, R1-R5, М, Y, Z, L3, p, n и q в соединении общей формулы (III) представлены как (If)-(Ix), (IIc-IIe) и (IIg)-(IIn). Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие возможные комбинации указанных значений.

В определении кольца D предпочтительным значением является вышеуказанное значение (If) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ig).

В определении R1 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ih) и более предпочтительным значением является значение (Ii).

В определении R2 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ij), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ik) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Il).

В определении R3 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Im), более предпочтительным значением является значение (In) и наиболее предпочтительным значением является значение (Io).

В определении R4 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ip), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iq) и наиболее предпочтительным значением является значение (Ir).

В определении R5 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Is) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (It).

В определении М предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iu) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iv).

В определении Y предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iw) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ix).

В определении Z предпочтительным значением (IIm) является СН, С-R4 или N и более предпочтительным значением (IIn) является значение СН.

В определении L3 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIc), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IId) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIe).

В определении n предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIh) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIi).

В определении q предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIj) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIk) или (IIl).

В определении р предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIg).

Предпочтительные значения кольца D, кольца E, R1-R5, М, Y, Z, L3, р, n и q в соединении общей формулы (IV) представлены как (If)-(Ix), (IIc)-(IIe) и (IIg)-(IIp). Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие возможные комбинации указанных значений.

В определении кольца D предпочтительным значением является вышеуказанное значение (If) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ig).

В определении R1 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ih) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ii).

В определении R2 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ij), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ik) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Il).

В определении R3 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Im), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (In) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Io).

В определении R4 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ip), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iq) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ir).

В определении R5 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Is) и боее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (It).

В определении М предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iu) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iv).

В определении Y предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Iw) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (Ix).

В определении Z предпочтительным значением (IIm) является СН, С-R4 или N и более предпочтительным значением (IIn) является значение СН.

В определении L3 предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIc), более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IId) и наиболее предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIe).

В определении n предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIh) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIi).

В определении q предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIj) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIk) или (IIl).

В определении р предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIg).

В определении кольца Е предпочтительным значением (IIo) является кольцо формулы:

и более предпочтительным значением (IIp) является кольцо формулы:

Предпочтительные значения кольца Ab, кольца Bb, кольца Cb, R1b-R5b, Yb, Zb, kb, mb, nb и p в соединении общей формулы (I-b) представлены как (IIIa)-(IVc). Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие возможные комбинации указанных значений.

В определении кольца Ab предпочтительным значением (IIIa) является бензольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо и более предпочтительным значением (IIIb) является бензольное кольцо или пиридиновое кольцо.

В определении кольца Bb предпочтительным значением (IIIc) является кольцо формулы:

более предпочтительным значением (IIId) является кольцо формулы:

и наиболее предпочтительным значением (IIIe) является кольцо формулы:

В определении кольца Cb предпочтительным значением (IIIf) является бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или пиридиновое кольцо и более предпочтительным значением (IIIg) является бензольное кольцо.

В определении R1b предпочтительным значением (IIIh) является гидроксиалкил, карбокси или алкоксикарбонил и более предпочтительным значением (IIIi) является карбокси.

В определении R2b предпочтительным значением (IIIj) является атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный амино, циано, нитро, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил и более предпочтительным значением (IIIk) является атом галогена, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

В определении R3b предпочтительным значением (IIIl) является необязательно замещенный алкилокси, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный циклоалкилокси или необязательно замещенный арилокси и более предпочтительным значением (IIIm) является необязательно замещенный С24 алкилокси или необязательно замещенный С24 алкилтио.

В определении R4b предпочтительным значением (IIIn) является атом галогена, необязательно замещенный алкил, циано, нитро, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил и более предпочтительным значением (IIIo) является атом галогена или необязательно замещенный алкил.

В определении R5b предпочтительным значением (IIIp) является необязательно замещенный алкил и более предпочтительным значением (IIIq) является алкил.

В определении Yb предпочтительным значением (IIIr) является простая связь, алкилен или -О- и более предпочтительным значением (IIIs) является простая связь или -О-.

В определении Zb предпочтительным значением (IIIt) является алкилен, алкенилен или -О-алкилен и более предпочтительным значением (IIIu) является метилен или -О-алкилен.

В определении kb предпочтительным значением (IIIv) является 1, 2 или 3 и более предпочтительным значением (IIIw) является 1 или 2.

В определении mb предпочтительным значением (IIIx) является 0, 1 или 2 и более предпочтительным значением (IIIy) является 0 или 1.

В определении nb предпочтительным значением (IIIz) является 0, 1 или 2 и более предпочтительным значением (IVa) является 0.

В определении pb предпочтительным значением (IVb) является 0 или 1 и более предпочтительным значением (IVc) является 1.

Предпочтительные значения кольца Ab, кольца Bb, кольца Cb, R1b-R5b, Yb, Zb, kb, mb и nb в соединении общей формулы (II-b) представлены как (IIIa)-(IVa). Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие возможные комбинации указанных значений.

В определении кольца Ab предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIa) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIb).

В определении кольца Bb предпочтительным значением является кольцо вышеуказанной формулы (IIIc), более предпочтительным значением является кольцо вышеуказанной формулы (IIId) и наиболее предпочтительным значением является кольцо вышеуказанной формулы (IIIe).

В определении кольца Cb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIf) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIg).

В определении R1b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIh) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIi).

В определении R2b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIj) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIk).

В определении R3b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIl) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIm).

В определении R4b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIn) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIo).

В определении R5b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIp) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIq).

В определении Yb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIr) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIs).

В определении Zb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIt) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIu).

В определении kb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIv) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIw).

В определении mb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIx) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIy).

В определении nb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIz) и более предпочтительным значением является вышеукаазанное значение (IVa).

Предпочтительные значения кольца Cb, R1b-R5b, Xb, Yb, Zb, mb, nb и qb в соединении общей формулы (III-b) представлены как (IIIf)-(IIIu), (IIIx)-(IVa) и (IVd)-(IVg). Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие возможные комбинации указанных значений.

В определении кольца Cb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIf) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIg).

В определении R1b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIh) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIi).

В определении R2b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIj) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIk).

В определении R3b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIl) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIm).

В определении R4b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIn) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIo).

В определении R5b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIp) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIq).

В определении Yb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIr) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIs).

В определении Zb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIt) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIu).

В определении mb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIx) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIy).

В определении nb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIz) и более предпочтительным значением является вышеукаазанное значение (IVa).

В определении qb предпочтительным значением (IVd) является 1, 2 или 3 и более предпочтительным значением (IVe) является 1 или 2.

В определении Xb предпочтительным значением является (IVf) СН или (IVg) N.

Предпочтительные значения кольца Cb, кольца Db, R1b-R5b, Xb, Yb, Zb, mb, nb и sb в соединении общей формулы (IV-b) представлены как (IIIf)-(IIIu), (IIIx)-(IVa) и (IVf)-(IVk). Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие возможные комбинации указанных значений.

В определении кольца Cb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIf) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIg).

В определении R1b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIh) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIi).

В определении R2b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIj) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIk).

В определении R3b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIl) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIm).

В определении R4b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIn) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIo).

В определении R5b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIp) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIq).

В определении Yb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIr) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIs).

В определении Zb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIt) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIu).

В определении mb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIx) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIy).

В определении nb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIz) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IVa).

В определении Xb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IVf) или (IVg).

В определении кольца Db предпочтительным значением (IVh) является кольцо формулы:

и более предпочтительным значением (IVi) является кольцо формулы:

В определении sb предпочтительным значением (IVj) является 1, 2 или 3 и более предпочтительным значением (IVk) является 1 или 2.

Предпочтительные значения кольца Cb, кольца Eb, R1b-R4b, Xb, Wb, Zb, mb, nb и sb в соединении общей формулы (V-b) представлены как (IIIf)-(IIIo), (IIIt)-(IIIu), (IIIx)-(IVa), (IVf)-(IVg) и (IVj)-(IVo). Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие возможные комбинации указанных значений.

В определении кольца Cb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIf) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIg).

В определении R1b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIh) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIi).

В определении R2b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIj) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIk).

В определении R3b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIl) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIm).

В определении R4b предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIn) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIo).

В определении Zb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIt) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIu).

В определении mb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIx) и более предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIy).

В определении nb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IIIz) и более предпочтительным значением является вышеукаазанное значение (IVa).

В определении Xb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IVf) или (IVg).

В определении sb предпочтительным значением является вышеуказанное значение (IVj) и более прдпочтительным значением является вышеуказанное значение (IVk).

В определении кольца Eb предпочтительным значением (IVl) является кольцо формулы:

и более предпочтительным значением (IVm) является кольцо формулы:

В определении Wb предпочтительным значением (IVn) является простая связь, алкилен или -О- и более предпочтительным значением (IVo) является простая связь или -О-.

Эффект изобретения

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения аллергических заболеваний, так как указанные соединения обладают великолепной антагонистической активностью в отношении рецептора DP и высокой безопасностью.

Лучший вариант осуществления изобретения

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены описанным ниже способом А, В или С. Кроме того, структурные формулы соединений (IV)-(XV), (XVII), (XVIII), (XIX) и (ХХ) включают рацемат или оптический изомер.

Ниже дано описание способа А:

где кольцо А, кольцо В, кольцо С, R1, R2, R3, R4, R5, M, Y, L1, L2, L3, k, n и q имеют значения, указанные выше в пункте 1); La означает атом галогена или гидроксильную группу; Lb означает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, метилсульфонилокси, паратолуолсульфонилокси или трет-бутилоксикарбонил.

Исходное вещество формулы (VI) можно приобрести коммерческим путем или получить в результате химической модификации заместителя в соединении формулы (VI), такой как алкилирование, этерификация, амидирование, гидролиз, восстановительная реакция, окислительная реакция, реакция сочетания Сузуки, введение и удаление защитных групп и тому подобные.

На стадии 1 соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VII) с образованием соединения формулы (VIII).

Указанная реакция может быть выполнена при использовании 0,5-5 эквивалентов соединения (VII) относительно соединения (VI) в растворителе при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Указанная реакция может быть выполнена в присутствии 1-5 эквивалентов основания. Примеры предпочтительных оснований включают гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и тому подобные.

Примеры предпочтительных растворителей включают тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

Когда Lb означает трет-бутилоксикарбонил, из указанного соединения может быть удалена защитная группа в таком растворителе как этилацетат и т.д. при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов с использованием хлористоводородной кислоты.

На стадии 2 соединение формулы (VIII) конденсируют с соединением формулы (IX) и продукт при необходимости гидролизуют в основных условиях с образованием соединения формулы (I).

Указанная реакция может быть выполнена при использовании 0,5-5 эквивалентов соединения (IX) относительно соединения (VIII) в растворителе при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Примеры предпочтительных растворителей включают этилацетат, метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол, N,N-диметилформамид, метанол, диоксан, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

При необходимости в качестве конденсирующего агента может быть использовано 0,05-5 эквивалентов а) 1,1'-азодикарбонил)дипиперидина и трибутилфосфина или b) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), ксантофоса и трет-бутоксида натрия относительно соединения формулы (VIII).

Гидролиз может быть выполнен при использовании 1-5 эквивалентов основания относительно соединения формулы (VII) при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Примеры предпочтительных растворителей включают тетрагидрофуран, метанол, N,N-диметилформамид, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

Примеры предпочтительных оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия и тому подобные.

Кроме того, каждый заместитель может быть превращен в другой заместитель при помощи такой реакции, как алкилирование, этерификация, амидирование, гидролиз, восстановительная реакция, окислительная реакция, реакция сочетания Сузуки, введение и удаление защитных групп и тому подобные. Продукты (VIII) и (I), полученные на каждой стадии, могут быть очищены обычным методом, таким как хроматография на колонках или перекристаллизация.

Ниже дано описание способа В:

где кольцо А, кольцо С, R1, R2, R3, R4, R5, L3, k, n и q имеют значения, указанные выше в пункте 1).

На стадии 1 соединение формулы (Х) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XI) с образованием соединения формулы (XII).

Указанная реакция может быть выполнена при использовании 0,5-5 эквивалентов соединения (XI) относительно соединения (Х) в растворителе при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Указанная реакция может быть выполнена в присутствии 1-5 эквивалентов основания. Примеры предпочтительных оснований включают гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и тому подобные.

Примеры предпочтительных растворителей включают тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

На стадии 2 соединение формулы (XII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII) и продукт при необходимости гидролизуют в основных условиях с образованием соединения формулы (XIV).

Указанная реакция может быть выполнена при использовании 0,5-5 эквивалентов соединения (XIII) относительно соединения (XII) в растворителе при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Примеры предпочтительных растворителей включают этилацетат, метиленхлорид, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, метанол, диоксан, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

При необходимости указанная реакция может быть выполнена в присутствии 1-5 эквивалентов основания. Примеры предпочтительных оснований включают гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и тому подобные.

Кроме того, может быть использовано 0,2-4 эквивалента иодида калия относительно соединения формулы (XIII).

Гидролиз может быть выполнен при использовании 1-5 эквивалентов основания относительно соединения формулы (XII) при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Примеры предпочтительных растворителей включают тетрагидрофуран, метанол, N,N-диметилформамид, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

Примеры предпочтительных оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия и тому подобные.

Кроме того, каждый заместитель может быть превращен в другой заместитель при помощи такой реакции, как алкилирование, этерификация, амидирование, гидролиз, восстановительная реакция, окислительная реакция, реакция сочетания Сузуки, введение и удаление защитных групп и тому подобные. Продукты (XII) и (XIV), полученные на каждой стадии, могут быть очищены обычным методом, таким как хроматография на колонках или перекристаллизация.

Ниже дано описание способа С:

где кольцо А, кольцо В, кольцо С, R1, R2, R3, R4, R5, Y, L3, k, n и q имеют значения, указанные выше в пункте 1); Lb означает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, метилсульфонилокси, паратолуолсульфонилокси или трет-бутилоксикарбонил.

На стадии 1 соединение формулы (Х) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XV) с образованием соединения формулы (XVI).

Указанная реакция может быть выполнена при использовании 0,5-5 эквивалентов соединения (XV) относительно соединения (Х) в растворителе при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Указанная реакция может быть выполнена в присутствии 1-5 эквивалентов основания. Примеры предпочтительных оснований включают гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и тому подобные.

Примеры предпочтительных растворителей включают тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

Когда Lb означает трет-бутилоксикарбонил, из указанного соединения может быть удалена защитная группа в таком растворителе как этил ацетат и т.д. при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов с использованием хлористоводородной кислоты.

На стадии 2 соединение формулы (XVI) конденсируют с соединением формулы (XVII) с образованием соединения формулы (XVIII).

Указанная реакция может быть выполнена при использовании 0,5-5 эквивалентов соединения (XVII) относительно соединения (XVI) в растворителе при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Примеры предпочтительных растворителей включают этилацетат, метиленхлорид, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, метанол, диоксан, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

При необходимости в качестве конденсирующего агента может быть использовано 0,5-5 эквивалентов 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и трибутилфосфина относительно соединения формулы (XVI).

На стадии 3 соединение формулы (XVIII) конденсируют и при необходимости восстанавливают и/или гидролизуют в основных условиях с образованием соединения формулы (XIX).

Реакция конденсации может быть выполнена при использовании 0,5-5 эквивалентов конденсирующего агента относительно соединения (XVIII) в растворителе при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Примеры предпочтительных растворителей включают этилацетат, метиленхлорид, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

В качестве конденсирующего агента может быть использован карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран и тому подобный.

Двойная или тройная связь, образованная в результате реакции конденсации, может быть восстановлена до насыщенной связи при помощи обычной восстановительной реакции.

Гидролиз может быть выполнен при использовании 1-5 эквивалентов основания относительно соединения формулы (XVIII) в растворителе при 0°С-150°С в течение периода времени от 5 минут до 48 часов.

Примеры предпочтительных растворителей включают тетрагидрофуран, метанол, N,N-диметилформамид, воду и тому подобные, которые могут быть использованы отдельно или в виде смешанного растворителя.

Примеры предпочтительных оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия и тому подобные.

Кроме того, каждый заместитель может быть превращен в другой заместитель при помощи такой реакции, как алкилирование, этерификация, амидирование, гидролиз, восстановительная реакция, окислительная реакция, реакция сочетания Сузуки и тому подобные.

Продукты (XVI), (XVIII) и (XIX), полученные на каждой стадии, при необходимости могут быть очищены обычными методами, такими как хроматография на колонках, перекристаллизация и т.д.

Кроме того, соединение общей формулы (Х) может быть получено следующим способом:

где кольцо А, R3, R4 и q имеют значения, указанные выше в пункте 1), и W3 означает атом галогена.

При выполнении способа получения соединения формулы (Х) из соединения формулы (ХХ) соединение формулы (ХХ) 1) превращают в производное SO3H, производя обработку ClSO3Cl, и 2) хлорируют гидроксильную группу, осуществляя взаимодействие с POCl3 или PCl5, с образованием соединения формулы (Х).

При выполнении способа получения соединения формулы (Х) из соединения формулы (XXI) соединение формулы (XIX) 1) обрабатывают литием, используя н-BuLi, 2) затем превращают в производное SO2Li, осуществляя взаимодействие с SO2, и наконец 3) подвергают взаимодействию с SO2Cl2, получая при этом соединение формулы (ХХ). В качестве W3 предпочтительно используют атом брома или атом иода.

Кроме того, на каждой стадии каждый заместитель может быть превращен в другой заместитель при помощи такой реакции, как алкилирование, этерификация, амидирование, гидролиз, восстановительная реакция, окислительная реакция, реакция сочетания Сузуки и тому подобные.

В настоящем описании изобретения термин “сольват” означает, например, сольват в органическом растворителе, гидрат и тому подобные. В случае образования сольвата в органическом растворителе координационной связью может быть связано любое число молекул органического растворителя. В случае образования гидрата координационной связью может быть связано любое число молекул воды. Гидрат обычно является предпочтительным продуктом.

Термин “соединение по настоящему изобретению” включает фармацевтически приемлемую соль и сольват. Примеры соли включают соли с щелочным металлом (литием, натрием, калием и т.д.), щелочно-земельным металлом (магнием, кальцией и т.д.), аммонием, органическими основаниями и аминокислотами и соли с неорганическими кислотами (хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой и т.д.) и органическими кислотами (уксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой и т.д.). Указанные соли могут быть получены обычным методом.

Соединение по настоящему изобретению не ограничивается конкретным изомером, а включает все возможные изомеры и рацематы.

Соединение по настоящему изобретению обладает великолепной антагонистической активностью в отношении рецептора DP, как описано в нижеследующих примерах. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит, аллергический дерматит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и тому подоблные; системный мастоцитоз; системное нарушение активации мастоцитов; эмфизема легких; хронический бронхит; хроническое обструктивное заболевание легких; кожное заболевание, сопровождающееся зудом, такое как атопический дерматит и крапивница; вторичные заболевания, возникающие вследствие зуда, такие как катаракта и отслойка сетчатки; поражения головного мозга, такие как нарушение мозгового кровообращения, дегенеративное нарушение головного мозга и демиелинизация; бессонница; синдром Чарга-Штрауса; папулезный дерматит, такой как филяриатоз; васкулит; полиартериит; кожная эозинофильная гранулема; аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз и отторжение трансплантата; эозинофильная пневмопатия; гистиоцитоз; пневмония; аспергиллез; плеврит; саркоидоз; фиброз легких; эозинофилия; гиперемия кожи, такая как прилив крови к лицу под воздействием никотиновой кислоты; филяриатоз; шистосомоз; трихинеллез; кокцидиоидомикоз; туберкулез; рак бронхов; лимфома; болезнь Ходжкина и тому подобные.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить человеку для лечения вышеуказанных заболеваний перорально в виде порошка, гранулы, таблетки, капсулы, пилюли, жидкого препарата и тому подобных или парентерально в виде инъекционного раствора, суппозитория, чрескожного препарата, лекарственной формы для ингаляции и тому подобных.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению с фармацевтическими добавками, такими как наполнитель, связывающее вещество, смачивающее вещество, дезинтегратор, смазывающее вещество и тому подобные, пригодными для выбранного препарата. Инъекционный раствор может быть получен путем стерилизации вместе с приемлемым носителем.

При лечении вышеуказанных заболеваний, обусловленных рецептором PGD2, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с другим лекарственным средством. В случае лечения воспалительных заболеваний, включающих аллергию, указанное соединение может быть использовано в сочетании с такими препаратами, как анатагонист рецепторов лейкотриена (например, монтелукаст-натрий, зафирлукаст, гидрат пранлукаста, антагонист рецепторов лейкотриена В4); ингибитор синтеза лейкотриена, такой как зилеутон, ингибитор PDE IV (например, теофиллин, циломиласт, рофлумиласт), кортикостероид (например, преднизолон, флутиказон, будезонид, циклезонид), β2-агонист (например, салбутамол, салметерол, формотерол), антитело против IgE (например, омализумаб), антагонист рецепторов гистамина Н1 (например, хлорфенирамин, лоратадин, цетиризин), иммунодепрессант (такролимус, циклоспорин), антагонист рецепторов тромбоксана А2 (например, раматробан), антагонист рецепторов хемокина (в частности, CCR-1, CCR-2, CCR-3), другой антагонист рецепторов простаноида (например, антагонист CRTH2), антагонист адгезии молекул (например, антагонист VLA-4), антагонист цитокина (например, антитело против IL-4, антитело против IL-3), нестероидное противовоспалительное средство (например, производное пропионовой кислоты, такое как ибупрофен, кетопрофен, напроксен и т.д.; производное уксусной кислоты, такое как индометацин, диклофенак и т.д.; салициловая кислота, такая как ацетилсалициловая кислота; ингибитор циклооксигеназы-2, такой как целекоксиб и эторикоксиб).

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с противокашлевым средством (таким, как кодеин, гидрокодеин), средством, снижающим уровень холестерина (таким, как ловастатин, симвастатин, флувастатин, розувастатин), антихолинергическим средством (таким, как тиотропиум, ипратропиум, флутропиум, окситропиум).

Доза соединений по настоящему изобретению зависит от тяжести заболевания, способа введения, возраста и массы тела субъекта. В случае перорального введения взрослому человеку доза обычно находится в пределах от 0,1 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 1 до 20 мг/кг/сутки.

Примеры

Настоящее изобретение далее более подробно проиллюстрировано приведенными ниже примерами и испытательными примерами, но объем изобретения не ограничивается указанными примерами.

В примерах использованы следующие аббревиатуры:

Ме: метил
Et: этил
n-Pr: н-пропил
i-Pr: изопропил
Ac: ацетил
Ph: фенил
Bn: бензил
Boc: трет-бутилоксикарбонил
MOM: метилоксиметил
THF (ТГФ): тетрагидрофуран
DMF (ДМФА): N,N-диметилформамид
MeOH: метанол
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
WSCD HCl: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида

Пример 1. Получение соединения I-1:

Стадия 1

4-Изопропоксибензолсульфонилхлорид (2,34 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (4,2 мл, 30,0 ммоль) при 0°С добавляли к раствору 4-гидроксипиперидина (1,01 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивали в течение одного часа. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (60 мл) и этилацетат (60 мл), смесь экстрагировали, органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. К остатку добавляли н-гексан и образовавшееся кристаллическое вещество фильтровали, получая при этом соединение (2) (2,8 г, выход 94%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,36 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,71 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Стадия 2

Карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (920 мг, 2,6 ммоль) добавляли к раствору 2-гидрокси-4-метилбензальдегида (3) (300 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1) и концентрировали, получая при этом соединение (4) (320 мг, выход 70%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 4,27 (м, 2H), 6,09 (с, 1H), 6,60 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=2,1, 8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,00 (д, J=16,2 Гц, 1H).

Стадия 3

Соединение (2) (218 мг, 0,7 ммоль), полученное на стадии 1, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (238 мг, 0,9 ммоль) и трибутилфосфин (0,57 мл, 2,2 ммоль), добавляли к раствору соединения (4) (150 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1), получая при этом соединение (5) (130 мг, выход 37%).

Стадия 4

2 М Водный раствор гидроксида натрия (0,4 мл, 0,8 ммоль) добавляли к раствору соединения (5) (40 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (6 мл) и МеОН (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор подкисляли, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение I-1 (15 мг, выход 40%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,35 (д, 6H, J=9,0 Гц), 2,01 (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 3,15 (м, 4H), 4,62 (м, 1H), 6,38 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,11 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,89 (д, J=16,2 Гц, 1H).

Пример 2. Получение соединения II-9 и III-1:

Стадия 1

4-Изопропоксибензолсульфонилхлорид (2,35 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (3,7 мл, 22,0 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина (6) (1,78 г, 10,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (200 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл), органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=8:1), получая при этом соединение (7) (1,79 г, выход 53%).

1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,37 (д, J=6,3 Гц, 6H), 2,98 (м, 4H),3,74 (м, 4H), 4,64 (м, 1H), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,66 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Стадия 2

Метилбромацетат (7,1 мл, 75,0 ммоль), карбонат калия (13,8 г, 100,0 ммоль) и иодид калия (0,83 г, 5,0 ммоль) добавляли к раствору 2-метокси-5-нитрофенола (8) (8,46 г, 50,0 ммоль) в ДМФА (80 мл) и смесь перемешивали при 30°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и осажденное кристаллическое вещество промывали водой и сушили, получая при этом соединение (9) (11,9 г, выход 99,9%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 3,83 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1H).

Стадия 3

К раствору соединения (9) (5,95 г, 25,0 ммоль) в смеси ТГФ (60 мл) и МеОН (60 мл) добавляли 10% палладированный уголь (1,2 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали, получая при этом соединение (10) (5,28 г, выход 99,9%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 3,20 (ушир.с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,65 (с, 3H), 6,28-6,34 (м, 2H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Стадия 4

Соединение (7) (749 мг, 2,2 ммоль), карбонат калия (1,11 г, 8,0 ммоль) и иодид калия (66,4 мг, 0,4 ммоль) добавляли к раствору соединения (10) (422 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (50 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл), органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая при этом соединение III-1 (43 мг, выход 5%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,15 (ушир.с, 8H), 3,78 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 4,60 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 6,60-6,63 (м, 2H), 6,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2H).

.Соединение III-1 (40 мг, 0,084 ммоль) растворяли в МеОН (1,0 мл) и ТГФ (1,0 мл). Добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,12 мл, 0,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и подкисляли, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение II-9 (35 мг, выход 91%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,38 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,95 (ушир.с, 1H), 3,16 (ушир.с, 8H), 3,86 (с, 3H), 4,60-4,69 (м, 3H), 6,60-6,63 (м, 2H), 6,85 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 3. Получение соединения II-6 и III-2:

Стадия 1

4-Изопропоксибензолсульфонилхлорид (4,46 г, 19,0 ммоль) и триэтиламин (5,6 мл, 40,0 ммоль) добавляли к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (11) (3,73 г, 20,0 ммоль) в ТГФ (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (200 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл), органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение (12) (6,78 г, выход 88%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,41 (с, 9H), 2,95 (м, 4H), 3,51 (м, 4H), 4,63 (м, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Стадия 2

4 М Раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате добавляли к раствору соединения (12) (6,78 г, 17,6 ммоль) в этилацетате (30 мл), смесь перемешивали при комнатной темапературе в течение 2 часов и продолжали перемешивать при 50°С в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Водный слой доводили до рН 11, добавляя 2 М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл). Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение (13) (4,58 г, выход 92%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,95 (м, 8H), 4,63 (м, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Стадия 3

Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (71 мг, 0,08 ммоль), ксантофос (134 мг, 0,23 ммоль) и трет-бутоксид натрия (288 мг, 3,0 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-2-хлорпиридина (14) (192,4 мг, 1,0 ммоль) и соединения (3) (219 мг, 0,77 ммоль) в толуоле (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали, выливали в него воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой последовательно промывали разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1), получая при этом соединение (15) (189 мг, выход 62%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,39 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,17 (м, 8H), 4,65 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,19-7,34 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,08 (дд, J=1,5, 4,5 Гц, 1H).

Стадия 4

60% Гидрид натрия (150 мг, 3,7 ммоль) добавляли к раствору бензилового спирта (0,35 мл, 3,4 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору по каплям добавляли раствор соединения (15) (673 мг, 3,4 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 90°С. Реакционный раствор охлаждали, выливали в него воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой последовательно промывали разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1) и концентрировали, получая при этом остаток, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,17 (ушир.с, 8H), 4,63 (м, 1H), 4,70 (с, 2H), 6,87 (дд, J=2,4, 7,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 5H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,08 (дд, J=1,5, 4,8 Гц, 1H).

Стадия 5

К остатку, полученному на стадии 4, добавляли ТГФ (2 мл), МеОН (2 мл) и 10% палладированный уголь (150 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение (17) (365 мг, выход 57%/две стадии).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,25 (м, 8H), 4,63 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 6,94-7,04 (м, 4H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Стадия 6

Этилиодацетат (0,95 мл, 0,8 ммоль) и карбонат серебра (166 мг, 0,6 ммоль) добавляли к раствору соединения (17) (151 мг, 0,4 ммоль) в толуоле (20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали и фильтровали через стеклянный фильтр. Фильтрат концентрировали и образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1), получая при этом соединение III-2 (83 мг, выход 45%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,23 (ушир.с, 8H), 4,20 (м, 2H), 4,63 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 6,85-6,98 (м, 3H), 7,18 (м, 1H), 7,68-7,76 (м, 3H).

Стадия 7

Соединение III-2 (80 мг, 0,17 ммоль) растворяли в МеОН (1,0 мл) и ТГФ (1,0 мл). К смеси добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,34 мл, 0,69 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и подкисляли, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение II-6 (53 мг, выход 70%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,99 (ушир.с, 4H), 3,13 (ушир.с, 4H), 4,72-4,79 (м, 3H), 6,92 (дд, J=5,1, 7,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67-7,70 (м, 3H), 12,75 (ушир.с, 1H).

Пример 4. Получение соединения I-3, I-4, III-3 и III-4:

Стадия 1

Гидрид натрия (5,6 мл, 40,0 ммоль) добавляли к раствору 2-бромфенола (18) (5,19 г, 30,0 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. К смеси по каплям добавляли простой хлорметилметиловый эфир (3,4 мл, 45,0 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционному раствору добавляли воду (300 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл). Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая при этом соединение (19) (6,6 г, выход 99%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 3,52 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 6,89 (м, 1H), 7,13-7,28 (м, 2H), 7,55 (м, 1H).

Стадия 2

Раствор соединения (19) (2,17 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (125 мл) охлаждали до -78°С, в течение 10 минут по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексане (7,5 мл, 12,0 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Раствор нагревали до -50°С, по каплям добавляли раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидона (3,79 г, 19,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -50°С и смесь перемешивали при -20°С в течение 30 минут. В реакционный раствор выливали насыщенный водный раствор NH4Cl (300 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл). Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая при этом соединение (20) (650 мг, выход 19%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,48 (с, 9H), 2,00 (м, 4H), 3,28 (м, 2H), 3,51 (с, 3H), 4,01 (м, 2H), 5,30 (с, 2H), 7,01 (м, 1H), 7,14-7,30 (м, 3H).

Стадия 3

Трифторуксусную кислоту (3,0 мл) добавляли к раствору соединения (20) (650 мг, 10,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, доводили до рН 7, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшийся остаток [соединение (21)] использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 4

К остатку, полученному на стадии 3, добавляли ТГФ (7 мл), 4-изопропоксибензолсульфонилхлорид (435 мг, 1,85 ммоль) и триэтиламин (1,03 мл, 7,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бакарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1), получая при этом соединение (22) (150 мг, выход 21%/две стадии).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,37 (д, J=6,3 Гц, 6H), 2,33 (м, 2H), 3,35 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,77 (м, 2H), 4,64 (м, 1H), 5,79 (м, 1H), 6,83-7,00 (м, 5H), 7,14 (м, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Стадия 5

Метилблромацетат (29 мкл, 0,31 ммоль), карбонат калия (70 мг, 0,51 ммоль) и иодид калия (4,2 мг, 0,025 ммоль) добавляли к раствору соединения (22) (95 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение III-3 (90,7 мг, выход 80%).

Стадия 6

Соединение I-3 (25 мг, 0,06 ммоль) растворяли в МеОН (1,0 мл) и ТГФ (1,0 мл). Добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (84 мкл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, подкисляли, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту, и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение I-XX (15 мг, выход 62%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,30 (д, J=4,5 Гц, 6H), 2,50 (ушир.с, 2H), 3,14 (ушир.с, 2H), 3,61 (ушир.с, 2H), 4,63 (с, 2H), 4,74 (ушир.с, 1H), 5,72 (с, 1H), 6,82-6,92 (м, 2H), 7,02-7,19 (м, 4H), 7,71 (д, J=7,5 Гц, 2H), 13,01 (ушир.с, 1H).

Стадия 7

К соединению III-3 (61,6 мг, 0,138 ммоль) добавляли ТГФ (1 мл), МеОН (1 мл) и 10% палладированный уголь (18 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение III-4 (62 мг, выход 99%).

Стадия 8

Соединение III-4 (62 мг, 0,138 ммоль) растворяли в МеОН (1,0 мл) и ТГФ (1,0 мл). Добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (207 мкл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, подкисляли, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана-этилацетата, получая при этом соединение I-4 (20 мг, выход 33%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,32 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,60-1,71 (м, 2H), 1,82 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,26 (т, J=10,5 Гц, 2H), 2,84 (т, J=11,7 Гц, 1H), 3,75 (д, J=11,4 Гц, 2H), 4,64 (с, 2H), 4,72-4,80 (м, 1H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,11-7,15 (м, 4H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 13,00 (ушир.с, 1H).

Пример 5. Получение соединения II-13, III-13 и (26):

Стадия 1

К соединению (23) (15,7 г, 100 ммоль) добавляли 1-(трет-бутилкарбонил)пиперадин (46,6 г, 250 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение одного часа. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, получая при этом продукт (24) (28,4 г, выход 88%) в виде желтого порошка.

Стадия 2

Карбонат калия (5,53 г, 40,0 ммоль), иодид калия (0,33 г, 2,0 ммоль) и метилброацетат (2,8 мл, 30,0 ммоль) добавляли к раствору соединения (24) (6,47 г, 20,0 ммоль), полученного на стадии 1, в ДМФА (60,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор выливали в воду, осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Неочищенное кристаллическое вещество промывали гексаном, получая при этом продукт (25) (9,9 г) в виде желтого порошка.

Стадия 3

4 н. раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (40,0 мл) добавляли к раствору соединения (25) (9,9 г), полученного на стадии 2, в этилацетате (50,0 мл) и перемешивали при 50°С в течение 0,5 часа. Реакционный раствор фильтровали, неочищенное кристаллическое вещество промывали гексаном и этилацетатом, получая при этом продукт (26) (6,38 г, выход 96%) в виде желтого порошка.

Стадия 4

Раствор соединения (26) (3,32 г, 10,0 ммоль), полученного на стадии 3, в ТГФ (10,0 мл) охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (4,2 мл, 30,0 ммоль) и 4-изопропоксибензолсульфонилхлорид (2,58 г, 11,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 2 н. раствором хлористоводородной кислоты, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт III-13 (4,17 г, выход 85%) в виде желтого порошка.

Стадия 5

2 М Водный раствор гидроксида натрия (0,60 мл, 1,2 ммоль) добавляли к раствору соединения III-13 (197 мг, 0,40 ммоль), полученного на стадии 4, в МеОН (2,0 мл) и ТГФ (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду и промывали простым эфиром. Водный слой подкисляли, добавляя 2 н. раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенное кристаллическое вещество перекристиллизовывали из гексана-этилацетата, получая при этом продукт II-13 (166 мг, выход 87%) в виде желтого порошка.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,37 (д, 6H, J=6,3 Гц), 3,15 (ушир.т, 4H, J=4,8 Гц), 3,50 (ушир.т, 4H, J=4,2 Гц), 4,60-4,70 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 6,24, (с, 1H), 6,49 (дд, 1H, J=2,1, 9,3 Гц), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,69 (д, 2H, J=8,7 Гц), 8,06 (д, 2H, J=9,6 Гц).

Пример 6. Получение соединения II-24 и III-24:

Стадия 1

К раствору соединения (23) (3,14 г, 20,0 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли триэтиламин (5,6 мл, 40,0 ммоль) и параизопропоксибензолсульфонилпиперазин (8,53 г, 30,0 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты при комнатной температуре. Осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Неочищенное кристаллическое вещество промывали гексаном, получая при этом продукт (27) (9,06 г) в виде желтого порошка.

Стадия 2

10% Палладированный уголь (1,35 г) добавляли к раствору соединения (27) (9,0 г), полученного на стадии 1, в МеОН (90,0 мл) и ТГФ (90,0 мл) и гидрировали при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшееся неочищенное кристаллическое вещество промывали простым эфиром, получая при этом продукт (28) (5,00 г, выход 77%) в виде фиолетового порошка.

Стадия 3

Раствор соединения (28) (1,17 г, 3,0 ммоль), полученного на стадии 2, в пиридине (5,0 мл) охлаждали до 0°С и добавляли хлорид 2-фуриловой кислоты (0,28 мл, 2,85 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 0,5 М раствором лимонной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт (29) (660 мг, выход 45%) в виде фиолетового порошка.

Стадия 4

Карбонат калия (370 мг, 2,68 ммоль) и метилбромацетат (0,19 мл, 2,01 ммоль) добавляли к раствору соединения (29) (650 мг, 1,34 ммоль), полученного на стадии 3, в ДМФА (5,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 0,5 М раствором лимонной кислоты и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=500:1) и образовавшееся неочищенное кристаллическое вещество перекристаллизовывали, получая при этом соединение III-24 (360 мг, выход 48%) в виде светло-фиолетового порошка.

Стадия 5

2 М Раствор гидроксида натрия (2,39 мл, 4,77 ммоль) добавляли к раствору соединения III-24 (350 мг, 1,59 ммоль), полученного на стадии 4, в МеОН (3,5 мл) и ТГФ (3,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду и промывали простым эфиром. К водному слою добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты и осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием. Неочищенное кристаллическое вещество перекристаллизовывали из МеОН и затем из этилацетата, получая при этом продукт II-24 (120 мг, выход 14%) в виде светло-зеленого порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,20 (ушир.с, 4H), 4,71-4,79 (м, 3H), 6,55 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,68-6,70 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=0,6, 2,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,89-7,90 (м, 1H), 9,30 (с, 1H).

Пример 7. Получение соединения II-33 и III-33:

Стадия 1

Железо (5,59 г, 100 ммоль), хлорид аммония (5,35 г, 100 ммоль) и воду (75,0 мл) добавляли к раствору соединения (30) (11,6 г, 50,0 ммоль) в МеОН (150 мл) и перемешивали при 100°С в течение 6 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит, чтобы удалить железо, и фильтрат выливали в воду. Реакционный раствор подкисляли, добавляя 2 н. раствор хлористоводородной кислоты и промывали простым эфиром. Реакционный раствор подщелачивали, добавляя 2 М раствор гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт (31) (4,20 г, выход 42%) в виде коричневого порошка.

Стадия 2

Концентрированную хлористоводородную кислоту (32,0 мл) добавляли к соединению (31) (4,12 г, 20,4 ммоль), полученному на стадии 1, и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и в течение 20 минут по каплям добавляли водный раствор (10,0 мл) нитрата натррия (3,37 г, 48,8 ммоль). Затем в течение 20 минут по каплям добавляли водный раствор (10,0 мл) иодида калия (9,96 г, 61,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение одного часа и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт (32) (5,00 г, выход 65%).

Стадия 3

Раствор соединения (32) (5,00 г, 16,0 ммоль), полученного на стадии 2, в дихлорметилане (10,0 мл) охлаждали до 0°С и в течение 30 минут по каплям добавляли 1 М раствор трибромида бора в дихлорметилане (32,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение одного часа и затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор выливали в смесь воды со льдом, добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь экстрагировали простым эфиром и органический слой экстрагировали 2 М водным раствором гидроксида натрия. Водный слой подкисляли, добавляя 2 н. раствор хлористоводородной кислоты, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт (33) (4,30 г, выход 90%).

Стадия 4

Карбонат калия (3,98 г, 28,8 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (2,2 мл, 28,8 ммоль) добавляли к раствору соединения (33) (4,30 г, 14,4 ммоль), полученного на стадии 3, в ДМФА (40,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан), получая при этом продукт (34) (5,42 г, выход 99%).

Стадия 5

Параизопропилоксибензолсульфонилпиперазин (683 мг, 2,4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (91,8 мг, 0,1 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (249 мг, 0,4 ммоль) и трет-бутоксид натрия (384 мг, 4,0 ммоль) добавляли к раствору соединения (34) (686 мг, 2,0 ммоль), полученного на стадии 4, в толуоле (3,4 мл) и перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=2:1) и неочищенное кристаллическое вещество перекристаллизовывали, получая при этом продукт (35) (412 мг, выход 41%).

Стадия 6

2 н. Раствор хлористоводородной кислоты добавляли к раствору соединения (35) (300 мг, 0,60 ммоль), полученного на стадии 5, в МеОН (2,0 мл) и ТГФ (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток растворяли в простом эфире и экстрагировали 2 М водным раствором гидроксида натрия. Водный раствор подкисляли, добавляя 2 н. раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали в вакуумае, получая при этом продукт (36) (179 мг, выход 66%) в виде бесцветного порошка.

Стадия 7

Карбонат калия (103 мг, 0,75 ммоль) и метилбромацетат (0,042 мл, 0,45 ммоль) добавляли к раствору соединения (36) (170 мг, 0,37 ммоль), полученного на стадии 6, в ДМФА (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт III-33 (150 мг, выход 76%) в виде бесцветного порошка.

Стадия 8

2 М Водный раствор гидроксида натрия (0,43 мл, 0,85 ммоль) добавляли к раствору соединения III-33 (150 мг, 0,28 ммоль), полученного на стадии 7, в МеОН (2,0 мл) и ТГФ (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали простым эфиром. Водный слой подкисляли, добавляя 2 н. раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Образовавшееся неочищенное кристаллическое вещество перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая при этом продукт II-33 (142 мг, выход 97%) в виде бесцветного порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,95 (ушир.с, 4H), 3,02 (ушир.с, 4H), 4,71-4,79 (м, 3H), 6,42 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 8. Получение соединения II-54 и III-54:

Стадия 1

Раствор соединения (35) (350 мг, 0,70 ммоль), 3-фурилборной кислоты (94,1 мг, 0,84 ммоль), ацетата палладия (7,9 мг, 0,035 ммоль), трифенилфосфина (36,8 мг, 0,14 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната калия (2,1 мл) в ДМФА (6,3 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Водный слой промывали 0,5 М водным раствором лимонной кислоты и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:1), получая при этом продукт (37) (266 мг, выход 78%) в виде желтого порошка.

Стадия 2

6 н. Раствор хлористоводородной кислоты (0,35 мл) добавляли к раствору соединения (37) (200 мг, 0,41 ммоль), полученного на стадии 1, в МеОН (3,0 мл) и ТГФ (3,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт (38) (151 мг, выход 67%) в виде серого порошка.

Стадия 3

Карбонат калия (87,3 г, 0,63 ммоль) и метилбромацетат (0,036 мл, 0,38 ммоль) добавляли к раствору соединения (38) (140 мг, 0,32 ммоль), полученного на стадии 2, в ДМФА (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт III-54 (110 мг, выход 68%) в виде бесцветного порошка.

Стадия 4

2 М Раствор гидроксида натрия (0,29 мл, 0,58 ммоль) добавляли к раствору соединения III-54 (100 мг, 0,19 ммоль), полученного на стадии 3, в МеОН (2,0 мл) и ТГФ (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали простым эфиром. Водный слой подкисляли, добавляя 2 н. раствор хлористоводородной кислоты, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Образовавшееся неочищенное кристаллическое вещество перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая при этом соединение II-54 (85 мг, выход 88%) в виде бесцветного порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,26 (ушир.с, 4H), 4,79-4,70 (м, 3H), 6,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,36 (с, 1H).

Пример 9. Получение соединения II-63 и III-63:

Стадия 1

Раствор соединения (39) (5,0 г, 32,6 ммоль) в 15% серной кислоте (45 мл) перемешивали при 5°С. К реакционному раствору добавляли раствор нитрата натрия (2,25 г, 32,6 ммоль) в воде (10 мл) и раствор иодида калия (8,13 г) в 1 н. растворе серной кислоты (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при 5°С в течение 10 минут и продолжали перемешивать при 90°С в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили. Полученное твердое вещество растворяли в ТГФ (20 мл) и МеОН (20 мл), добавляли 2 М раствор TMSCH2N2 в гексане (40 мл), и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/ гексан=1/10) и неочищенный продукт перекристаллизовывали из гексана, получая при этом продукт (40) (3,95 г, выход 44%) в виде белого порошка.

Стадия 2

Раствор соединения (40) (1,8 г, 6,48 ммоль), полученного на стадии 1, соединения (13) (2,03 г, 7,12 ммоль), полученного на стадии 2 примера 3, ацетата палладия (58 мг, 0,26 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (242 мг, 0,39 ммоль) и карбоната цезия (2,95 г, 9,07 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из этанола-хлороформа, получая при этом продукт (41) (1,35 г, выход 48%).

Стадия 3

Раствор соединения (41) (380 мг, 0,875 ммоль), полученного на стадии 2, трет-бутоксида калия (980 мг, 8,75 ммоль) и воды (63 мкл, 3,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой, 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток кристаллизовали из этилацетата-гексана, получая при этом продукт (42) (353 мг, выход 96%).

Стадия 4

Раствор соединения (42) (250 мг, 0,59 ммоль), полученного на стадии 3, гидрохлорида WSCD (137 мг, 0,71 ммоль), HOBt (97 мг), изопропиламина (61 мкл, 0,71 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и 2 н. раствором хлористоводородной кислоты. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан=1/4), получая при этом продукт (43) (177 мг, выход 64%).

Стадия 5

Раствор соединения (43) (170 мг, 0,37 ммоль), полученного на стадии 4, карбоната цезия (180 мг, 0,55 ммоль) и метилбромацетата (0,052 мл, 0,55 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой, 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан=1/1), получая при этом продукт III-63 (195 мг, количественный выход).

Стадия 6

Раствор соединения III-63 (190 мг, 0,36 ммоль), полученного на стадии 5, и 4 н. водного раствора гидроксида натрия (220 мкл, 0,89 ммоль) в ТГФ (1 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт III-63 (165 мг, выход 89%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,24 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,14 (т, 4H), 3,35 (т, 4H), 4,65 (м, 1H), 4,71 (с, 2H), 6,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=8,7 Гц, 2,1 Гц), 6,97 (д, 2H, J=3,0 Гц)), 7,66-7,72 (м, 3H), 7,84 (д, 1H, J=8,7 Гц).

Пример 10. Получение соединения II-74 и III-74:

Стадия 1

Раствор соединения (44) (15,0 г, 86,92 ммоль), гидрохлорида WSCD (20,0 г, 104,32 ммоль), HOBt (11,70 г, 86,57 ммоль), 2,2'-диметилоксиэтиламина (13,70 г, 130,30 ммоль) в ТГФ (75 мл) перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и растворитель выпаривали в вакууме. Раствор образовавшегося твердого вещества, карбоната калия (18,0 г, 130,23 ммоль) и бензилбромида (19,20 г, 112,25 ммоль) в ДМФА (50 мл) и этилацетате (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и растворитель выпаривали в вакууме. Образовавшееся кристаллическое вещество промывали смесью 10% этилацетата-гексана, получая при этом продукт (45) (23,40 г, выход 76%).

Стадия 2

2 н. раствор хлористоводородной кислоты (15 мл) добавляли к раствору соединения (45) (5,0 г, 14,29 ммоль), полученного на стадии 1, в ТГФ (20 мл) и перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и растворитель выпаривали в вакууме. К образовавшемуся остатку добавляли ацетонитрил (15 мл) и полученный раствор использовали на следующей стадии.

Раствор трифенилфосфина (7,45 г, 28,40 ммоль) и гексахлорэтана (6,72 г, 28,40 ммоль) в ацетонитриле перемешивали в течение 30 минут, добавляли раствор полученного остатка в ацетонитриле (15 мл) и пиридине (4,6 мл, 56,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь продолжали перемешивать при 60°С в течение одного часа. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и 10% водным раствором лимонной кислоты и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан=1/4), получая при этом продукт (46) (3,35 г, выход 83%).

Стадия 3

Раствор соединения (46) (200 мг, 0,70 ммоль), полученного на стадии 2, соединения (13) (239 мг, 0,84 ммоль), полученного на стадии 2 примера 3, тетраацетат свинца (3,1 мг, 0,014 ммоль), бутилдиадамантилфосфина (10,0 мг, 0,028 ммоль) и трет-бутоксида натрия (94,2 мг, 0,98 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере азота в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом, к органическому слою добавляли лимонную кислоту (147 мг, 0,70 ммоль) и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. Растворитель выпаривали в вакууме и продукт кристаллизовали из этилацетата-гексана, получая при этом продукт (47) (331 мг, выход 89%).

Стадия 4

Раствор соединения (47) (100 мг, 0,187 ммоль), полученного на стадии 3, и 10% палладированного угля (30 мг) в ТГФ (15 мл) и МеОН (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая при этом продукт (48) (81,3 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 5

Раствор соединения (48) (200 мг, 0,45 ммоль), полученного на стадии 4, карбоната калия (93 мг, 0,67 ммоль), иодида калия (15 ммоль) и метилбромацетата (0,064 мл, 0,68 ммоль) в ДМФА (1,6 мл) перемешивали при 90°С в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (0,23 мл), МеОН (5,0 мл) и воду (5,0 мл). Образовавшееся кристаллическое вещество собирали фильтрованием, получая при этом продукт III-74 (212 мг, выход 91%) в виде белого кристаллического вещества.

Стадия 6

Раствор соединения III-74 (65 мг, 0,126 ммоль), полученного на стадии 5, и 4 н. водного раствора гидроксида натрия (80 мкл, 0,315 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (315 мкл) и перемешивали, затем добавляли воду (20,0 мл) и перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием, получая при этом продукт II-74 (50,6 мг, выход 80%) в виде белого кристаллического вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,16 (т, 4H), 3,42 (т, 4H), 4,63 (м, 1H), 4,77 (с, 2H), 6,40 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,62 (дд, 1H, J=9,0 Гц, 2,4 Гц), 6,98 (д, 2H, J=3,0 Гц), 7,27 (д, 1H), 7,67-7,72 (м, 3H), 7,79 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Пример 11. Получение соединения II-96 и III-96:

Стадия 1

Соединение (49) (19,0 г, 110 ммоль) охлаждали до 0°С и добавляли ангидрид уксусной кислоты (12,5 мл, 132 ммоль). Затем добавляли одну каплю серной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и выливали в него насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагировали простым эфиром, экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом продукт (50) (24,3 г, выход 99%) (2).

Стадия 2

Соединение (50) (21,5 г, 100 ммоль), полученное на стадии 1, охлаждали до 0°С, двумя порциями добавляли хлорид алюминия(III) (24,0 г, 180 ммоль) и смесь перемешивали при 165°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом, органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из гексана, получая при этом продукт (51) (22,9 г, выход 97%) в виде желтого порошка.

Стадия 3

Карбонат калия (18,7 г, 50,0 ммоль), иодид калия (0,83 г, 5,0 ммоль) и бензилбромид (3,21 мл, 65,0 ммоль) добавляли к раствору соединения (51) (10,8 г, 50,0 ммоль), полученного на стадии 2, в ДМФА (50,0 мл) и перемешивали при 60°С в течение 18 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Образовавшееся неочищенное кристаллическое вещество промывали гексаном, получая при этом продукт (52) (13,8 г, выход 90%).

Стадия 4

Раствор брома (2,1 мл, 40,0 ммоль) в диоксане (40,0 мл) добавляли при 15°С в течение 30 минут к раствору соединения (52) (12,5 г, 41,0 ммоль), полученного на стадии 3, в диоксане (20 мл). Реакционный раствор нагревали до 20°С, перемешивали в течение 30 минут и продолжали перемешивать при 25°С в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и образовавшийся остаток перекристаллизовывали из диоксана/гексана, получая при этом продукт (53) (9,84 г, выход 64%) в виде коричневого порошка.

Стадия 5

Формиат аммония (10,3 г, 180 ммоль) добавляли к раствору соединения (53) (9,84 г, 35,9 ммоль), полученного на стадии 4, в муравьиной кислоте (40,0 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционный раствор выливали в 2 М водный раствор гидроксида натрия, делали основным и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан=10/1), получая при этом продукт (54) (1,19 г, выход 10%) в виде желтого порошка.

Стадия 6

Параизопропилоксибензолсульфонилпиперазин (1,23 г, 4,33 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (152 мг, 0,17 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (414 мг, 0,67 ммоль) и трет-бутоксид натрия (640 мг, 6,66 ммоль) добавляли к раствору соединения (54) (1,10 г, 3,33 ммоль), полученного на стадии 5, в толуоле (3,4 мл) и перемешивали при 100°С в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой фильтровали через целит, промывали 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан=2/1), получая при этом продукт (55) (450 мг, выход 25%) в виде желтого порошка.

Стадия 7

10% Палладированный уголь (20 мг) добавляли к раствору соединения (55) (200 мг, 0,38 ммоль), полученного на стадии 6, в ТГФ (2,0 мл) и гидрировали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (2,0 мл), добавляли 20% гидроксид палладия на угле (20 мг) и смесь гидрировали. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (0,20 мл) и снова гидрировали. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов и фильтровали через целит. Растворитель фильтрата выпаривали в вакууме, получая при этом продукт (56) (135 мг, выход 81%) в виде желтого порошка.

Стадия 8

Карбонат калия (81,0 г, 0,59 ммоль) и метилбромацетат (0,097 мл, 0,35 ммоль) добавляли к раствору соединения (56) (130 мг, 0,29 ммоль), полученного на стадии 7, в ДМФА (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду, осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Образовавшийся неочищенный продукт промывали гексаном, получая при этом продукт III-96 (выход 75%) в виде бесцветного порошка.

Стадия 9

2 М Водный раствор гидроксида натрия (0,33 мл, 0,66 ммоль) добавляли к раствору соединения (9), III-96 (114 мг, 0,22 ммоль), полученного на стадии 8, в МеОН (2,0 мл) и ТГФ (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Образовавшееся неочищенное кристаллическое вещество перекристаллизовывали из этилацетата-гексана, получая при этом продукт III-96 (15 мг, 14%) в виде бесцветного порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,96 (ушир.с, 4H), 3,26 (ушир.с, 4H), 4,30 (с, 2H), 4,69-4,77 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,53 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 9,13 (с, 1H).

Соединения I-2, I-5-I-31, II-1-II-5, II-7-II-8, II-10-II-12, II-14-II-23, II-25-II-32, II-34-II-53, II-55-II-62, II-64-II-73, II-75-II-95, II-99-II-103, II-105-II-106, II-108-II-118, II-122-II-123, II-127-II-131, II-133-II-135 и II-140-II-143 были получены аналогично вышеописанным способам. Структуры и физические свойства указанных соединений даны в таблицах 1-41.

Таблица 26
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
I-1 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=9,0 Гц), 2,01 (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 3,15 (м, 4H), 4,62 (м, 1H), 6,38 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,11 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,89 (д, J=16,2 Гц, 1H)
I-2 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=9,0 Гц), 1,98 (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 2,28 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 3,15 (м, 4H), 4,62 (м, 1H), 6,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,94 (м, 4H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H)
I-3 (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=4,5 Гц), 2,50 (ушир.с, 2H), 3,14 (ушир.с, 2H), 3,61 (ушир.с, 2H), 4,63 (с, 2H), 4,74 (ушир.с, 1H), 5,72 (с, 1H), 6,82-6,92 (м, 2H), 7,02-7,19 (м, 4H), 7,71 (д, 2H, J=7,5 Гц), 13,01 (ушир.с, 1H)
I-4 (ДМСО-d6) 1,32 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,60-1,71 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=11,7 Гц), 2,26 (т, 2H, J=10,5 Гц), 2,84 (т, 1H, J=11,7 Гц), 3,75 (д, 2H, J=11,4 Гц), 4,64 (с, 2H), 4,72-4,80 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,90 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,11-7,15 (м, 4H), 7,67 (д, 2H, J=8,7 Гц), 13,00 (ушир.с, 1H)
I-5 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 3,05-3,20 (м, 4H), 3,78 (с, 3H), 4,26-4,35 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=9,0, 2,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,02 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,86 (д, 1H, J=15,9 Гц)
I-6 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 3,05-3,20 (м, 4H), 4,36-4,45 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,78 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,47 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,83 (д, 1H, J=15,9 Гц)
I-7 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 3,05-3,20 (м, 4H), 4,40-4,48 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,92 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,33 (т, 1H, J=9,0 Гц), 7,53 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,70 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,89 (д, 1H, J=15,9 Гц)
I-8 (CDCl3) 1,33 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 3,05-3,30 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,50-4,57 (м, 1H), 4,60-4,70 (м, 1H), 6,47 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,52 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,78 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,20 (т, 1H, J=9,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,02 (д, 1H, J=15,9 Гц)
I-9 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,85-2,05 (м, 4H), 2,49 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,72 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,05-3,20 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,26-4,35 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=2,0 Гц), 6,67 (с, 1H), 6,95 (д, 1H, J=2,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,86 (д, 2H, J=9,0 Гц).
Таблица 27
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
I-10 (CDCl3) 1,36 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,85-2,05 (м, 4H), 2,46 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,70 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,05-3,20 (м, 4H), 4,35-4,42 (м, 1H), 4,60-4,70 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,10 (с, 1H), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц).
I-11 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,85-2,05 (м, 4H), 2,47 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,75 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,00-3,20 (м, 4H), 4,40-4,50 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,75 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,84 (т, 1H, J=8,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,15 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц).
I-12 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,85-2,05 (м, 4H), 2,38 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,79 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,00-3,20 (м, 4H), 3,78 (с, 3H), 4,40-4,50 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,43 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,50 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц).
I-13 (CDCl3) 1,33 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 3,05-3,20 (м, 4H), 4,40-4,48 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,92 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц),7,95 (д, 1H, J=15,9 Гц), 8,25(д, 1H, J=3,4 Гц).
I-14 (CDCl3) 1,33 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 2,50 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 4H), 4,40-4,48 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,92 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,15 (с, 2H), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,95 (д, 1H, J=15,9 Гц).
I-15 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,95-2,15 (м, 4H), 2,67 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,95 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,00-3,25 (м, 4H), 4,42-4,50 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,25(д, 1H, J=3,4 Гц).
I-16 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,95-2,15 (м, 4H), 2,50 (с, 3H), 2,67 (т, 2H,J=7,5 Гц), 2,95 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,00-3,25 (м, 4H), 4,42-4,50 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц).
I-17 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,85-2,05 (м, 4H), 2,47 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,72 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,05-3,20 (м, 4H), 4,35-4,42 (м, 1H), 4,60-4,70 (м, 1H), 6,62-6,67 (м, 1H), 6,78-6,97 (м, 2H), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц).
I-18 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 3,05-3,20 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 4,40-4,45 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,37 (д, 1H, J=2,0 Гц), 6,55 (дд, 1H, J=8,0, 2,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,82 (д, 1H, J=15,9 Гц).
I-19 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 3,05-3,20 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 4,40-4,45 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,37 (д, 1H, J=2,0 Гц), 6,55 (дд, 1H, J=8,0, 2,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,82 (д, 1H, J=15,9 Гц).
Таблица 28
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
I-20 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,85-2,05 (м, 4H), 2,42 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,66 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,05-3,20 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,36-4,45 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,32 (д, 1H, J=2,0 Гц), 6,38 (дд, 1H, J=8,0, 2,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,02 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,86 (д, 2H, J=9,0 Гц).
I-21 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 2,85-2,95 (м, 2H), 3,35-3,45 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,06-4,15 (м, 1H), 4,60-4,71 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=16,2 Гц), 6,90 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,17 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,82 (д, 1H, J=16,2 Гц).
I-22 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,85-2,05 (м, 4H), 2,52 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,76 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,78-2,85 (м, 2H), 3,33-3,40 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 4,16-4,25 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 6,75 (д, 2H, J=8,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,97 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц).
I-23 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,06-2,14 (м, 2H), 3,35-3,50 (м, 2H), 3,60-3,80 (м, 2H), 4,50-4,60 (м, 1H), 4,90-4,98 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=16,1 Гц), 6,72 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,80 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,99 (т, 1H, J=9,0 Гц), 7,35 (т, 1H, J=9,0 Гц), 7,53 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,65 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,67 (д, 1H, J=16,1 Гц).
I-24 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,06-2,14 (м, 2H), 2,43 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,60 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,35-3,50 (м, 2H), 3,60-3,80 (м, 2H), 4,50-4,60 (м, 1H), 4,90-4,98 (м, 1H), 6,62 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,85 (д, 2H, J=9,0Гц), 6,88 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,71 (д, 2H, J=9,0 Гц).
I-25 (CDCl3) 1,39 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 3,05-3,20 (м, 4H), 4,35-4,45 (м, 1H), 4,62-4,68 (м, 1H), 6,39 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,84 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,33 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,70 (д, 1H, J=15,9 Гц).
I-26 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,85-2,05 (м, 4H), 2,60 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,85 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,00-3,20 (м, 4H), 4,30-4,40 (м, 1H), 4,60-4,65 (м, 1H), 6,67 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,69 (с, 1H), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,18 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц).
I-27 (ДМСО-d6) 1,35 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,70-2,00 (м, 4H), 2,60-2,75 (м, 2H), 3,40-3,55 (м, 2H), 4,05-4,15 (м, 1H), 4,68-4,75 (м, 1H), 6,35 (д, 1H, J=15,9 Гц), 7,50-7,70 (м, 4H), 7,33 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,89 (д, 1H, J=15,9 Гц).
I-28 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,90-2,10 (м, 4H), 2,60 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,60-2,75 (м, 2H), 2,85 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,45-3,55 (м, 2H), 4,05-4,15 (м, 1H), 4,68-4,75 (м, 1H), 6,95 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,08 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,20 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц).
Таблица 29
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
I-29 (ДМСО-d6) 1,32 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,59 (ушир.д, 2H), 1,94-2,08 (м, 2H), 2,54 (ушир.т, 2H), 3,51(ушир.д, 2H), 4,76 (м, 1H), 4,82 (с, 2H), 5,06 (с, 1H), 7,04 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 7,09 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,15 (д-подобный, 2H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (д-подобный, 2H), 13,08 (ушир., 1H)
I-30 (ДМСО-d6) 1,28 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,50 (ушир.д, 2H), 3,18 (ушир.т, 2H), 3,65 (ушир.д, 2H), 4,73 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 6,11 (ушир.т, 1H), 6,94 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,11 (д-подобный, 2H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (д-подобный, 2H), 13,06 (ушир., 1H)
I-31 (ДМСО-d6) 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,20-2,29 (м, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,72 (ушир.д, 2H), 4,75 (м, 1H), 4,79 (с, 2H), 6,78 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,13 (д-подобный, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (д-подобный, 2H), 13,04 (ушир., 1H)
II-1 (ДМСО-d6) 1,31 (д, 6H,J=6,0 Гц), 2,99 (ушир.с, 4H), 3,08 (ушир.с, 4H), 4,61 (с, 2H), 4,72-4,80 (м, 1H), 6,78 (д, 1H, J=6,9 Гц), 6,87-6,95 (м, 3H), 7,15 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц)
II-2 (ДМСО-d6) 1,34 (д, 6H, J=6,3 Гц), 3,07 (ушир.д, 8H, J=5,4 Гц), 4,61 (с, 2H), 5,34-5,40 (м, 1H), 6,79 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,85-6,95 (м, 3H), 6,98 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,01 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 8,55 (д, 1H, J=2,1 Гц), 13,01 (ушир.с, 1H)
II-3 (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,93-2,99 (ушир.м, 4H), 3,17-3,22 (ушир.м, 4H), 4,59 (с, 2H), 4,71-4,79 (м, 1H), 6,33 (дд, 1H, J=2,4, 8,1 Гц), 6,43 (т, 1H, J=2,4 Гц), 6,50 (дд, 1H, J=2,4, 8,1 Гц), 7,08 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 12,90 (ушир.с, 1H)
II-4 (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=6,3 Гц), 2,94-3,00 (ушир.м, 4H), 3,02-3,08 (ушир.м, 4H), 4,55 (с,2H), 4,71-4,80 (м, 1H), 6,78 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,85 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,15 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 12,89 (ушир.с, 1H)
II-5 (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,94 (ушир.с, 4H), 3,10 (ушир.с, 4H),4,55 (с, 2H), 4,72-4,81 (м, 1H), 6,16 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,74 (дд, 1H, J=1,5, 7,5 Гц), 7,15 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=1,5, 6,6 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 12,87 (ушир.с, 1H)
II-6 (ДМСО-d6) 1,31 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,99 (ушир.с, 4H), 3,13 (ушир.с, 4H), 4,72-4,79 (м, 3H), 6,92 (дд, 1H, J=5,1, 7,5 Гц), 7,15 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,23 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,67-7,70 (м,3H), 12,75 (ушир.с, 1H)
II-7 (ДМСО-d6) 1,31 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,98 (ушир.с, 4H), 3,02 (ушир.с, 4H), 4,67 (с, 2H), 4,72-4,80 (м, 1H), 6,66-6,76 (м, 2H), 6,90 (дд, 1H, J=6,3,8,7 Гц), 7,15 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,7 Гц)
II-8 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,3 Гц), 2,20 (с, 3H), 2,50 (ушир.с, 1H), 3,20 (ушир.с, 8H), 4,61-4,67 (м, 3H), 6,43 (с, 1H), 6,51 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,97 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,05 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,69 (д, 2H, J=9,0 Гц)
Таблица 30
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
II-9 (CDCl3) 1,38 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,95 (ушир.с, 1H), 3,16 (ушир.с, 8H), 3,86 (с, 3H), 4,60-4,69 (м, 3H), 6,60-6,63 (м, 2H), 6,85 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,70 (д, 2H,J=9,0 Гц)
II-10 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,16-3,23 (ушир.с, 8H), 3,73 (ушир.с, 1H), 4,60-4,71 (м,3 H), 6,49-6,54 (м, 2H), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,24 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,69 (д, 2H, J=9,0 Гц)
II-11 (CDCl3) 1,37 (д, J=6,3 Гц, 6H), 3,00 (ушир.с, 1H), 3,08 (ушир.т, J=4,8 Гц, 4H), 3,57 (ушир.т, J=4,8, 4H), 4,58-4,66 (м, 1H), 4,77 (с, 2H), 6,19-6,25 (м, 2H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2H)
II-12 (CDCl3) 1,35 (д, J=5,7 Гц, 6H), 3,08 (ушир.с, 4H), 3,68 (ушир.с, 4H), 4,58-4,66 (м, 1H), 4,79 (с, 2H), 5,64 (ушир.с, 1H), 6,29 (ушир.с, 1H), 6,39 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,63 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,92 (д, J=6,9 Гц, 1H)
II-13 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,3 Гц), 3,15 (ушир.т, 4H, J=4,8 Гц), 3,50 (ушир.т, 4H, J=4,2 Гц), 4,60-4,70 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 6,24,(с, 1H), 6,49 (дд, 1H, J=2,1, 9,3 Гц), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,69 (д, 2H, J=8,7 Гц), 8,06 (д, 2H, J=9,6 Гц)
II-14 (CDCl3) 1,36 (д, J=5,7 Гц, 6H), 3,10 (ушир.с, 4H), 3,39 (ушир.с, 1H), 3,74 (ушир.с, 4H), 4,60-4,68 (м, 1H), 4,73 (с, 2H), 6,33 (ушир.с, 1H), 6,43 (ушир.с, 1H), 6,95 (ушир.д, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (ушир.д, J=7,8 Гц, 1H), 7,91 (ушир.с, 1H)
II-15 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,17 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 4,63 (м, 1H), 6,92 (дд, 1H, J=9,0, 3,0 Гц), 6,97 (д, 2H, J=9,9 Гц), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,69 (д, 2H).
II-16 (CDCl3) 1,38 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,00 (ушир.с, 1H), 3,15 (с, 8H), 4,60-4,68 (м, 1H), 4,71 (с, 2H), 6,27 (ушир.с, 1H), 6,32-6,39 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2H)
II-17 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,1 Гц), 3,09-3,13 (м, 4H), 4,62 (с, 2H), 4,63-4,69 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,98 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,69 (д, 2H, J=8,7 Гц).
II-18 (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=5,7 Гц), 2,97 (т, 4H), 3,38 (т, 4H), 4,75 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=16,2 Гц), 6,99 (дд, 1H, J=9,0, 2,7 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,32 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,78 (д, 1H).
II-19 (ДМСО-d6) 1,38 (д, J=5,7 Гц, 6H), 2,96 (ушир.с, 4H), 3,29 (ушир.с, 4H), 4,61 (с, 2H), 4,71-4,79 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H)
II-20 (CDCl3) 1,38 (д, 6H, J=6,3 Гц), 3,25-3,26 (м, 8H), 3,75 (с, 2H), 4,64 (м, 1H), 6,87-6,99 (м, 4H), 7,28 (д, 1H), 7,69 (д, 2H, J=9,0 Гц).
II-21 (CDCl3) 1,38 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,67 (т, 2H, J=7,8 Гц), 3,00 (т, 2H), 3,18-3,21 (м, 8H), 4,63 (м, 1H), 6,71-6,82 (м, 3H), 6,97 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,21 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,69 (д, 2H).
II-22 (CDCl3) 1,38 (д, 6H, J=6,3 Гц), 2,65 (т, 2H, J=7,8 Гц), 2,92 (т, 2H), 3,29-3,30 (м, 8H), 4,64 (м, 1H), 6,86-6,99 (м, 5H), 7,23 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,7 Гц).
Таблица 31
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
II-23 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,02 (с, 3H), 2,96 (ушир.с, 4H), 3,14 (ушир.с, 4H), 4,69 (с, 2H), 4,71-4,79 (м, 1H), 6,45 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65-7,68 (м, 3H), 9,02 (с, 1H)
II-24 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,20 (ушир.с, 4H), 4,71-4,79 (м, 3H), 6,55 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,68-6,70 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=0,6, 2,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,89-7,90 (м, 1H), 9,30 (с, 1H)
II-25 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,17 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 4H), 4,59 (с, 2H), 4,57-4,65 (м, 1H), 6,07 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,21 (с, 1H), 6,22 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,69 (д, 2H, J=9,0 Гц)
II-26 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,17 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 4H), 4,60 (с, 2H), 4,58-4,65 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,69 (д, 2H, J=9,0 Гц)
II-27 (CDCl3) 1,32 (д, J=6,3 Гц,6H), 3,01-3,04 (м, 4H), 3,20-3,23 (м, 4H), 4,76 (с, 2H), 5,34 (септ., J=6,3 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J=2,7 Гц, 1H), 13,03 (ушир., 1H)
II-28 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,98 (ушир.с, 4H), 3,21 (ушир.с, 4H), 4,72-4,80 (м, 3H), 6,57 (дд, J=2,4,8,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,49-7,61 (м, 3H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,51 (с, 1H)
II-29 (ДМСО-d6) 0,91(т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,53-1,76 (м, 2H), 2,91-2,99 (м, 4H), 3,16-3,24 (м, 4H), 4,51 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 6,47 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (д-подобный, 2H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,66 (д-подобный, 2H), 13,02 (ушир., 1H)
II-30 (ДМСО-d6) 2,91-2,99 (м, 4H), 3,16-3,24 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 4,75 (с, 2H), 6,46 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,17 (д-подобный, 2H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,70 (д-подобный, 2H), 13,01 (ушир., 1H)
II-31 (ДМСО-d6) 1,33 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,95-3,04 (м, 4H), 3,16-3,24 (м, 4H), 4,76 (с, 2H), 4,81 (м, 1H), 6,47 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=2,1, 10,5 Гц, 1H), 13,01 (ушир.с, 1H)
II-32 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,16 (ушир.с,4H), 3,39 (с,3H),3,96 (с, 2H), 4,70-4,80 (м, 3H), 6,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H)
Таблица 32
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
II-33 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,95 (ушир.с, 4H), 3,02 (ушир.с, 4H), 4,71-4,79 (м, 3H), 6,42 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H)
II-34 (ДМСО-d6) 2,97-3,04 (м, 4H), 3,17-3,24 (м, 4H), 4,76 (с, 2H), 6,47 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47-7,55 (м, 2H), 7,82-7,89 (м, 2H), 13,00 (ушир., 1H)
II-35 (ДМСО-d6) 1,31 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,94-3,03 (м, 4H), 3,15-3,23 (м, 4H), 3,73 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 6,47 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,54 (д-подобный, 2H), 7,67 (д-подобный, 2H), 13,02 (ушир., 1H)
II-36 (ДМСО-d6) 0,98 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,04 (септ., J=6,6 Гц, 1H), 2,91-2,99 (м, 4H), 3,16-3,24 (м, 4H), 3,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,75 (с, 2H), 6,47 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,17 (д-подобный, 2H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (д-подобный, 2H), 13,00 (ушир., 1H)
II-37 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,17 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 4H), 3,43 (с, 3H), 4,29 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,58-4,65 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,69 (д, 2H, J=9,0 Гц)
II-38 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 4H), 3,25-3,30 (м, 4H), 4,58-4,65 (м, 1H), 4,70 (с, 2H), 6,44 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,98 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,45 (с, 1H), 7,69 (д, 2H, J=8,6 Гц).
II-39 (ДМСО-d6) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,98-3,07 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 4H), 4,60 (с, 2H), 4,58-4,65 (м, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,18 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,69 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,65-7,75 (м, 2H), 8,60-8,64 (2H).
II-40 (ДМСО-d6) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,98-3,07 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 4H), 4,64 (с, 2H), 4,68-4,75 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,18 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,39-7,45 (м, 1H), 7,69 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,00 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,53 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,80 (ушир.с, 1H).
II-41 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,23 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 4H), 4,60 (с, 2H), 4,58-4,65 (м, 1H), 6,47 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,69 (д, 2H, J=9,0 Гц).
II-42 (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=5,7 Гц), 2,96 (т, 4H), 3,28 (т, 4H), 4,71 (с, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,87 (дд, 1H, J=2,1 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,67 (д, 2H), 7,71 (д, 1H), 7,88 (д, 1H).
II-43 (ДМСО-d6) 1,08 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,29 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,42-2,76 (м, 2H), 3,20-3,59 (м, 4H), 4,01 (м, 1H),4,68-4,76 (м, 3H), 6,43 (м, 2H), 7,08 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,73 (д, 2H).
II-44 (ДМСО-d6) 0,98 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,30 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,35-2,56 (м, 2H), 3,00-3,59 (м, 4H), 4,03 (м, 1H), 4,71-4,79 (м, 3H), 6,44 (дд, 1H, J=8,7, 2,1 Гц), 6,53 (д, 1H), 7,14 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,19 (д, 1H), 7,66 (д, 2H).
Таблица 33
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
II-45 (ДМСО-d6) 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,93-3,02 (м, 4H), 3,06-3,14 (м, 4H), 4,64 (с, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,80 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 7,15 (д-подобный, 2H), 7,67 (д-подобный, 2H), 13,01 (ушир., 1H)
II-46 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,17 (т, 4H), 3,46 (т, 4H), 4,63 (м, 1H), 4,76 (с, 2H), 6,38 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,62 (дд, 1H, J=9,0, 2,1 Гц), 6,98 (д, 2H), 7,67-7,75 (м, 3H), 8,39 (с, 1H).
II-47 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,98 (ушир.с, 4H), 3,20 (ушир.с, 4H), 4,70-4,79 (м, 1H), 4,85 (с, 2H), 6,55 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,64-7,69 (м, 3H), 8,06 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,40 (с, 1H), 13,05 (ушир.с, 1H)
II-48 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,98 (ушир.с, 4H), 3,22 (ушир.с, 4H), 4,72-4,80 (м, 3H), 6,57 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 6,68 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,64-7,70 (м, 3H), 8,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 13,10 (ушир.с, 1H)
II-49 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,3 Гц, 6H), 2,98 (ушир.с, 4H), 3,22 (ушир.с, 4H), 4,73-4,80 (м, 3H), 6,57 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,65-7,70 (м, 3H), 7,85 (д, J=5,4 Гц, 2H), 8,76 (ушир.с, 2H), 9,86 (ушир.с, 1H), 13,16 (ушир.с, 1H)
II-50 (ДМСО-d6) 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,08 (квинт., J=5,7 Гц, 2H), 2,12 (ушир., 1H), 3,12-3,25 (м, 8H), 3,89 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,14 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,63 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=2,7, 8,4 Гц, 1H), 6,47 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,97 (д-подобный, 2H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (д-подобный, 2H)
II-51 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 4H), 3,25-3,30 (м, 4H), 4,58-4,65 (м, 1H), 4,70 (с, 2H), 6,41 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,98 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,03-7,10 (м, 1H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,70 (д, 2H, J=8,6 Гц).
II-52 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,68 (т, J=6,0,2H), 2,92-3,00 (м, 4H), 3,19-3,27 (м, 4H), 4,19 (т, J=6,0 Гц, 2H),4,75 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (д-подобный, 2H), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67 (д-подобный, 2H), 12,37 (ушир., 1H)
II-53 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,99 (ушир.с, 4H), 3,26 (ушир.с, 4H), 4,78 (с, 2H), 4,72-4,79 (м, 1H), 6,55-6,57 (м, 2H), 7,14-7,17 (м, 3H), 7,23 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H)
II-54 (ДМСО-d6) 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с,4H), 3,26 (ушир.с, 4H), 4,79-4,70 (м, 3H), 6,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,36 (с, 1H)
II-55 (ДМСО-d6) 1,33 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,98-3,05 (м, 4H), 3,16-3,23 (м, 4H), 4,79 (с, 2H), 5,34 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 6,48-6,56 (м, 2H),6,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 13,09 (ушир., 1H)
Таблица 34
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
II-56 (ДМСО-d6) 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,18 (ушир., 1H), 3,13-3,28 (м, 8H), 3,96 (ушир.м, 2H), 4,10 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,63 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,54 (ушир.с, 1H), 6,97 (д-подобный, 2H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,69 (д-подобный, 2H)
II-57 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 4H), 3,25-3,30 (м, 4H), 4,58-4,65 (м, 1H), 4,70 (с, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,98 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,34-7,43 (м, 3H), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,70 (д, 2H, J=8,6 Гц),
II-58 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,23 (ушир.с, 4H), 4,70-4,80 (м, 3H), 6,48-6,65 (м, 3H), 7,03-7,16 (м, 3H), 7,65-7,78 (м, 3H), 9,60 (с, 1H), 12,98 (ушир.с, 1H)
II-59 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,96 (ушир.с, 4H), 3,15 (ушир.с, 4H), 3,61 (с, 3H), 4,66-4,80 (м, 3H), 6,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,29 (ушир.с, 1H), 13,00 (ушир.с, 1H)
II-60 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=5,4 Гц, 6H), 2,50 (с, 3H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,20 (ушир.с, 4H), 4,65-4,85 (м, 3H), 6,54 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,66-6,70 (м,2H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1H), 9,47 (с, 1H), 13,11 (ушир.с, 1H)
II-61 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,60 (с, 3H), 3,17 (т, 4H), 3,44 (т, 4H), 4,63 (м, 1H), 4,74 (с, 2H), 6,38 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,60 (дд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,67-7,71 (м, 3H)
II-62 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,21 (т, 4H), 3,41 (т, 4H), 4,63 (м, 1H), 4,79 (с, 2H), 6,37 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,99 (д, 2H), 7,09 (т, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,69 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,79 (д, 2H, J=8,1 Гц), 8,09 (д, 1H), 9,80 (с, 1H).
II-63 (CDCl3) 1,24 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,14 (т, 4H), 3,35 (т, 4H), 4,65 (м, 1H), 4,71 (с, 2H), 6,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=8,7, 2,1 Гц), 6,97 (д, 2H, J=3,0 Гц), 7,66-7,72 (м, 3H), 7,84 (д, 1H, J=8,7 Гц).
II-64 (CDCl3) 1,22 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 4H), 3,25-3,30 (м, 4H), 4,28-4,36 (м, 1H), 4,58-4,65 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 6,01 (ушир.с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,98 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,6 Гц).
II-65 (ДМСО-d6) 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,29 (ушир.с, 4H), 4,71-4,80 (м, 3H), 6,52-6,57 (м, 3H), 7,11 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2H)
II-66 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 4H), 3,25-3,30 (м, 4H), 4,58-4,65 (м, 1H), 4,73 (с, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,98 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,07 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,70 (д, 2H, J=8,6 Гц), 8,46 (с, 1H).
II-67 (ДМСО-d6) 1,21 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,96 (ушир.с, 4H), 3,14 (ушир.с, 4H), 4,62 (с, 2H), 4,71-4,85 (м, 2H), 6,48 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (ушир.д, J=6,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,26 (ушир.с, 1H)
Таблица 35
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
II-68 (ДМСО-d6) 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,30 (д, J=6,3 Гц, 6H), 2,96-2,97 (м, 4H), 3,06-3,08 (м, 4H), 3,65-3,76 (м, 1H), 4,71-4,79 (м, 3H), 6,39 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 1H), 13,02 (ушир.с, 1H)
II-69 (ДМСО-d6) 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,02 (ушир.с, 8H), 4,67 (с, 1H), 4,73-4,80 (м, 2H), 6,59 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,27 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 2H)
II-70 (CDCl3) 1,35 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 8H), 4,48-4,56 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,58-4,65 (м, 1H), 6,58 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,60 (с, 1H), 6,83 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,96 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,81 (д, 2H, J=8,5 Гц),
II-71 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 8H), 4,52 (с, 2H), 4,58-4,65 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 6,58 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,70 (с, 1H), 6,83 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,96 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,30-7,40 (м, 5H), 7,81 (д, 2H, J=8,5 Гц),
II-72 (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,3 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,15 (с, 3H), 3,26 (ушир.с, 4H), 4,58-4,80 (м, 3H), 5,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,45 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,62-7,69 (м, 3H).
II-73 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,43 (с, 3H), 3,16 (ушир., 4H), 3,45 (ушир., 4H), 4,63 (м, 1H), 4,85 (с, 2H), 6,43 (ушир., 1H), 6,57 (ушир., 1H), 6,96-7,01 (м, 3H), 7,68-7,75 (м, 3H).
II-74 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,16 (т, 4H), 3,42 (т, 4H), 4,63 (м, 1H), 4,77 (с, 2H), 6,40 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,62 (дд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 6,98 (д, 2H, J=3,0 Гц), 7,27 (д, 1H), 7,67-7,72 (м, 3H), 7,79 (д, 1H, J=3,0 Гц).
II-75 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,79 (с, 3H), 3,16 (т, 4H), 3,43 (т, 4H), 4,63 (м, 1H), 4,82 (с, 2H), 6,41 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,57 (дд, 1H,J=8,4, 2,4 Гц), 6,98 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,69 (д, 2H).
II-76 (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 8H), 4,59 (с, 2H), 4,58-4,65 (м, 1H), 6,38 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,50 (с, 1H), 6,65 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,61 (д, 2H, J=8,5 Гц).
II-77 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 8H), 4,52 (с, 2H), 4,58-4,65 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 6,58 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,70 (с, 1H),6,83 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,96 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,41 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,81 (д, 2H, J=8,5 Гц).
II-78 (CDCl3) 1,03 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,01-2,11 (м, 1H), 3,18-3,22 (м, 8H), 3,75 (д, 2H, J=6,0), 4,62 (с, 2H), 4,60-4,69 (м,1H), 6,58 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,65 (с, 1H), 6,83 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,96 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,81 (д, 2H, J=8,5 Гц).
Таблица 36
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
II-79 (ДМСО-d6) 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,95-3,02 (м, 4H), 3,14-3,24 (м, 4H), 4,64 (с, 2H), 4,76 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,78-6,83 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,96 (м, 1H), 7,15 (д-подобный, 2H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,68 (д-подобный, 2H), 12,88 (ушир., 1H)
II-80 (ДМСО-d6) 1,29 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,93 (т, 4H), 3,43 (т, 4H), 4,74 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 6,50 (д, 1H), 6,54 (дд, 1H, J=8,1, 1,8 Гц), 7,13 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,44 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,65 (д, 1H).
II-81 (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,95 (т, 4H), 3,38 (т, 4H), 4,74 (м, 1H), 4,79 (с, 2H), 6,50 (д, 1H), 6,55 (дд, 1H, J=8,7 Гц), 7,13 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,32 (ушир., 1H), 7,67 (д, 2H), 7,77 (д, 1H), 8,01 (ушир., 1H).
II-82 (ДМСО-d6) 1,29 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,78 (д, 3H, 4,5 Гц), 2,95 (т, 4H), 3,35 (т, 4H), 4,74 (м, 1H), 4,81 (с, 2H), 6,50 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,56 (дд, 1H, J=9,0, 2,1 Гц), 7,13 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,67 (д, 2H), 7,75 (д, 1H), 8,54 (д, 1H).
II-83 (ДМСО-d6) 0,88 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,29 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,54 (м, 2H), 2,95 (т, 4H), 3,36 (т, 4H), 4,74 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 6,51 (д, 1H), 6,56 (дд, 1H, J=8,4, 2,1 Гц), 7,13 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,66 (д, 2H), 7,76 (д, 1H), 8,58 (т, 1H).
II-84 (ДМСО-d6) 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,33 (ушир.с, 4H), 4,70-4,78 (м, 3H), 6,59-6,61 (м, 2H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,74 (с, 1H), 8,29 (с, 1H)
II-85 (ДМСО-d6) 1,32 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,05 (ушир.с, 4H), 3,32 (ушир.с, 4H), 4,79 (с, 2H), 5,30-5,40 (м, 1H), 6,61-6,63 (м, 2H),6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 8,00 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 13,11 (ушир.с, 1H)
II-86 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 8H), 4,58-4,65 (м, 1H), 6,58 (д, 1H, J=15,5 Гц), 6,70-6,90 (м, 3H), 6,96 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,61 (д, 2H, J=8,5 Гц), 8,96 (д, 1H, J=15,5 Гц).
II-87 (CDCl3) 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,18-3,22 (м, 8H), 4,58-4,65 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 6,58 (д, 1H, J=15,5 Гц), 6,70-6,90 (м, 3H), 6,96 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,30-7,40 (м, 5H), 7,81 (д, 2H, J=8,5 Гц), 8,96 (д, 1H, J=15,5 Гц).
II-88 (ДМСО-d6) 1,29 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,97 (т, 4H), 3,41 (т, 4H), 4,74 (м, 1H), 4,91 (с, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H, J=9,0 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,67 (д, 2H), 8,14 (д, 1H), 9,49 (с, 1H),
II-89 (ДМСО-d6) 0,55 (м, 2H), 0,68 (м, 2H), 1,29 (д, 6H, J=6,3 Гц), 2,90 (т, 4H), 3,37 (т, 4H), 4,74 (м, 1H), 4,76 (с, 2H), 6,48 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,56 (дд, 1H, J=9,0 Гц), 7,13 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,66 (д, 2H), 7,77 (д, 1H), 8,61 (д, 1H, J=4,8 Гц).
II-90 (ДМСО-d6) 1,28 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,88 (ушир.с, 4H), 3,53 (ушир.с, 4H), 4,66-4,76 (м, 3H), 6,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=9,0 Гц, 3H)
Таблица 37
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
II-91 (ДМСО-d6) 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,50 (с, 3H), 2,94 (ушир.с, 4H), 3,42 (ушир.с, 4H), 4,70-4,79 (м, 3H), 6,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 13,07 (ушир.с, 1H)
II-92 (ДМСО-d6) 1,29 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,97 (т, 4H), 3,38 (т, 4H), 4,74 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 6,61 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H, J=9,3 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,63-7,69 (м, 3H), 7,83 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,08 (д, 1H).
II-93 (ДМСО-d6) 1,29 (д, 6H, J=6,0 Гц), 2,95 (т, 4H), 3,23 (с, 3H), 3,43 (т, 4H), 4,74 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 6,54-6,59 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H, J=9,0 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,54 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,67 (д, 2H),
II-94 (ДМСО-d6) 1,32 (д, J=6,3 Гц, 6H), 3,05 (ушир.с, 4H), 3,39 (ушир.с, 4H), 4,82 (с, 2H), 5,29-5,38 (м, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,55 (д, J=2,7 Гц, 1H)
II-95 1H ЯМР (ДМСО-d6) 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,97 (ушир.с, 4H), 3,25 (ушир.с, 4H), 4,70-4,80 (м, 3H), 6,41(с, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,66 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,36 (с, 1H)
II-96 1H ЯМР (ДМСО-d6) 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,96 (ушир.с, 4H), 3,26 (ушир.с, 4H), 4,30 (с, 2H), 4,69-4,77 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,53 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 9,13 (с, 1H)
II-99 1H ЯМР (CDCl3) 1,36 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,15 (м, 4H), 3,25-3,35 (м, 4H), 4,58-4,65 (м, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,78 (д, 2H, J=6,0 Гц), 6,24 (с, 1H), 6,52 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,87-6,91 (м, 1H), 6,96 (д, 2H, J=8,5 Гц), 6,96-6,98 (м, 1H), 7,14 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,90 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,30-8,35 (м, 1H).
II-100 1H ЯМР (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,15 (м, 4H), 3,25-3,35 (м, 4H), 4,55 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,74-4,84 (м, 1H), 4,79 (с, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,58 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,32 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,64 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,69-7,72 (м, 1H), 7,79 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,48 (д, 1H, J=4,5 Гц), 9,30-9,35 (м, 1H).
Таблица 38
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ
II-101 1H ЯМР (ДМСО-d6) 1,30 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,15 (м, 4H), 3,25-3,35 (м, 4H), 4,35 (с, 2H), 4,74-4,84 (м, 1H), 6,12 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,53 (с, 1H), 6,58-6,70 (м, 2H), 7,00 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,15 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,28 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,64 (д, 2H, J=8,5 Гц).
II-102 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 8,13 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,30-7,30 (2H, м), 7,15 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,77-4,75 (3H, м), 3,19-3,16 (4H, м), 3,02-2,99 (4H, м), 1,31 (6H, д, J=6,0 Гц).
II-103 1H-ЯМР (CDCl3) 1,38 (6H, д, J=6,1 Гц), 3,20 (8H, с), 4,51 (2H, с), 4,61-4,69 (1H, м), 6,56 (1H, с), 6,67 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,11 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,9 Гц).
II-105 1H-ЯМР (CDCl3) 8,04 (0,5H, с), 7,85 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,64-6,61 (1H, м), 4,78 (2H, с), 4,71-4,63 (1H, м), 4,12-4,04 (1H, м), 3,42-3,32 (6H, м), 3,23 (4H, ушир.с), 1,41 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,26 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,14-1,07 (1H, м), 0,58-0,53 (2H, м), 0,32-0,24 (2H, м).
II-106 1H ЯМР (ДМСО-d6) 1,29 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,15 (м, 4H), 3,25-3,35 (м, 4H), 4,45 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,74-4,84 (м, 1H), 4,81 (с, 2H), 6,22 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,32 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,50 (с, 1H), 6,58 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,52 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,64 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,90-8,95 (м, 1H).
II-108 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 1,29 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,96 (4H, м), 3,48 (4H, м), 4,74 (1H, тт, J=6,0, 6,0 Гц), 4,96 (2H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,66 (1H, д, J=2,1, 9,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,47 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,66 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,0 Гц), 11,56 (1H, ушир.с).
II-109 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 1,29 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,95 (4H, м), 3,39 (4H, м), 4,74 (1H, тт, J=6,0, 6,0 Гц), 4,77 (2H, с), 6,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,54 (1H, д, J=2,4, 9,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,66 (2H, д, J=9,0 Гц), 11,8 (1H, ушир.), 13,0 (1H, ушир.).
II-110 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 1,28 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,96 (4H, м), 3,50 (4H, м), 4,73 (1H, тт, J=6,0, 6,0 Гц), 4,96 (2H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,1, 9,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,67 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,0 Гц), 9,16 (1H, с), 11,88 (1H, ушир.с), 13,5 (1H, ушир.).
Таблица 39
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ или [M+H]+
II-111 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 1,28 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,96 (4H, м), 3,42 (4H, м), 3,73 (3H, с), 4,74 (1H, тт, J=6,0, 6,0 Гц), 4,93 (2H, с), 6,54 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,67 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,81 (1H, д, J=9,0 Гц), 10,32 (1H, с), 13,35 (1H, ушир.с).
II-112 1H ЯМР (ДМСО-d6) 0,63-0,68 (м, 2H), 0,88-0,92 (м, 2H), 1,30 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,93-1,96 (м, 1H), 3,08-3,15 (м, 4H), 3,25-3,35 (м, 4H), 4,74-4,84 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 6,18 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,58 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,64 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,79 (д, 1H, J=8,5 Гц), 9,80-9,85 (м, 1H).
II-113 1H-ЯМР (CDCl3) 7,69 (2H, д, J=6,9 Гц), 7,07 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,97 (2H, д, J=6,9 Гц), 6,54 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,77 (2H, с), 4,67-4,59 (1H, м), 3,72-3,60 (4H, м), 3,35-3,33 (4H, м), 3,18-3,16 (4H, м), 1,38 (6H, д, J=6,1 Гц).
II-114 1H-ЯМР (CDCl3) 7,73 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,02 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,60 (2H, с), 4,82 (2H, с), 4,72-4,64 (1H, м), 3,71 (4H, м), 3,40-3,38 (4H, м), 3,24-3,22 (4H, м), 1,99 (4H, м), 1,42 (6H, д, J=6,0 Гц).
II-115 1H-ЯМР (CDCl3) 7,73 (2H, д, J=9,4 Гц), 7,16 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,02 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,59-6,57 (2H, м), 4,81 (2H, с), 4,72-4,64 (1H, м), 3,40-3,38 (4H, м), 3,22-3,17 (10H, м), 1,42 (6H, д, J=6,0 Гц).
II-116 [M+H]+ =494
II-117 [M+H]+ =480
II-118 1H ЯМР (CDCl3) 1,36 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,15 (м, 4H), 3,25-3,35 (м, 4H), 4,58-4,65 (м, 1H), 4,78 (с, 2H), 6,42 (с, 1H), 6,45 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,96 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,44 (т, 2H, J=8,0 Гц), 7,60 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,74 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,79 (д, 2H, J=8,0 Гц).
Таблица 40
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ или [M+H]+
II-122 1H ЯМР (CDCl3) 1,36 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,15-3,35 (м, 8H), 3,94 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 4,60-4,66 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,45 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,96 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,16-7,30 (м, 5H), 7,74 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,0 Гц).
II-123 1H ЯМР (CDCl3) 1,36 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,15 (м, 4H), 3,25-3,35 (м, 4H), 4,61-4,67 (м, 1H), 4,78 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 6,52 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,97 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,15 (т, 1H, J=4,0 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,60 (с, 1H), 7,74 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,70 (д, 2H, J=4,0 Гц).
II-127 1H-ЯМР (CDCl3) 8,09 (0,5H, с), 7,80-7,69 (4H, м), 7,57-7,52 (1H, м), 7,45-7,39 (3H, м), 7,00 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,59 (1H, д, J=10,0 Гц), 6,39 (1H, с), 4,68-4,64 (1H, м), 4,36 (2H, с), 3,23 (8H, ушир. с), 1,41 (6H, д, J=6,0 Гц).
II-128 [M+H]+ =440
II-129 1H ЯМР (CDCl3) 1,36 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08-3,15 (м, 4H), 3,25-3,35 (м, 4H), 4,61-4,67 (м, 1H), 4,76 (с, 2H), 6,40 (с, 1H), 6,52 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,65 (д, 1H, J=4,0 Гц), 6,97 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,20 (д, 2H, J=4,0 Гц), 7,60-7,70 (м, 3H).
II-130 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 10,48 (1H, с), 7,65 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,53-6,49 (2H, м), 4,79-4,71 (1H, м), 4,48 (2H, с), 3,12-3,09 (4H, м), 2,96-2,93 (4H, м), 1,30 (6H, д, J=6,1 Гц).
II-131 1H-ЯМР (CDCl3) 7,76-7,71 (2H, м), 7,53-7,51 (1H, м), 7,03-7,00 (2H, м), 6,66 (2H, тд, J=5,0, 2,6 Гц), 4,74-4,62 (1H, м), 4,57 (2H, с), 3,55 (3H, с), 3,31-3,22 (8H, м), 1,42 (6H, д, J=6,0 Гц).
II-133 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 8,31 (0,5H, с), 7,66 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,58 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,50 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 4,79-4,71 (1H, м), 4,48 (2H, с), 3,19-3,17 (4H, м), 2,97-2,94 (4H, м), 2,85 (3H, с), 1,30 (6H, д, J=6,0 Гц).
II-134 [M+H]+ =459
II-135 [M+H]+ =479
Табалица 41
№ соединения 1H-ЯМР (Растворитель) δ или [M+H]+
II-140 1H ЯМР (CDCl3) 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,23 (ушир.с, 4H), 3,37 (ушир.с, 4H), 4,09 (ушир.с, 2H), 4,63 (м, 1H), 6,16 (ушир.с, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 1H)
II-141 1H-ЯМР (CDCl3) 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,06-3,19 (8H, м), 3,40-3,46 (4H, м), 3,69-3,75 (4H, м), 4,59-4,67 (1H, м), 4,70 (2H, с), 6,27 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,9, 1,9 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,8 Гц).
II-142 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 1,33 (6H, д, J=5,8 Гц), 2,96-3,02 (4H, м), 3,11-3,16 (4H, м), 4,59 (2H, с), 4,62 (2H, с), 4,72-4,84 (1H, м), 6,56 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,8 Гц).
II-143 [M+H]+ =492

Кроме того, аналогично вышеописанным способом могут быть получены соединения, приведенные в таблицах 42-47.

Аналогично вышеописанным способом могут быть получены также соединения формулы (IA):

где Z1 означает CR2B или N; Z2 означает CR4B или N; R2B, R2C, R2D и R2E независимо означают атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, этил, аллил, пропаргил, трифторметил, метилокси, дифторметилокси, метилтио, метилсульфонил, фенил, фенокси, фенилтио, амино, метиламино, диметиламино, метилкарбониламино, метилсульфониламино, нитро, циано, метилкарбонил, N-метилкарбамоил, N-фенилкарбамоил, 2-фурил, 2-тенил, 2-пиридил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-оксазол-4-ил, 1,3-оксазол-5-ил, 1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил, 1,3-тиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, имидазол-1-ил, пиразол-1-ил, морфолино, пирролидино или пиперизино; R3 означает метилокси, этилокси, изопропилокси, втор-бутилокси, дифторметилокси, 1-фенилэтилокси, фенокси, метилтио, этилтио, изопропилтио, втор-бутилтио, дифторметилтио, 1-фенилэтилтио или фенилтио; R4A, R4B, R4C и R4D независимо означают атом водорода, атом фтора, атом хлора, метил или метилокси; L3 означает простую связь, метилен, 1,1-диметилметилен, этилен, -СН=СН-СН2-, 1-пропилен-1,3-диенил, -О-СН2-, -О-СН(Ме)-, -О-С(Ме)2-, -S-CH2- или -NH-CH2-.

Комбинация элементов Z1, R2C, R2D и R2E (часть А) показана в таблицах 48-53. -L3-COOH (часть В) показана в таблице 54. Комбинация элементов R4A, Z2, R4C, R4D (часть С) показана в таблицах 55-60.

Таблица 48
Z1 R2C R2D R2E
А-1 СН Н Н Н
А-2 СН F Н Н
А-3 СН Cl Н Н
А-4 СН Br Н Н
А-5 СН Me Н Н
А-6 СН Et Н Н
А-7 СН аллил Н Н
А-8 СН пропаргил Н Н
А-9 СН CF3 Н Н
А-10 СН OMe Н Н
А-11 СН OCHF2 Н Н
А-12 СН SMe Н Н
А-13 СН SO2Me Н Н
А-14 СН Ph Н Н
А-15 СН OPh Н Н
А-16 СН SPh Н Н
А-17 СН NH2 Н Н
А-18 СН NHMe Н Н
А-19 СН NMe2 Н Н
А-20 СН NHCOMe Н Н
А-21 СН NHSO2Me Н Н
А-22 СН NO2 Н Н
А-23 СН CN Н Н
А-24 СН COMe Н Н
А-25 СН CONHMe Н Н
А-26 СН CONHPh Н Н
А-27 СН 2-фурил Н Н
А-28 СН 2-тиенил Н Н
А-29 СН 2-пиридил Н Н
А-30 СН 1,3-оксазол-2-ил Н Н
А-31 СН 1,3-оксазол-4-ил Н Н
А-32 СН 1,3-оксазол-5-ил Н Н
А-33 СН 1,3-тиазол-2-ил Н Н
А-34 СН 1,3-тиазол-4-ил Н Н
А-35 СН 1,3-тиазол-5-ил Н Н
А-36 СН 1,3,4-оксадиазол-2-ил Н Н
А-37 СН 1,3,4-тиадиазол-2-ил Н Н
А-38 СН имидазол-1-ил Н Н
А-39 СН пиразол-1-ил Н Н
А-40 СН морфолино Н Н
А-41 СН пирролидино Н Н
А-42 СН пиперидино Н Н
А-43 СН пиперазино Н Н
А-44 СН Н F Н
А-45 СН Н Cl Н
Таблица 49
Z1 R2C R2D R2E
А-46 СН Н Br Н
А-47 СН Н Me Н
А-48 СН Н Et Н
А-49 СН Н аллил Н
А-50 СН Н пропаргил Н
А-51 СН Н CF3 Н
А-52 СН Н OMe Н
А-53 СН Н OCHF2 Н
А-54 СН Н SMe Н
А-55 СН Н SO2Me Н
А-56 СН Н Ph Н
А-57 СН Н OPh Н
А-58 СН Н SPh Н
А-59 СН Н NH2 Н
А-60 СН Н NMe2 Н
А-61 СН Н NHCOMe Н
А-62 СН Н NHSO2Me Н
А-63 СН Н NO2 Н
А-64 СН Н CN Н
А-65 СН Н COMe Н
А-66 СН Н CONHMe Н
А-67 СН Н CONHPh Н
А-68 СН Н 2-фурил Н
А-69 СН Н 2-тиенил Н
А-70 СН Н 2-пиридил Н
А-71 СН Н 1,3-оксазол-2-ил Н
А-72 СН Н 1,3-оксазол-4-ил Н
А-73 СН Н 1,3-оксазол-5-ил Н
А-74 СН Н 1,3-тиазол-2-ил Н
А-75 СН Н 1,3-тиазол-4-ил Н
А-76 СН Н 1,3-тиазол-5-ил Н
А-77 СН Н 1,3,4-оксадиазол-2-ил Н
А-78 СН Н 1,3,4-тиадиазол-2-ил Н
А-79 СН Н имидазол-1-ил Н
А-80 СН Н пиразол-1-ил Н
А-81 СН Н морфолино Н
А-82 СН Н пирролидино Н
А-83 СН Н пиперидино Н
А-84 СН Н пиперазино Н
А-85 СН Н Н F
А-86 СН Н Н Cl
А-87 СН Н Н Br
А-88 СН Н Н Me
А-89 СН Н Н Et
А-90 СН Н Н аллил
Таблица 50
Z1 R2C R2D R2E
А-91 СН Н Н пропаргил
А-92 СН Н Н CF3
А-93 СН Н Н OMe
А-94 СН Н Н OCHF2
А-95 СН Н Н SMe
А-96 СН Н Н SO2Me
А-97 СН Н Н Ph
А-98 СН Н Н OPh
А-99 СН Н Н SPh
А-100 СН Н Н NH2
А-101 СН Н Н NHMe
А-102 СН Н Н NMe2
А-103 СН Н Н NHCOMe
А-104 СН Н Н NHSO2Me
А-105 СН Н Н NO2
А-106 СН Н Н CN
А-107 СН Н Н COMe
А-108 СН Н Н CONHMe
А-109 СН Н Н CONHPh
А-110 СН Н Н 2-фурил
А-111 СН Н Н 2-тиенил
А-112 СН Н Н 2-пиридил
А-113 СН Н Н 1,3-оксазол-2-ил
А-114 СН Н Н 1,3-оксазол-4-ил
А-115 СН Н Н 1,3-оксазол-5-ил
А-116 СН Н Н 1,3-тиазол-2-ил
А-117 СН Н Н 1,3-тиазол-4-ил
А-118 СН Н Н 1,3-тиазол-5-ил
А-119 СН Н Н 1,3,4-оксадиазол-2-ил
А-120 СН Н Н 1,3,4-тиадиазол-2-ил
А-121 СН Н Н имидазол-1-ил
А-122 СН Н Н пиразол-1-ил
А-123 СН Н Н морфолино
А-124 СН Н Н пирролидино
А-125 СН Н Н пиперидино
А-126 СН Н Н пиперазино
А-127 N Cl Н Н
А-128 N Br Н Н
А-129 N OMe Н Н
А-130 N NO2 Н Н
А-131 N CN Н Н
А-132 N CONHMe Н Н
А-133 N 2-фурил Н Н
А-134 N 2-тиенил Н Н
А-135 N 1,3-оксазол-2-ил Н Н
Таблица 51
Z1 R2C R2D R2E
А-136 N 1,3-оксазол-4-ил Н Н
А-137 N 1,3-оксазол-5-ил Н Н
А-138 N 1,3-тиазол-2-ил Н Н
А-139 N 1,3-тиазол-4-ил Н Н
А-140 N 1,3-тиазол-5-ил Н Н
А-141 N 1,3,4-оксадиазол-2-ил Н Н
А-142 N 1,3,4-тиадиазол-2-ил Н Н
А-143 N имидазол-1-ил Н Н
А-144 N пиразол-1-ил Н Н
А-145 N морфолино Н Н
А-146 N пирролидино Н Н
А-147 N пиперидино Н Н
А-148 N пиперазино Н Н
А-149 N 2-тиенил Н Н
А-150 N 2-пиридил Н Н
А-151 N морфолино Н Н
А-152 N пирролидино Н Н
А-153 N пиперидино Н Н
А-154 СН Cl Cl Н
А-155 СН Br Cl Н
А-156 СН OMe Cl Н
А-157 СН NO2 Cl Н
А-158 СН CN Cl Н
А-159 СН CONHMe Cl Н
А-160 СН 2-фурил Cl Н
А-161 СН 2-тиенил Cl Н
А-162 СН 1,3-оксазол-2-ил Cl Н
А-163 СН 1,3-оксазол-4-ил Cl Н
А-164 СН 1,3-оксазол-5-ил Cl Н
А-165 СН 1,3-тиазол-2-ил Cl Н
А-166 СН 1,3-тиазол-4-ил Cl Н
А-167 СН 1,3-тиазол-5-ил Cl Н
А-168 СН 1,3,4-оксадиазол-2-ил Cl Н
А-169 СН 1,3,4-тиадиазол-2-ил Cl Н
А-170 СН имидазол-1-ил Cl Н
А-171 СН пиразол-1-ил Cl Н
А-172 СН морфолино Cl Н
А-173 СН пирролидино Cl Н
А-174 СН пиперидино Cl Н
А-175 СН пиперазино Cl Н
А-176 СН Cl Cl Н
А-177 СН Br Cl Н
А-178 СН OMe Cl Н
А-179 СН NO2 Cl
А-180 СН CN Cl Н
Таблица 52
Z1 R2C R2D R2E
А-181 СН CONHMe Cl H
А-182 СН 2-фурил Cl H
А-183 СН 2-тиенил Cl H
А-184 СН 1,3-оксазол-2-ил Cl H
А-185 СН 1,3-оксазол-4-ил Cl H
А-186 СН 1,3-оксазол-5-ил Cl H
А-187 СН 1,3-тиазол-2-ил Cl H
А-188 СН 1,3-тиазол-4-ил Cl H
А-189 СН 1,3-тиазол-5-ил Cl H
А-190 СН 1,3,4-оксадиазол-2-ил Cl H
А-191 СН 1,3,4-тиадиазол-2-ил Cl H
А-192 СН имидазол-1-ил Cl H
А-193 СН пиразол-1-ил Cl H
А-194 СН морфолино Cl H
А-195 СН пирролидино Cl H
А-196 СН пиперидино Cl H
А-197 СН пиперазино Cl H
А-198 СН Cl Н Cl
А-199 СН Br Н Cl
А-200 СН OMe Н Cl
А-201 СН NO2 Н Cl
А-202 СН CN Н Cl
А-203 СН CONHMe Н Cl
А-204 СН 2-фурил Н Cl
А-205 СН 2-тиенил Н Cl
А-206 СН 1,3-оксазол-2-ил Н Cl
А-207 СН 1,3-оксазол-4-ил Н Cl
А-208 СН 1,3-оксазол-5-ил Н Cl
А-209 СН 1,3-тиазол-2-ил Н Cl
А-210 СН 1,3-тиазол-4-ил Н Cl
А-211 СН 1,3-тиазол-5-ил Н Cl
А-212 СН 1,3,4-оксадиазол-2-ил Н Cl
А-213 СН 1,3,4-тиадиазол-2-ил Н Cl
А-214 СН имидазол-1-ил Н Cl
А-215 СН пиразол-1-ил Н Cl
А-216 СН морфолино Н Cl
А-217 СН пирролидино Н Cl
А-218 СН пиперидино Н Cl
А-219 СН пиперазино Н Cl
А-220 СН Cl Ме Н
А-221 СН Br Ме Н
А-222 СН OMe Ме Н
А-223 СН NO2 Ме Н
А-224 СН CN Ме Н
А-225 СН CONHMe Ме Н
Таблица 53
Z1 R2C R2D R2E
А-226 СН 2-фурил Ме Н
А-227 СН 2-тиенил Ме Н
А-228 СН 1,3-оксазол-2-ил Ме Н
А-229 СН 1,3-оксазол-4-ил Ме Н
А-230 СН 1,3-оксазол-5-ил Ме Н
А-231 СН 1,3-тиазол-2-ил Ме Н
А-232 СН 1,3-тиазол-4-ил Ме Н
А-233 СН 1,3-тиазол-5-ил Ме Н
А-234 СН 1,3,4-оксадиазол-2-ил Ме Н
А-235 СН 1,3,4-тиадиазол-2-ил Ме Н
А-236 СН имидазол-1-ил Ме Н
А-237 СН пиразол-1-ил Ме Н
А-238 СН морфолино Ме Н
А-239 СН пирролидино Ме Н
А-240 СН пиперидино Ме Н
А-241 СН пиперазино Ме Н
А-242 СН Cl Н Ме
А-243 СН Br Н Ме
А-244 СН OMe Н Ме
А-245 СН NO2 Н Ме
А-246 СН CN Н Ме
А-247 СН CONHMe Н Ме
А-248 СН 2-фурил Н Ме
А-249 СН 2-тиенил Н Ме
А-250 СН 1,3-оксазол-2-ил Н Ме
А-251 СН 1,3-оксазол-4-ил Н Ме
А-252 СН 1,3-оксазол-5-ил Н Ме
А-253 СН 1,3-тиазол-2-ил Н Ме
А-254 СН 1,3-тиазол-4-ил Н Ме
А-255 СН 1,3-тиазол-5-ил Н Ме
А-256 СН 1,3,4-оксадиазол-2-ил Н Ме
А-257 СН 1,3,4-тиадиазол-2-ил Н Ме
А-258 СН имидазол-1-ил Н Ме
А-259 СН пиразол-1-ил Н Ме
А-260 СН морфолино Н Ме
А-261 СН пирролидино Н Ме
А-262 СН 4-Ме-1,3-оксазол-2-ил Н Ме
А-263 СН 5-Ме-1,3-оксазол-4-ил Н Ме
А-264 СН 2-Ме-1,3-оксазол-5-ил Н Ме
А-265 СН 4-Ме-1,3-тиазол-2-ил Н Ме
А-266 СН 5-Ме-1,3-тиазол-4-ил Н Ме
А-267 СН 2-Ме-1,3-тиазол-5-ил Н Ме
А-268 СН 5-Ме-1,3,4-оксадиазол-2-ил Н Ме
А-269 СН 5-Ме-1,3,4-тиадиазол-2-ил Н Ме
А-270 СН 5-Ме-1,3-оксазол-2-ил Н Ме
Таблица 54
L3-COOH L3-COOH
В-1 -СООН В-2 -CH2COOH
В-3 -С(Ме)2СООН В-4 -CH2CH2COOH
В-5 -СН=СН-СООН В-6 -C≡C-COOH
В-7 -ОСН2СООН В-8 -OC(Me)2COOH
В-9 -SCH2COOH В-10 -NHCH2COOH

Ниже показано соединение формулы (IA):

(№ соединения, часть А, часть В, часть С) (IA-1, A-1, B-7, C-15), (IA-2, A-1, B-7, C-52), (IA-3, A-1, B-10, C-15), (IA-4, A-1, B-10, C-52), (IA-5, A-2, B-7, C-15), (IA-6, A-2, B-7, C-52), (IA-7, A-2, B-10, C-15), (IA-8, A-2, B-10, C-52), (IA-9, A-3, B-7, C-15), (IA-10, A-3, B-7, C-52), (IA-11, A-3, B-10, C-15), (IA-12, A-3, B-10, C-52), (IA-13, A-4, B-7, C-15), (IA-14, A-4, B-7, C-52), (IA-15, A-4, B-10, C-15), (IA-16, A-4, B-10, C-52), (IA-17, A-5, B-7, C-15), (IA-18, A-5, B-7, C-52), (IA-19, A-5, B-10, C-15), (IA-20, A-5, B-10, C-52), (IA-21, A-6, B-7, C-15), (IA-22, A-6, B-7, C-52), (IA-23, A-6, B-10, C-15), (IA-24, A-6, B-10, C-52), (IA-25, A-7, B-7, C-15), (IA-26, A-7, B-7, C-52), (IA-27, A-7, B-10, C-15), (IA-28, A-7, B-10, C-52), (IA-29, A-8, B-7, C-15), (IA-30, A-8, B-7, C-52), (IA-31, A-8, B-10, C-15), (IA-32, A-8, B-10, C-52), (IA-33, A-9, B-7, C-15), (IA-34, A-9, B-7, C-52), (IA-35, A-9, B-10, C-15), (IA-36, A-9, B-10, C-52), (IA-37, A-10, B-7, C-15), (IA-38, A-10, B-7, C-52), (IA-39, A-10, B-10, C-15), (IA-40, A-10, B-10, C-52), (IA-41, A-11, B-7, C-15), (IA-42, A-11, B-7, C-52), (IA-43, A-11, B-10, C-15), (IA-44, A-11, B-10, C-52), (IA-45, A-12, B-7, C-15), (IA-46, A-12, B-7, C-52), (IA-47, A-12, B-10, C-15), (IA-48, A-12, B-10, C-52), (IA-49, A-13, B-7, C-15), (IA-50, A-13, B-7, C-52), (IA-51, A-13, B-10, C-15), (IA-52, A-13, B-10, C-52), (IA-53, A-14, B-7, C-15), (IA-54, A-14, B-7, C-52), (IA-55, A-14, B-10, C-15), (IA-56, A-14, B-10, C-52), (IA-57, A-15, B-7, C-15), (IA-58, A-15, B-7, C-52), (IA-59, A-15, B-10, C-15), (IA-60, A-15, B-10, C-52), (IA-61, A-16, B-7, C-15), (IA-62, A-16, B-7, C-52), (IA-63, A-16, B-10, C-15), (IA-64, A-16, B-10, C-52), (IA-65, A-17, B-7, C-15), (IA-66, A-17, B-7, C-52), (IA-67, A-17, B-10, C-15), (IA-68, A-17, B-10, C-52), (IA-69, A-18, B-7, C-15), (IA-70, A-18, B-7, C-52), (IA-71, A-18, B-10, C-15), (IA-72, A-18, B-10, C-52), (IA-73, A-19, B-7, C-15), (IA-74, A-19, B-7, C-52), (IA-75, A-19, B-10, C-15), (IA-76, A-19, B-10, C-52), (IA-77, A-20, B-7, C-15), (IA-78, A-20, B-7, C-52), (IA-79, A-20, B-10, C-15), (IA-80, A-20, B-10, C-52), (IA-81, A-21, B-7, C-15), (IA-82, A-21, B-7, C-52), (IA-83, A-21, B-10, C-15), (IA-84, A-21, B-10, C-52), (IA-85, A-22, B-7, C-15), (IA-86, A-22, B-7, C-52), (IA-87, A-22, B-10, C-15), (IA-88, A-22, B-10, C-52), (IA-89, A-23, B-7, C-15), (IA-90, A-23, B-7, C-52), (IA-91, A-23, B-10, C-15), (IA-92, A-23, B-10, C-52), (IA-93, A-24, B-7, C-15), (IA-94, A-24, B-7, C-52), (IA-95, A-24, B-10, C-15), (IA-96, A-24, B-10, C-52), (IA-97, A-25, B-7, C-15), (IA-98, A-25, B-7, C-52), (IA-99, A-25, B-10, C-15), (IA-100, A-25, B-10, C-52), (IA-101, A-26, B-7, C-15), (IA-102, A-26, B-7, C-52), (IA-103, A-26, B-10, C-15), (IA-104, A-26, B-10, C-52), (IA-105, A-27, B-7, C-15), (IA-106, A-27, B-7, C-52), (IA-107, A-27, B-10, C-15), (IA-108, A-27, B-10, C-52), (IA-109, A-28, B-7, C-15), (IA-110, A-28, B-7, C-52), (IA-111, A-28, B-10, C-15), (IA-112, A-28, B-10, C-52), (IA-113, A-29, B-7, C-15), (IA-114, A-29, B-7, C-52), (IA-115, A-29, B-10, C-15), (IA-116, A-29, B-10, C-52), (IA-117, A-30, B-7, C-15), (IA-118, A-30, B-7, C-52), (IA-119, A-30, B-10, C-15), (IA-120, A-30, B-10, C-52), (IA-121, A-31, B-7, C-15), (IA-122, A-31, B-7, C-52), (IA-123, A-31, B-10, C-15), (IA-124, A-31, B-10, C-52), (IA-125, A-32, B-7, C-15), (IA-126, A-32, B-7, C-52), (IA-127, A-32, B-10, C-15), (IA-128, A-32, B-10, C-52), (IA-129, A-33, B-7, C-15), (IA-130, A-33, B-7, C-52), (IA-131, A-33, B-10, C-15), (IA-132, A-33, B-10, C-52), (IA-133, A-34, B-7, C-15), (IA-134, A-34, B-7, C-52), (IA-135, A-34, B-10, C-15), (IA-136, A-34, B-10, C-52), (IA-137, A-35, B-7, C-15), (IA-138, A-35, B-7, C-52), (IA-139, A-35, B-10, C-15), (IA-140, A-35, B-10, C-52), (IA-141, A-36, B-7, C-15), (IA-142, A-36, B-7, C-52), (IA-143, A-36, B-10, C-15), (IA-144, A-36, B-10, C-52), (IA-145, A-37, B-7, C-15), (IA-146, A-37, B-7, C-52), (IA-147, A-37, B-10, C-15), (IA-148, A-37, B-10, C-52), (IA-149, A-38, B-7, C-15), (IA-150, A-38, B-7, C-52), (IA-151, A-38, B-10, C-15), (IA-152, A-38, B-10, C-52), (IA-153, A-39, B-7, C-15), (IA-154, A-39, B-7, C-52), (IA-155, A-39, B-10, C-15), (IA-156, A-39, B-10, C-52), (IA-157, A-40, B-7, C-15), (IA-158, A-40, B-7, C-52), (IA-159, A-40, B-10, C-15), (IA-160, A-40, B-10, C-52), (IA-161, A-41, B-7, C-15), (IA-162, A-41, B-7, C-52), (IA-163, A-41, B-10, C-15), (IA-164, A-41, B-10, C-52), (IA-165, A-42, B-7, C-15), (IA-166, A-42, B-7, C-52), (IA-167, A-42, B-10, C-15), (IA-168, A-42, B-10, C-52), (IA-169, A-43, B-7, C-15), (IA-170, A-43, B-7, C-52), (IA-171, A-43, B-10, C-15), (IA-172, A-43, B-10, C-52), (IA-173, A-44, B-7, C-15), (IA-174, A-44, B-10, C-15), (IA-175, A-45, B-7, C-15), (IA-176, A-45, B-10, C-15), (IA-177, A-46, B-7, C-15), (IA-178, A-46, B-10, C-15), (IA-179, A-47, B-7, C-15), (IA-180, A-47, B-10, C-15), (IA-181, A-48, B-7, C-15), (IA-182, A-48, B-10, C-15), (IA-183, A-49, B-7, C-15), (IA-184, A-49, B-10, C-15), (IA-185, A-50, B-7, C-15), (IA-186, A-50, B-10, C-15), (IA-187, A-51, B-7, C-15), (IA-188, A-51, B-10, C-15), (IA-189, A-52, B-7, C-15), (IA-190, A-52, B-10, C-15), (IA-191, A-53, B-7, C-15), (IA-192, A-53, B-10, C-15), (IA-193, A-54, B-7, C-15), (IA-194, A-54, B-10, C-15), (IA-195, A-55, B-7, C-15), (IA-196, A-55, B-10, C-15), (IA-197, A-56, B-7, C-15), (IA-198, A-56, B-10, C-15), (IA-199, A-57, B-7, C-15), (IA-200, A-57, B-10, C-15), (IA-201, A-58, B-7, C-15), (IA-202, A-58, B-10, C-15), (IA-203, A-59, B-7, C-15), (IA-204, A-59, B-10, C-15), (IA-205, A-60, B-7, C-15), (IA-206, A-60, B-10, C-15), (IA-207, A-61, B-7, C-15), (IA-208, A-61, B-10, C-15), (IA-209, A-62, B-7, C-15), (IA-210, A-62, B-10, C-15), (IA-211, A-63, B-7, C-15), (IA-212, A-63, B-10, C-15), (IA-213, A-64, B-7, C-15), (IA-214, A-64, B-10, C-15), (IA-215, A-65, B-7, C-15), (IA-216, A-65, B-10, C-15), (IA-217, A-66, B-7, C-15), (IA-218, A-66, B-10, C-15), (IA-219, A-67, B-7, C-15), (IA-220, A-67, B-10, C-15), (IA-221, A-68, B-7, C-15), (IA-222, A-68, B-10, C-15), (IA-223, A-69, B-7, C-15), (IA-224, A-69, B-10, C-15), (IA-225, A-70, B-7, C-15), (IA-226, A-70, B-10, C-15), (IA-227, A-71, B-7, C-15), (IA-228, A-71, B-10, C-15), (IA-229, A-72, B-7, C-15), (IA-230, A-72, B-10, C-15), (IA-231, A-73, B-7, C-15), (IA-232, A-73, B-10, C-15), (IA-233, A-74, B-7, C-15), (IA-234, A-74, B-10, C-15), (IA-235, A-75, B-7, C-15), (IA-236, A-75, B-10, C-15), (IA-237, A-76, B-7, C-15), (IA-238, A-76, B-10, C-15), (IA-239, A-77, B-7, C-15), (IA-240, A-77, B-10, C-15), (IA-241, A-78, B-7, C-15), (IA-242, A-78, B-10, C-15), (IA-243, A-79, B-7, C-15), (IA-244, A-79, B-10, C-15), (IA-245, A-80, B-7, C-15), (IA-246, A-80, B-10, C-15), (IA-247, A-81, B-7, C-15), (IA-248, A-81, B-10, C-15), (IA-249, A-82, B-7, C-15), (IA-250, A-82, B-10, C-15), (IA-251, A-83, B-7, C-15), (IA-252, A-83, B-10, C-15), (IA-253, A-84, B-7, C-15), (IA-254, A-84, B-10, C-15), (IA-255, A-85, B-7, C-15), (IA-256, A-85, B-10, C-15), (IA-257, A-86, B-7, C-15), (IA-258, A-86, B-10, C-15), (IA-259, A-87, B-7, C-15), (IA-260, A-87, B-10, C-15), (IA-261, A-88, B-7, C-15), (IA-262, A-88, B-10, C-15), (IA-263, A-89, B-7, C-15), (IA-264, A-89, B-10, C-15), (IA-265, A-90, B-7, C-15), (IA-266, A-90, B-10, C-15), (IA-267, A-91, B-7, C-15), (IA-268, A-91, B-10, C-15), (IA-269, A-92, B-7, C-15), (IA-270, A-92, B-10, C-15), (IA-271, A-93, B-7, C-15), (IA-272, A-93, B-10, C-15), (IA-273, A-94, B-7, C-15), (IA-274, A-94, B-10, C-15), (IA-275, A-95, B-7, C-15), (IA-276, A-95, B-10, C-15), (IA-277, A-96, B-7, C-15), (IA-278, A-96, B-10, C-15), (IA-279, A-97, B-7, C-15), (IA-280, A-97, B-10, C-15), (IA-281, A-98, B-7, C-15), (IA-282, A-98, B-10, C-15), (IA-283, A-99, B-7, C-15), (IA-284, A-99, B-10, C-15), (IA-285, A-100, B-7, C-15), (IA-286, A-100, B-10, C-15), (IA-287, A-101, B-7, C-15), (IA-288, A-101, B-10, C-15), (IA-289, A-102, B-7, C-15), (IA-290, A-102, B-10, C-15), (IA-291, A-103, B-7, C-15), (IA-292, A-103, B-10, C-15), (IA-293, A-104, B-7, C-15), (IA-294, A-104, B-10, C-15), (IA-295, A-105, B-7, C-15), (IA-296, A-105, B-10, C-15), (IA-297, A-106, B-7, C-15), (IA-298, A-106, B-10, C-15), (IA-299, A-107, B-7, C-15), (IA-300, A-107, B-10, C-15), (IA-301, A-108, B-7, C-15), (IA-302, A-108, B-10, C-15), (IA-303, A-109, B-7, C-15), (IA-304, A-109, B-10, C-15), (IA-305, A-110, B-7, C-15), (IA-306, A-110, B-10, C-15), (IA-307, A-111, B-7, C-15), (IA-308, A-111, B-10, C-15), (IA-309, A-112, B-7, C-15), (IA-310, A-112, B-10, C-15), (IA-311, A-113, B-7, C-15), (IA-312, A-113, B-10, C-15), (IA-313, A-114, B-7, C-15), (IA-314, A-114, B-10, C-15), (IA-315, A-115, B-7, C-15), (IA-316, A-115, B-10, C-15), (IA-317, A-116, B-7, C-15), (IA-318, A-116, B-10, C-15), (IA-319, A-117, B-7, C-15), (IA-320, A-117, B-10, C-15), (IA-321, A-118, B-7, C-15), (IA-322, A-118, B-10, C-15), (IA-323, A-119, B-7, C-15), (IA-324, A-119, B-10, C-15), (IA-325, A-120, B-7, C-15), (IA-326, A-120, B-10, C-15), (IA-327, A-121, B-7, C-15), (IA-328, A-121, B-10, C-15), (IA-329, A-122, B-7, C-15), (IA-330, A-122, B-10, C-15), (IA-331, A-123, B-7, C-15), (IA-332, A-123, B-10, C-15), (IA-333, A-124, B-7, C-15), (IA-334, A-124, B-10, C-15), (IA-335, A-125, B-7, C-15), (IA-336, A-125, B-10, C-15), (IA-337, A-126, B-7, C-15), (IA-338, A-126, B-10, C-15), (IA-339, A-127, B-7, C-15), (IA-340, A-127, B-10, C-15), (IA-341, A-128, B-7, C-15), (IA-342, A-128, B-10, C-15), (IA-343, A-129, B-7, C-15), (IA-344, A-129, B-10, C-15), (IA-345, A-130, B-7, C-15), (IA-346, A-130, B-10, C-15), (IA-347, A-131, B-7, C-15), (IA-348, A-131, B-10, C-15), (IA-349, A-132, B-7, C-15), (IA-350, A-132, B-10, C-15), (IA-351, A-133, B-7, C-15), (IA-352, A-133, B-10, C-15), (IA-353, A-134, B-7, C-15), (IA-354, A-134, B-10, C-15), (IA-355, A-135, B-7, C-15), (IA-356, A-135, B-10, C-15), (IA-357, A-136, B-7, C-15), (IA-358, A-136, B-10, C-15), (IA-359, A-137, B-7, C-15), (IA-360, A-137, B-10, C-15), (IA-361, A-138, B-7, C-15), (IA-362, A-138, B-10, C-15), (IA-363, A-139, B-7, C-15), (IA-364, A-139, B-10, C-15), (IA-365, A-140, B-7, C-15), (IA-366, A-140, B-10, C-15), (IA-367, A-141, B-7, C-15), (IA-368, A-141, B-10, C-15), (IA-369, A-142, B-7, C-15), (IA-370, A-142, B-10, C-15), (IA-371, A-143, B-7, C-15), (IA-372, A-143, B-10, C-15), (IA-373, A-144, B-7, C-15), (IA-374, A-144, B-10, C-15), (IA-375, A-145, B-7, C-15), (IA-376, A-145, B-10, C-15), (IA-377, A-146, B-7, C-15), (IA-378, A-146, B-10, C-15), (IA-379, A-147, B-7, C-15), (IA-380, A-147, B-10, C-15), (IA-381, A-148, B-7, C-15), (IA-382, A-148, B-10, C-15), (IA-383, A-149, B-7, C-15), (IA-384, A-149, B-10, C-15), (IA-385, A-150, B-7, C-15), (IA-386, A-150, B-10, C-15), (IA-387, A-151, B-7, C-15), (IA-388, A-151, B-10, C-15), (IA-389, A-152, B-7, C-15), (IA-390, A-152, B-10, C-15), (IA-391, A-153, B-7, C-15), (IA-392, A-153, B-10, C-15), (IA-393, A-154, B-7, C-15), (IA-394, A-154, B-10, C-15), (IA-395, A-155, B-7, C-15), (IA-396, A-155, B-10, C-15), (IA-397, A-156, B-7, C-15), (IA-398, A-156, B-10, C-15), (IA-399, A-157, B-7, C-15), (IA-400, A-157, B-10, C-15), (IA-401, A-158, B-7, C-15), (IA-402, A-158, B-10, C-15), (IA-403, A-159, B-7, C-15), (IA-404, A-159, B-10, C-15), (IA-405, A-160, B-7, C-15), (IA-406, A-160, B-10, C-15), (IA-407, A-161, B-7, C-15), (IA-408, A-161, B-10, C-15), (IA-409, A-162, B-7, C-15), (IA-410, A-162, B-10, C-15), (IA-411, A-163, B-7, C-15), (IA-412, A-163, B-10, C-15), (IA-413, A-164, B-7, C-15), (IA-414, A-164, B-10, C-15), (IA-415, A-165, B-7, C-15), (IA-416, A-165, B-10, C-15), (IA-417, A-166, B-7, C-15), (IA-418, A-166, B-10, C-15), (IA-419, A-167, B-7, C-15), (IA-420, A-167, B-10, C-15), (IA-421, A-168, B-7, C-15), (IA-422, A-168, B-10, C-15), (IA-423, A-169, B-7, C-15), (IA-424, A-169, B-10, C-15), (IA-425, A-170, B-7, C-15), (IA-426, A-170, B-10, C-15), (IA-427, A-171, B-7, C-15), (IA-428, A-171, B-10, C-15), (IA-429, A-172, B-7, C-15), (IA-430, A-172, B-10, C-15), (IA-431, A-173, B-7, C-15), (IA-432, A-173, B-10, C-15), (IA-433, A-174, B-7, C-15), (IA-434, A-174, B-10, C-15), (IA-435, A-175, B-7, C-15), (IA-436, A-175, B-10, C-15), (IA-437, A-176, B-7, C-15), (IA-438, A-176, B-10, C-15), (IA-439, A-177, B-7, C-15), (IA-440, A-177, B-10, C-15), (IA-441, A-178, B-7, C-15), (IA-442, A-178, B-10, C-15), (IA-443, A-179, B-7, C-15), (IA-444, A-179, B-10, C-15), (IA-445, A-180, B-7, C-15), (IA-446, A-180, B-10, C-15), (IA-447, A-181, B-7, C-15), (IA-448, A-181, B-10, C-15), (IA-449, A-182, B-7, C-15), (IA-450, A-182, B-10, C-15), (IA-451, A-183, B-7, C-15), (IA-452, A-183, B-10, C-15), (IA-453, A-184, B-7, C-15), (IA-454, A-184, B-10, C-15), (IA-455, A-185, B-7, C-15), (IA-456, A-185, B-10, C-15), (IA-457, A-186, B-7, C-15), (IA-458, A-186, B-10, C-15), (IA-459, A-187, B-7, C-15), (IA-460, A-187, B-10, C-15), (IA-461, A-188, B-7, C-15), (IA-462, A-188, B-10, C-15), (IA-463, A-189, B-7, C-15), (IA-464, A-189, B-10, C-15), (IA-465, A-190, B-7, C-15), (IA-466, A-190, B-10, C-15), (IA-467, A-191, B-7, C-15), (IA-468, A-191, B-10, C-15), (IA-469, A-192, B-7, C-15), (IA-470, A-192, B-10, C-15), (IA-471, A-193, B-7, C-15), (IA-472, A-193, B-10, C-15), (IA-473, A-194, B-7, C-15), (IA-474, A-194, B-10, C-15), (IA-475, A-195, B-7, C-15), (IA-476, A-195, B-10, C-15), (IA-477, A-196, B-7, C-15), (IA-478, A-196, B-10, C-15), (IA-479, A-197, B-7, C-15), (IA-480, A-197, B-10, C-15), (IA-481, A-198, B-7, C-15), (IA-482, A-198, B-10, C-15), (IA-483, A-199, B-7, C-15), (IA-484, A-199, B-10, C-15), (IA-485, A-200, B-7, C-15), (IA-486, A-200, B-10, C-15), (IA-487, A-201, B-7, C-15), (IA-488, A-201, B-10, C-15), (IA-489, A-202, B-7, C-15), (IA-490, A-202, B-10, C-15), (IA-491, A-203, B-7, C-15), (IA-492, A-203, B-10, C-15), (IA-493, A-204, B-7, C-15), (IA-494, A-204, B-10, C-15), (IA-495, A-205, B-7, C-15), (IA-496, A-205, B-10, C-15), (IA-497, A-206, B-7, C-15), (IA-498, A-206, B-10, C-15), (IA-499, A-207, B-7, C-15), (IA-500, A-207, B-10, C-15), (IA-501, A-208, B-7, C-15), (IA-502, A-208, B-10, C-15), (IA-503, A-209, B-7, C-15), (IA-504, A-209, B-10, C-15), (IA-505, A-210, B-7, C-15), (IA-506, A-210, B-10, C-15), (IA-507, A-211, B-7, C-15), (IA-508, A-211, B-10, C-15), (IA-509, A-212, B-7, C-15), (IA-510, A-212, B-10, C-15), (IA-511, A-213, B-7, C-15), (IA-512, A-213, B-10, C-15), (IA-513, A-214, B-7, C-15), (IA-514, A-214, B-10, C-15), (IA-515, A-215, B-7, C-15), (IA-516, A-215, B-10, C-15), (IA-517, A-216, B-7, C-15), (IA-518, A-216, B-10, C-15), (IA-519, A-217, B-7, C-15), (IA-520, A-217, B-10, C-15), (IA-521, A-218, B-7, C-15), (IA-522, A-218, B-10, C-15), (IA-523, A-219, B-7, C-15), (IA-524, A-219, B-10, C-15), (IA-525, A-220, B-7, C-15), (IA-526, A-220, B-10, C-15), (IA-527, A-221, B-7, C-15), (IA-528, A-221, B-10, C-15), (IA-529, A-222, B-7, C-15), (IA-530, A-222, B-10, C-15), (IA-531, A-223, B-7, C-15), (IA-532, A-223, B-10, C-15), (IA-533, A-224, B-7, C-15), (IA-534, A-224, B-10, C-15), (IA-535, A-225, B-7, C-15), (IA-536, A-225, B-10, C-15), (IA-537, A-226, B-7, C-15), (IA-538, A-226, B-10, C-15), (IA-539, A-227, B-7, C-15), (IA-540, A-227, B-10, C-15), (IA-541, A-228, B-7, C-15), (IA-542, A-228, B-10, C-15), (IA-543, A-229, B-7, C-15), (IA-544, A-229, B-10, C-15), (IA-545, A-230, B-7, C-15), (IA-546, A-230, B-10, C-15), (IA-547, A-231, B-7, C-15), (IA-548, A-231, B-10, C-15), (IA-549, A-232, B-7, C-15), (IA-550, A-232, B-10, C-15), (IA-551, A-233, B-7, C-15), (IA-552, A-233, B-10, C-15), (IA-553, A-234, B-7, C-15), (IA-554, A-234, B-10, C-15), (IA-555, A-235, B-7, C-15), (IA-556, A-235, B-10, C-15), (IA-557, A-236, B-7, C-15), (IA-558, A-236, B-10, C-15), (IA-559, A-237, B-7, C-15), (IA-560, A-237, B-10, C-15), (IA-561, A-238, B-7, C-15), (IA-562, A-238, B-10, C-15), (IA-563, A-239, B-7, C-15), (IA-564, A-239, B-10, C-15), (IA-565, A-240, B-7, C-15), (IA-566, A-240, B-10, C-15), (IA-567, A-241, B-7, C-15), (IA-568, A-241, B-10, C-15), (IA-569, A-242, B-7, C-15), (IA-570, A-242, B-10, C-15), (IA-571, A-243, B-7, C-15), (IA-572, A-243, B-10, C-15), (IA-573, A-244, B-7, C-15), (IA-574, A-244, B-10, C-15), (IA-575, A-245, B-7, C-15), (IA-576, A-245, B-10, C-15), (IA-577, A-246, B-7, C-15), (IA-578, A-246, B-10, C-15), (IA-579, A-247, B-7, C-15), (IA-580, A-247, B-10, C-15), (IA-581, A-248, B-7, C-15), (IA-582, A-248, B-10, C-15), (IA-583, A-249, B-7, C-15), (IA-584, A-249, B-10, C-15), (IA-585, A-250, B-7, C-15), (IA-586, A-250, B-10, C-15), (IA-587, A-251, B-7, C-15), (IA-588, A-251, B-10, C-15), (IA-589, A-252, B-7, C-15), (IA-590, A-252, B-10, C-15), (IA-591, A-253, B-7, C-15), (IA-592, A-253, B-10, C-15), (IA-593, A-254, B-7, C-15), (IA-594, A-254, B-10, C-15), (IA-595, A-255, B-7, C-15), (IA-596, A-255, B-10, C-15), (IA-597, A-256, B-7, C-15), (IA-598, A-256, B-10, C-15), (IA-599, A-257, B-7, C-15), (IA-600, A-257, B-10, C-15), (IA-601, A-258, B-7, C-15), (IA-602, A-258, B-10, C-15), (IA-603, A-259, B-7, C-15), (IA-604, A-259, B-10, C-15), (IA-605, A-260, B-7, C-15), (IA-606, A-260, B-10, C-15), (IA-607, A-261, B-7, C-15), (IA-608, A-261, B-10, C-15), (IA-609, A-262, B-7, C-15), (IA-610, A-262, B-10, C-15), (IA-611, A-263, B-7, C-15), (IA-612, A-263, B-10, C-15), (IA-613, A-264, B-7, C-15), (IA-614, A-264, B-10, C-15), (IA-615, A-265, B-7, C-15), (IA-616, A-265, B-10, C-15), (IA-617, A-266, B-7, C-15), (IA-618, A-266, B-10, C-15), (IA-619, A-267, B-7, C-15), (IA-620, A-267, B-10, C-15), (IA-621, A-268, B-7, C-15), (IA-622, A-268, B-10, C-15), (IA-623, A-269, B-7, C-15), (IA-624, A-269, B-10, C-15), (IA-625, A-270, B-7, C-15), (IA-626, A-270, B-10, C-15)

Аналогично вышеописанным способам может быть получено соединение формулы (IB):

где Z1 означает CR2B или N; Z2 означает CR4B или N; R2B, R2C, R2D и R2E независимо означают атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, метил, этил, аллил, пропаргил, трифторметил, метилокси, дифторметилокси, метилтио, метилсульфонил, фенил, фенокси, фенилтио, амино, метиламино, диметиламино, метилкарбониламино, метилсульфониламино, нитро, циано, 2-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-оксазол-4-ил, 1,3-оксазол-5-ил, 1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил, 1,3-тиазол-5-ил, 1,3,4-оксидиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, имидазол-1-ил, пиразол-1-ил, морфолино, пирролидино или пиперизино; R3 означает метилокси, этилокси, изопропилокси, втор-бутилокси, дифторметилокси, 1-фенилэтилокси, фенокси, метилтио, этилтио, изопропилтио, втор-бутилтио, дифторметилтио, 1-фенилэтилтио или фенилтио; R4A, R4B, R4C, и R4D независимо означают атом водорода, атом фтора, атом хлора, метил или метилокси; L3 означает простую связь, метилен, 1,1-диметилметилен, этилен, -СН=СН-СН2-, 1-пропилен-1,3-диенил, -О-СН2-, -О-СН(Ме)-, -О-С(Ме)2-, -S-CH2- или -NH-CH2-.

Приведенная ниже таблица с указанием комбинаций части А, части В и части С аналогична таблице для соединений формулы (IA).

Ниже показано соединение формулы (IB):

(№ соединения, часть А, часть В, часть С) (IB-1, A-1, B-1, C-15), (IB-2, A-1, B-2, C-15), (IB-3, A-1, B-3, C-15), (IB-4, A-1, B-4, C-15), (IB-5, A-1, B-5, C-15), (IB-6, A-1, B-6, C-15), (IB-7, A-1, B-7, C-15), (IB-8, A-1, B-7, C-52), (IB-9, A-1, B-8, C-15), (IB-10, A-1, B-9, C-15), (IB-11, A-1, B-10, C-15), (IB-12, A-1, B-10, C-52), (IB-13, A-2, B-1, C-15), (IB-14, A-2, B-2, C-15), (IB-15, A-2, B-3, C-15), (IB-16, A-2, B-4, C-15), (IB-17, A-2, B-5, C-15), (IB-18, A-2, B-6, C-15), (IB-19, A-2, B-7, C-15), (IB-20, A-2, B-7, C-52), (IB-21, A-2, B-8, C-15), (IB-22, A-2, B-9, C-15), (IB-23, A-2, B-10, C-15), (IB-24, A-2, B-10, C-52), (IB-25, A-3, B-1, C-15), (IB-26, A-3, B-2, C-15), (IB-27, A-3, B-3, C-15), (IB-28, A-3, B-4, C-15), (IB-29, A-3, B-5, C-15), (IB-30, A-3, B-6, C-15), (IB-31, A-3, B-7, C-1), (IB-32, A-3, B-7, C-2), (IB-33, A-3, B-7, C-3), (IB-34, A-3, B-7, C-4), (IB-35, A-3, B-7, C-5), (IB-36, A-3, B-7, C-6), (IB-37, A-3, B-7, C-7), (IB-38, A-3, B-7, C-8), (IB-39, A-3, B-7, C-9), (IB-40, A-3, B-7, C-10), (IB-41, A-3, B-7, C-11), (IB-42, A-3, B-7, C-12), (IB-43, A-3, B-7, C-13), (IB-44, A-3, B-7, C-14), (IB-45, A-3, B-7, C-15), (IB-46, A-3, B-7, C-16), (IB-47, A-3, B-7, C-17), (IB-48, A-3, B-7, C-18), (IB-49, A-3, B-7, C-19), (IB-50, A-3, B-7, C-20), (IB-51, A-3, B-7, C-21), (IB-52, A-3, B-7, C-22), (IB-53, A-3, B-7, C-23), (IB-54, A-3, B-7, C-24), (IB-55, A-3, B-7, C-25), (IB-56, A-3, B-7, C-26), (IB-57, A-3, B-7, C-27), (IB-58, A-3, B-7, C-28), (IB-59, A-3, B-7, C-29), (IB-60, A-3, B-7, C-30), (IB-61, A-3, B-7, C-31), (IB-62, A-3, B-7, C-32), (IB-63, A-3, B-7, C-33), (IB-64, A-3, B-7, C-34), (IB-65, A-3, B-7, C-35), (IB-66, A-3, B-7, C-36), (IB-67, A-3, B-7, C-37), (IB-68, A-3, B-7, C-38), (IB-69, A-3, B-7, C-39), (IB-70, A-3, B-7, C-40), (IB-71, A-3, B-7, C-41), (IB-72, A-3, B-7, C-42), (IB-73, A-3, B-7, C-43), (IB-74, A-3, B-7, C-44), (IB-75, A-3, B-7, C-45), (IB-76, A-3, B-7, C-46), (IB-77, A-3, B-7, C-47), (IB-78, A-3, B-7, C-48), (IB-79, A-3, B-7, C-49), (IB-80, A-3, B-7, C-50), (IB-81, A-3, B-7, C-51), (IB-82, A-3, B-7, C-52), (IB-83, A-3, B-7, C-53), (IB-84, A-3, B-7, C-54), (IB-85, A-3, B-7, C-55), (IB-86, A-3, B-7, C-56), (IB-87, A-3, B-7, C-57), (IB-88, A-3, B-7, C-58), (IB-89, A-3, B-7, C-59), (IB-90, A-3, B-7, C-60), (IB-91, A-3, B-7, C-61), (IB-92, A-3, B-7, C-62), (IB-93, A-3, B-7, C-63), (IB-94, A-3, B-7, C-64), (IB-95, A-3, B-7, C-65), (IB-96, A-3, B-7, C-66), (IB-97, A-3, B-7, C-67), (IB-98, A-3, B-7, C-68), (IB-99, A-3, B-7, C-69), (IB-100, A-3, B-7, C-70), (IB-101, A-3, B-7, C-71), (IB-102, A-3, B-7, C-72), (IB-103, A-3, B-7, C-73), (IB-104, A-3, B-7, C-74), (IB-105, A-3, B-7, C-75), (IB-106, A-3, B-7, C-76), (IB-107, A-3, B-7, C-77), (IB-108, A-3, B-7, C-78), (IB-109, A-3, B-7, C-79), (IB-110, A-3, B-7, C-80), (IB-111, A-3, B-7, C-81), (IB-112, A-3, B-7, C-82), (IB-113, A-3, B-7, C-83), (IB-114, A-3, B-7, C-84), (IB-115, A-3, B-7, C-85), (IB-116, A-3, B-7, C-86), (IB-117, A-3, B-7, C-87), (IB-118, A-3, B-7, C-88), (IB-119, A-3, B-7, C-89), (IB-120, A-3, B-7, C-90), (IB-121, A-3, B-7, C-91), (IB-122, A-3, B-7, C-92), (IB-123, A-3, B-7, C-93), (IB-124, A-3, B-7, C-94), (IB-125, A-3, B-7, C-95), (IB-126, A-3, B-7, C-96), (IB-127, A-3, B-7, C-97), (IB-128, A-3, B-7, C-98), (IB-129, A-3, B-7, C-99), (IB-130, A-3, B-7, C-100), (IB-131, A-3, B-7, C-101), (IB-132, A-3, B-7, C-102), (IB-133, A-3, B-7, C-103), (IB-134, A-3, B-7, C-104), (IB-135, A-3, B-7, C-105), (IB-136, A-3, B-7, C-106), (IB-137, A-3, B-7, C-107), (IB-138, A-3, B-7, C-108), (IB-139, A-3, B-7, C-109), (IB-140, A-3, B-7, C-110), (IB-141, A-3, B-7, C-111), (IB-142, A-3, B-7, C-112), (IB-143, A-3, B-7, C-113), (IB-144, A-3, B-7, C-114), (IB-145, A-3, B-7, C-115), (IB-146, A-3, B-7, C-116), (IB-147, A-3, B-7, C-117), (IB-148, A-3, B-7, C-118), (IB-149, A-3, B-7, C-119), (IB-150, A-3, B-7, C-120), (IB-151, A-3, B-7, C-121), (IB-152, A-3, B-7, C-122), (IB-153, A-3, B-7, C-123), (IB-154, A-3, B-7, C-124), (IB-155, A-3, B-7, C-125), (IB-156, A-3, B-7, C-126), (IB-157, A-3, B-7, C-127), (IB-158, A-3, B-7, C-128), (IB-159, A-3, B-7, C-129), (IB-160, A-3, B-7, C-130), (IB-161, A-3, B-7, C-131), (IB-162, A-3, B-7, C-132), (IB-163, A-3, B-7, C-133), (IB-164, A-3, B-7, C-134), (IB-165, A-3, B-7, C-135), (IB-166, A-3, B-7, C-136), (IB-167, A-3, B-7, C-137), (IB-168, A-3, B-7, C-138), (IB-169, A-3, B-7, C-139), (IB-170, A-3, B-7, C-140), (IB-171, A-3, B-7, C-141), (IB-172, A-3, B-7, C-142), (IB-173, A-3, B-7, C-143), (IB-174, A-3, B-7, C-144), (IB-175, A-3, B-7, C-145), (IB-176, A-3, B-7, C-146), (IB-177, A-3, B-7, C-147), (IB-178, A-3, B-7, C-148), (IB-179, A-3, B-7, C-149), (IB-180, A-3, B-7, C-150), (IB-181, A-3, B-7, C-151), (IB-182, A-3, B-7, C-152), (IB-183, A-3, B-7, C-153), (IB-184, A-3, B-7, C-154), (IB-185, A-3, B-7, C-155), (IB-186, A-3, B-7, C-156), (IB-187, A-3, B-7, C-157), (IB-188, A-3, B-7, C-158), (IB-189, A-3, B-7, C-159), (IB-190, A-3, B-7, C-160), (IB-191, A-3, B-7, C-161), (IB-192, A-3, B-7, C-162), (IB-193, A-3, B-7, C-163), (IB-194, A-3, B-7, C-164), (IB-195, A-3, B-7, C-165), (IB-196, A-3, B-7, C-166), (IB-197, A-3, B-7, C-167), (IB-198, A-3, B-7, C-168), (IB-199, A-3, B-7, C-169), (IB-200, A-3, B-7, C-170), (IB-201, A-3, B-7, C-171), (IB-202, A-3, B-7, C-172), (IB-203, A-3, B-7, C-173), (IB-204, A-3, B-7, C-174), (IB-205, A-3, B-7, C-175), (IB-206, A-3, B-7, C-176), (IB-207, A-3, B-7, C-177), (IB-208, A-3, B-7, C-178), (IB-209, A-3, B-7, C-179), (IB-210, A-3, B-7, C-180), (IB-211, A-3, B-7, C-181), (IB-212, A-3, B-7, C-182), (IB-213, A-3, B-7, C-183), (IB-214, A-3, B-7, C-184), (IB-215, A-3, B-7, C-185), (IB-216, A-3, B-7, C-186), (IB-217, A-3, B-7, C-187), (IB-218, A-3, B-7, C-188), (IB-219, A-3, B-7, C-189), (IB-220, A-3, B-7, C-190), (IB-221, A-3, B-7, C-191), (IB-222, A-3, B-7, C-192), (IB-223, A-3, B-7, C-193), (IB-224, A-3, B-7, C-194), (IB-225, A-3, B-7, C-195), (IB-226, A-3, B-7, C-196), (IB-227, A-3, B-7, C-197), (IB-228, A-3, B-7, C-198), (IB-229, A-3, B-7, C-199), (IB-230, A-3, B-7, C-200), (IB-231, A-3, B-7, C-201), (IB-232, A-3, B-7, C-202), (IB-233, A-3, B-7, C-203), (IB-234, A-3, B-7, C-204), (IB-235, A-3, B-7, C-205), (IB-236, A-3, B-7, C-206), (IB-237, A-3, B-7, C-207), (IB-238, A-3, B-7, C-208), (IB-239, A-3, B-7, C-209), (IB-240, A-3, B-7, C-210), (IB-241, A-3, B-7, C-211), (IB-242, A-3, B-7, C-212), (IB-243, A-3, B-7, C-213), (IB-244, A-3, B-7, C-214), (IB-245, A-3, B-8, C-15), (IB-246, A-3, B-9, C-15), (IB-247, A-3, B-10, C-15), (IB-248, A-3, B-10, C-52), (IB-249, A-4, B-1, C-15), (IB-250, A-4, B-2, C-15), (IB-251, A-4, B-3, C-15), (IB-252, A-4, B-4, C-15), (IB-253, A-4, B-5, C-15), (IB-254, A-4, B-6, C-15), (IB-255, A-4, B-7, C-1), (IB-256, A-4, B-7, C-2), (IB-257, A-4, B-7, C-3), (IB-258, A-4, B-7, C-4), (IB-259, A-4, B-7, C-5), (IB-260, A-4, B-7, C-6), (IB-261, A-4, B-7, C-7), (IB-262, A-4, B-7, C-8), (IB-263, A-4, B-7, C-9), (IB-264, A-4, B-7, C-10), (IB-265, A-4, B-7, C-11), (IB-266, A-4, B-7, C-12), (IB-267, A-4, B-7, C-13), (IB-268, A-4, B-7, C-14), (IB-269, A-4, B-7, C-15), (IB-270, A-4, B-7, C-16), (IB-271, A-4, B-7, C-17), (IB-272, A-4, B-7, C-18), (IB-273, A-4, B-7, C-19), (IB-274, A-4, B-7, C-20), (IB-275, A-4, B-7, C-21), (IB-276, A-4, B-7, C-22), (IB-277, A-4, B-7, C-23), (IB-278, A-4, B-7, C-24), (IB-279, A-4, B-7, C-25), (IB-280, A-4, B-7, C-26), (IB-281, A-4, B-7, C-27), (IB-282, A-4, B-7, C-28), (IB-283, A-4, B-7, C-29), (IB-284, A-4, B-7, C-30), (IB-285, A-4, B-7, C-31), (IB-286, A-4, B-7, C-32), (IB-287, A-4, B-7, C-33), (IB-288, A-4, B-7, C-34), (IB-289, A-4, B-7, C-35), (IB-290, A-4, B-7, C-36), (IB-291, A-4, B-7, C-37), (IB-292, A-4, B-7, C-38), (IB-293, A-4, B-7, C-39), (IB-294, A-4, B-7, C-40), (IB-295, A-4, B-7, C-41), (IB-296, A-4, B-7, C-42), (IB-297, A-4, B-7, C-43), (IB-298, A-4, B-7, C-44), (IB-299, A-4, B-7, C-45), (IB-300, A-4, B-7, C-46), (IB-301, A-4, B-7, C-47), (IB-302, A-4, B-7, C-48), (IB-303, A-4, B-7, C-49), (IB-304, A-4, B-7, C-50), (IB-305, A-4, B-7, C-51), (IB-306, A-4, B-7, C-52), (IB-307, A-4, B-7, C-53), (IB-308, A-4, B-7, C-54), (IB-309, A-4, B-7, C-55), (IB-310, A-4, B-7, C-56), (IB-311, A-4, B-7, C-57), (IB-312, A-4, B-7, C-58), (IB-313, A-4, B-7, C-59), (IB-314, A-4, B-7, C-60), (IB-315, A-4, B-7, C-61), (IB-316, A-4, B-7, C-62), (IB-317, A-4, B-7, C-63), (IB-318, A-4, B-7, C-64), (IB-319, A-4, B-7, C-65), (IB-320, A-4, B-7, C-66), (IB-321, A-4, B-7, C-67), (IB-322, A-4, B-7, C-68), (IB-323, A-4, B-7, C-69), (IB-324, A-4, B-7, C-70), (IB-325, A-4, B-7, C-71), (IB-326, A-4, B-7, C-72), (IB-327, A-4, B-7, C-73), (IB-328, A-4, B-7, C-74), (IB-329, A-4, B-7, C-75), (IB-330, A-4, B-7, C-76), (IB-331, A-4, B-7, C-77), (IB-332, A-4, B-7, C-78), (IB-333, A-4, B-7, C-79), (IB-334, A-4, B-7, C-80), (IB-335, A-4, B-7, C-81), (IB-336, A-4, B-7, C-82), (IB-337, A-4, B-7, C-83), (IB-338, A-4, B-7, C-84), (IB-339, A-4, B-7, C-85), (IB-340, A-4, B-7, C-86), (IB-341, A-4, B-7, C-87), (IB-342, A-4, B-7, C-88), (IB-343, A-4, B-7, C-89), (IB-344, A-4, B-7, C-90), (IB-345, A-4, B-7, C-91), (IB-346, A-4, B-7, C-92), (IB-347, A-4, B-7, C-93), (IB-348, A-4, B-7, C-94), (IB-349, A-4, B-7, C-95), (IB-350, A-4, B-7, C-96), (IB-351, A-4, B-7, C-97), (IB-352, A-4, B-7, C-98), (IB-353, A-4, B-7, C-99), (IB-354, A-4, B-7, C-100), (IB-355, A-4, B-7, C-101), (IB-356, A-4, B-7, C-102), (IB-357, A-4, B-7, C-103), (IB-358, A-4, B-7, C-104), (IB-359, A-4, B-7, C-105), (IB-360, A-4, B-7, C-106), (IB-361, A-4, B-7, C-107), (IB-362, A-4, B-7, C-108), (IB-363, A-4, B-7, C-109), (IB-364, A-4, B-7, C-110), (IB-365, A-4, B-7, C-111), (IB-366, A-4, B-7, C-112), (IB-367, A-4, B-7, C-113), (IB-368, A-4, B-7, C-114), (IB-369, A-4, B-7, C-115), (IB-370, A-4, B-7, C-116), (IB-371, A-4, B-7, C-117), (IB-372, A-4, B-7, C-118), (IB-373, A-4, B-7, C-119), (IB-374, A-4, B-7, C-120), (IB-375, A-4, B-7, C-121), (IB-376, A-4, B-7, C-122), (IB-377, A-4, B-7, C-123), (IB-378, A-4, B-7, C-124), (IB-379, A-4, B-7, C-125), (IB-380, A-4, B-7, C-126), (IB-381, A-4, B-7, C-127), (IB-382, A-4, B-7, C-128), (IB-383, A-4, B-7, C-129), (IB-384, A-4, B-7, C-130), (IB-385, A-4, B-7, C-131), (IB-386, A-4, B-7, C-132), (IB-387, A-4, B-7, C-133), (IB-388, A-4, B-7, C-134), (IB-389, A-4, B-7, C-135), (IB-390, A-4, B-7, C-136), (IB-391, A-4, B-7, C-137), (IB-392, A-4, B-7, C-138), (IB-393, A-4, B-7, C-139), (IB-394, A-4, B-7, C-140), (IB-395, A-4, B-7, C-141), (IB-396, A-4, B-7, C-142), (IB-397, A-4, B-7, C-143), (IB-398, A-4, B-7, C-144), (IB-399, A-4, B-7, C-145), (IB-400, A-4, B-7, C-146), (IB-401, A-4, B-7, C-147), (IB-402, A-4, B-7, C-148), (IB-403, A-4, B-7, C-149), (IB-404, A-4, B-7, C-150), (IB-405, A-4, B-7, C-151), (IB-406, A-4, B-7, C-152), (IB-407, A-4, B-7, C-153), (IB-408, A-4, B-7, C-154), (IB-409, A-4, B-7, C-155), (IB-410, A-4, B-7, C-156), (IB-411, A-4, B-7, C-157), (IB-412, A-4, B-7, C-158), (IB-413, A-4, B-7, C-159), (IB-414, A-4, B-7, C-160), (IB-415, A-4, B-7, C-161), (IB-416, A-4, B-7, C-162), (IB-417, A-4, B-7, C-163), (IB-418, A-4, B-7, C-164), (IB-419, A-4, B-7, C-165), (IB-420, A-4, B-7, C-166), (IB-421, A-4, B-7, C-167), (IB-422, A-4, B-7, C-168), (IB-423, A-4, B-7, C-169), (IB-424, A-4, B-7, C-170), (IB-425, A-4, B-7, C-171), (IB-426, A-4, B-7, C-172), (IB-427, A-4, B-7, C-173), (IB-428, A-4, B-7, C-174), (IB-429, A-4, B-7, C-175), (IB-430, A-4, B-7, C-176), (IB-431, A-4, B-7, C-177), (IB-432, A-4, B-7, C-178), (IB-433, A-4, B-7, C-179), (IB-434, A-4, B-7, C-180), (IB-435, A-4, B-7, C-181), (IB-436, A-4, B-7, C-182), (IB-437, A-4, B-7, C-183), (IB-438, A-4, B-7, C-184), (IB-439, A-4, B-7, C-185), (IB-440, A-4, B-7, C-186), (IB-441, A-4, B-7, C-187), (IB-442, A-4, B-7, C-188), (IB-443, A-4, B-7, C-189), (IB-444, A-4, B-7, C-190), (IB-445, A-4, B-7, C-191), (IB-446, A-4, B-7, C-192), (IB-447, A-4, B-7, C-193), (IB-448, A-4, B-7, C-194), (IB-449, A-4, B-7, C-195), (IB-450, A-4, B-7, C-196), (IB-451, A-4, B-7, C-197), (IB-452, A-4, B-7, C-198), (IB-453, A-4, B-7, C-199), (IB-454, A-4, B-7, C-200), (IB-455, A-4, B-7, C-201), (IB-456, A-4, B-7, C-202), (IB-457, A-4, B-7, C-203), (IB-458, A-4, B-7, C-204), (IB-459, A-4, B-7, C-205), (IB-460, A-4, B-7, C-206), (IB-461, A-4, B-7, C-207), (IB-462, A-4, B-7, C-208), (IB-463, A-4, B-7, C-209), (IB-464, A-4, B-7, C-210), (IB-465, A-4, B-7, C-211), (IB-466, A-4, B-7, C-212), (IB-467, A-4, B-7, C-213), (IB-468, A-4, B-7, C-214), (IB-469, A-4, B-8, C-15), (IB-470, A-4, B-9, C-15), (IB-471, A-4, B-10, C-15), (IB-472, A-4, B-10, C-52), (IB-473, A-5, B-1, C-15), (IB-474, A-5, B-2, C-15), (IB-475, A-5, B-3, C-15), (IB-476, A-5, B-4, C-15), (IB-477, A-5, B-5, C-15), (IB-478, A-5, B-6, C-15), (IB-479, A-5, B-7, C-15), (IB-480, A-5, B-7, C-52), (IB-481, A-5, B-8, C-15), (IB-482, A-5, B-9, C-15), (IB-483, A-5, B-10, C-15), (IB-484, A-5, B-10, C-52), (IB-485, A-6, B-1, C-15), (IB-486, A-6, B-2, C-15), (IB-487, A-6, B-3, C-15), (IB-488, A-6, B-4, C-15), (IB-489, A-6, B-5, C-15), (IB-490, A-6, B-6, C-15), (IB-491, A-6, B-7, C-15), (IB-492, A-6, B-7, C-52), (IB-493, A-6, B-8, C-15), (IB-494, A-6, B-9, C-15), (IB-495, A-6, B-10, C-15), (IB-496, A-6, B-10, C-52), (IB-497, A-7, B-1, C-15), (IB-498, A-7, B-2, C-15), (IB-499, A-7, B-3, C-15), (IB-500, A-7, B-4, C-15), (IB-501, A-7, B-5, C-15), (IB-502, A-7, B-6, C-15), (IB-503, A-7, B-7, C-15), (IB-504, A-7, B-7, C-52), (IB-505, A-7, B-8, C-15), (IB-506, A-7, B-9, C-15), (IB-507, A-7, B-10, C-15), (IB-508, A-7, B-10, C-52), (IB-509, A-8, B-1, C-15), (IB-510, A-8, B-2, C-15), (IB-511, A-8, B-3, C-15), (IB-512, A-8, B-4, C-15), (IB-513, A-8, B-5, C-15), (IB-514, A-8, B-6, C-15), (IB-515, A-8, B-7, C-15), (IB-516, A-8, B-7, C-52), (IB-517, A-8, B-8, C-15), (IB-518, A-8, B-9, C-15), (IB-519, A-8, B-10, C-15), (IB-520, A-8, B-10, C-52), (IB-521, A-9, B-1, C-15), (IB-522, A-9, B-2, C-15), (IB-523, A-9, B-3, C-15), (IB-524, A-9, B-4, C-15), (IB-525, A-9, B-5, C-15), (IB-526, A-9, B-6, C-15), (IB-527, A-9, B-7, C-15), (IB-528, A-9, B-7, C-52), (IB-529, A-9, B-8, C-15), (IB-530, A-9, B-9, C-15), (IB-531, A-9, B-10, C-15), (IB-532, A-9, B-10, C-52), (IB-533, A-10, B-1, C-15), (IB-534, A-10, B-2, C-15), (IB-535, A-10, B-3, C-15), (IB-536, A-10, B-4, C-15), (IB-537, A-10, B-5, C-15), (IB-538, A-10, B-6, C-15), (IB-539, A-10, B-7, C-1), (IB-540, A-10, B-7, C-2), (IB-541, A-10, B-7, C-3), (IB-542, A-10, B-7, C-4), (IB-543, A-10, B-7, C-5), (IB-544, A-10, B-7, C-6), (IB-545, A-10, B-7, C-7), (IB-546, A-10, B-7, C-8), (IB-547, A-10, B-7, C-9), (IB-548, A-10, B-7, C-10), (IB-549, A-10, B-7, C-11), (IB-550, A-10, B-7, C-12), (IB-551, A-10, B-7, C-13), (IB-552, A-10, B-7, C-14), (IB-553, A-10, B-7, C-15), (IB-554, A-10, B-7, C-16), (IB-555, A-10, B-7, C-17), (IB-556, A-10, B-7, C-18), (IB-557, A-10, B-7, C-19), (IB-558, A-10, B-7, C-20), (IB-559, A-10, B-7, C-21), (IB-560, A-10, B-7, C-22), (IB-561, A-10, B-7, C-23), (IB-562, A-10, B-7, C-24), (IB-563, A-10, B-7, C-25), (IB-564, A-10, B-7, C-26), (IB-565, A-10, B-7, C-27), (IB-566, A-10, B-7, C-28), (IB-567, A-10, B-7, C-29), (IB-568, A-10, B-7, C-30), (IB-569, A-10, B-7, C-31), (IB-570, A-10, B-7, C-32), (IB-571, A-10, B-7, C-33), (IB-572, A-10, B-7, C-34), (IB-573, A-10, B-7, C-35), (IB-574, A-10, B-7, C-36), (IB-575, A-10, B-7, C-37), (IB-576, A-10, B-7, C-38), (IB-577, A-10, B-7, C-39), (IB-578, A-10, B-7, C-40), (IB-579, A-10, B-7, C-41), (IB-580, A-10, B-7, C-42), (IB-581, A-10, B-7, C-43), (IB-582, A-10, B-7, C-44), (IB-583, A-10, B-7, C-45), (IB-584, A-10, B-7, C-46), (IB-585, A-10, B-7, C-47), (IB-586, A-10, B-7, C-48), (IB-587, A-10, B-7, C-49), (IB-588, A-10, B-7, C-50), (IB-589, A-10, B-7, C-51), (IB-590, A-10, B-7, C-52), (IB-591, A-10, B-7, C-53), (IB-592, A-10, B-7, C-54), (IB-593, A-10, B-7, C-55), (IB-594, A-10, B-7, C-56), (IB-595, A-10, B-7, C-57), (IB-596, A-10, B-7, C-58), (IB-597, A-10, B-7, C-59), (IB-598, A-10, B-7, C-60), (IB-599, A-10, B-7, C-61), (IB-600, A-10, B-7, C-62), (IB-601, A-10, B-7, C-63), (IB-602, A-10, B-7, C-64), (IB-603, A-10, B-7, C-65), (IB-604, A-10, B-7, C-66), (IB-605, A-10, B-7, C-67), (IB-606, A-10, B-7, C-68), (IB-607, A-10, B-7, C-69), (IB-608, A-10, B-7, C-70), (IB-609, A-10, B-7, C-71), (IB-610, A-10, B-7, C-72), (IB-611, A-10, B-7, C-73), (IB-612, A-10, B-7, C-74), (IB-613, A-10, B-7, C-75), (IB-614, A-10, B-7, C-76), (IB-615, A-10, B-7, C-77), (IB-616, A-10, B-7, C-78), (IB-617, A-10, B-7, C-79), (IB-618, A-10, B-7, C-80), (IB-619, A-10, B-7, C-81), (IB-620, A-10, B-7, C-82), (IB-621, A-10, B-7, C-83), (IB-622, A-10, B-7, C-84), (IB-623, A-10, B-7, C-85), (IB-624, A-10, B-7, C-86), (IB-625, A-10, B-7, C-87), (IB-626, A-10, B-7, C-88), (IB-627, A-10, B-7, C-89), (IB-628, A-10, B-7, C-90), (IB-629, A-10, B-7, C-91), (IB-630, A-10, B-7, C-92), (IB-631, A-10, B-7, C-93), (IB-632, A-10, B-7, C-94), (IB-633, A-10, B-7, C-95), (IB-634, A-10, B-7, C-96), (IB-635, A-10, B-7, C-97), (IB-636, A-10, B-7, C-98), (IB-637, A-10, B-7, C-99), (IB-638, A-10, B-7, C-100), (IB-639, A-10, B-7, C-101), (IB-640, A-10, B-7, C-102), (IB-641, A-10, B-7, C-103), (IB-642, A-10, B-7, C-104), (IB-643, A-10, B-7, C-105), (IB-644, A-10, B-7, C-106), (IB-645, A-10, B-7, C-107), (IB-646, A-10, B-7, C-108), (IB-647, A-10, B-7, C-109), (IB-648, A-10, B-7, C-110), (IB-649, A-10, B-7, C-111), (IB-650, A-10, B-7, C-112), (IB-651, A-10, B-7, C-113), (IB-652, A-10, B-7, C-114), (IB-653, A-10, B-7, C-115), (IB-654, A-10, B-7, C-116), (IB-655, A-10, B-7, C-117), (IB-656, A-10, B-7, C-118), (IB-657, A-10, B-7, C-119), (IB-658, A-10, B-7, C-120), (IB-659, A-10, B-7, C-121), (IB-660, A-10, B-7, C-122), (IB-661, A-10, B-7, C-123), (IB-662, A-10, B-7, C-124), (IB-663, A-10, B-7, C-125), (IB-664, A-10, B-7, C-126), (IB-665, A-10, B-7, C-127), (IB-666, A-10, B-7, C-128), (IB-667, A-10, B-7, C-129), (IB-668, A-10, B-7, C-130), (IB-669, A-10, B-7, C-131), (IB-670, A-10, B-7, C-132), (IB-671, A-10, B-7, C-133), (IB-672, A-10, B-7, C-134), (IB-673, A-10, B-7, C-135), (IB-674, A-10, B-7, C-136), (IB-675, A-10, B-7, C-137), (IB-676, A-10, B-7, C-138), (IB-677, A-10, B-7, C-139), (IB-678, A-10, B-7, C-140), (IB-679, A-10, B-7, C-141), (IB-680, A-10, B-7, C-142), (IB-681, A-10, B-7, C-143), (IB-682, A-10, B-7, C-144), (IB-683, A-10, B-7, C-145), (IB-684, A-10, B-7, C-146), (IB-685, A-10, B-7, C-147), (IB-686, A-10, B-7, C-148), (IB-687, A-10, B-7, C-149), (IB-688, A-10, B-7, C-150), (IB-689, A-10, B-7, C-151), (IB-690, A-10, B-7, C-152), (IB-691, A-10, B-7, C-153), (IB-692, A-10, B-7, C-154), (IB-693, A-10, B-7, C-155), (IB-694, A-10, B-7, C-156), (IB-695, A-10, B-7, C-157), (IB-696, A-10, B-7, C-158), (IB-697, A-10, B-7, C-159), (IB-698, A-10, B-7, C-160), (IB-699, A-10, B-7, C-161), (IB-700, A-10, B-7, C-162), (IB-701, A-10, B-7, C-163), (IB-702, A-10, B-7, C-164), (IB-703, A-10, B-7, C-165), (IB-704, A-10, B-7, C-166), (IB-705, A-10, B-7, C-167), (IB-706, A-10, B-7, C-168), (IB-707, A-10, B-7, C-169), (IB-708, A-10, B-7, C-170), (IB-709, A-10, B-7, C-171), (IB-710, A-10, B-7, C-172), (IB-711, A-10, B-7, C-173), (IB-712, A-10, B-7, C-174), (IB-713, A-10, B-7, C-175), (IB-714, A-10, B-7, C-176), (IB-715, A-10, B-7, C-177), (IB-716, A-10, B-7, C-178), (IB-717, A-10, B-7, C-179), (IB-718, A-10, B-7, C-180), (IB-719, A-10, B-7, C-181), (IB-720, A-10, B-7, C-182), (IB-721, A-10, B-7, C-183), (IB-722, A-10, B-7, C-184), (IB-723, A-10, B-7, C-185), (IB-724, A-10, B-7, C-186), (IB-725, A-10, B-7, C-187), (IB-726, A-10, B-7, C-188), (IB-727, A-10, B-7, C-189), (IB-728, A-10, B-7, C-190), (IB-729, A-10, B-7, C-191), (IB-730, A-10, B-7, C-192), (IB-731, A-10, B-7, C-193), (IB-732, A-10, B-7, C-194), (IB-733, A-10, B-7, C-195), (IB-734, A-10, B-7, C-196), (IB-735, A-10, B-7, C-197), (IB-736, A-10, B-7, C-198), (IB-737, A-10, B-7, C-199), (IB-738, A-10, B-7, C-200), (IB-739, A-10, B-7, C-201), (IB-740, A-10, B-7, C-202), (IB-741, A-10, B-7, C-203), (IB-742, A-10, B-7, C-204), (IB-743, A-10, B-7, C-205), (IB-744, A-10, B-7, C-206), (IB-745, A-10, B-7, C-207), (IB-746, A-10, B-7, C-208), (IB-747, A-10, B-7, C-209), (IB-748, A-10, B-7, C-210), (IB-749, A-10, B-7, C-211), (IB-750, A-10, B-7, C-212), (IB-751, A-10, B-7, C-213), (IB-752, A-10, B-7, C-214), (IB-753, A-11, B-1, C-15), (IB-754, A-11, B-2, C-15), (IB-755, A-11, B-3, C-15), (IB-756, A-11, B-4, C-15), (IB-757, A-11, B-5, C-15), (IB-758, A-11, B-6, C-15), (IB-759, A-11, B-7, C-15), (IB-760, A-11, B-7, C-52), (IB-761, A-11, B-8, C-15), (IB-762, A-11, B-9, C-15), (IB-763, A-11, B-10, C-15), (IB-764, A-11, B-10, C-52), (IB-765, A-12, B-1, C-15), (IB-766, A-12, B-2, C-15), (IB-767, A-12, B-3, C-15), (IB-768, A-12, B-4, C-15), (IB-769, A-12, B-5, C-15), (IB-770, A-12, B-6, C-15), (IB-771, A-12, B-7, C-15), (IB-772, A-12, B-7, C-52), (IB-773, A-12, B-8, C-15), (IB-774, A-12, B-9, C-15), (IB-775, A-12, B-10, C-15), (IB-776, A-12, B-10, C-52), (IB-777, A-13, B-1, C-15), (IB-778, A-13, B-2, C-15), (IB-779, A-13, B-3, C-15), (IB-780, A-13, B-4, C-15), (IB-781, A-13, B-5, C-15), (IB-782, A-13, B-6, C-15), (IB-783, A-13, B-7, C-15), (IB-784, A-13, B-7, C-52), (IB-785, A-13, B-8, C-15), (IB-786, A-13, B-9, C-15), (IB-787, A-13, B-10, C-15), (IB-788, A-13, B-10, C-52), (IB-789, A-14, B-1, C-15), (IB-790, A-14, B-2, C-15), (IB-791, A-14, B-3, C-15), (IB-792, A-14, B-4, C-15), (IB-793, A-14, B-5, C-15), (IB-794, A-14, B-6, C-15), (IB-795, A-14, B-7, C-15), (IB-796, A-14, B-7, C-52), (IB-797, A-14, B-8, C-15), (IB-798, A-14, B-9, C-15), (IB-799, A-14, B-10, C-15), (IB-800, A-14, B-10, C-52), (IB-801, A-15, B-1, C-15), (IB-802, A-15, B-2, C-15), (IB-803, A-15, B-3, C-15), (IB-804, A-15, B-4, C-15), (IB-805, A-15, B-5, C-15), (IB-806, A-15, B-6, C-15), (IB-807, A-15, B-7, C-15), (IB-808, A-15, B-7, C-52), (IB-809, A-15, B-8, C-15), (IB-810, A-15, B-9, C-15), (IB-811, A-15, B-10, C-15), (IB-812, A-15, B-10, C-52), (IB-813, A-16, B-1, C-15), (IB-814, A-16, B-2, C-15), (IB-815, A-16, B-3, C-15), (IB-816, A-16, B-4, C-15), (IB-817, A-16, B-5, C-15), (IB-818, A-16, B-6, C-15), (IB-819, A-16, B-7, C-15), (IB-820, A-16, B-7, C-52), (IB-821, A-16, B-8, C-15), (IB-822, A-16, B-9, C-15), (IB-823, A-16, B-10, C-15), (IB-824, A-16, B-10, C-52), (IB-825, A-17, B-1, C-15), (IB-826, A-17, B-2, C-15), (IB-827, A-17, B-3, C-15), (IB-828, A-17, B-4, C-15), (IB-829, A-17, B-5, C-15), (IB-830, A-17, B-6, C-15), (IB-831, A-17, B-7, C-15), (IB-832, A-17, B-7, C-52), (IB-833, A-17, B-8, C-15), (IB-834, A-17, B-9, C-15), (IB-835, A-17, B-10, C-15), (IB-836, A-17, B-10, C-52), (IB-837, A-18, B-1, C-15), (IB-838, A-18, B-2, C-15), (IB-839, A-18, B-3, C-15), (IB-840, A-18, B-4, C-15), (IB-841, A-18, B-5, C-15), (IB-842, A-18, B-6, C-15), (IB-843, A-18, B-7, C-15), (IB-844, A-18, B-7, C-52), (IB-845, A-18, B-8, C-15), (IB-846, A-18, B-9, C-15), (IB-847, A-18, B-10, C-15), (IB-848, A-18, B-10, C-52), (IB-849, A-19, B-1, C-15), (IB-850, A-19, B-2, C-15), (IB-851, A-19, B-3, C-15), (IB-852, A-19, B-4, C-15), (IB-853, A-19, B-5, C-15), (IB-854, A-19, B-6, C-15), (IB-855, A-19, B-7, C-15), (IB-856, A-19, B-7, C-52), (IB-857, A-19, B-8, C-15), (IB-858, A-19, B-9, C-15), (IB-859, A-19, B-10, C-15), (IB-860, A-19, B-10, C-52), (IB-861, A-20, B-1, C-15), (IB-862, A-20, B-2, C-15), (IB-863, A-20, B-3, C-15), (IB-864, A-20, B-4, C-15), (IB-865, A-20, B-5, C-15), (IB-866, A-20, B-6, C-15), (IB-867, A-20, B-7, C-1), (IB-868, A-20, B-7, C-2), (IB-869, A-20, B-7, C-3), (IB-870, A-20, B-7, C-4), (IB-871, A-20, B-7, C-5), (IB-872, A-20, B-7, C-6), (IB-873, A-20, B-7, C-7), (IB-874, A-20, B-7, C-8), (IB-875, A-20, B-7, C-9), (IB-876, A-20, B-7, C-10), (IB-877, A-20, B-7, C-11), (IB-878, A-20, B-7, C-12), (IB-879, A-20, B-7, C-13), (IB-880, A-20, B-7, C-14), (IB-881, A-20, B-7, C-15), (IB-882, A-20, B-7, C-16), (IB-883, A-20, B-7, C-17), (IB-884, A-20, B-7, C-18), (IB-885, A-20, B-7, C-19), (IB-886, A-20, B-7, C-20), (IB-887, A-20, B-7, C-21), (IB-888, A-20, B-7, C-22), (IB-889, A-20, B-7, C-23), (IB-890, A-20, B-7, C-24), (IB-891, A-20, B-7, C-25), (IB-892, A-20, B-7, C-26), (IB-893, A-20, B-7, C-27), (IB-894, A-20, B-7, C-28), (IB-895, A-20, B-7, C-29), (IB-896, A-20, B-7, C-30), (IB-897, A-20, B-7, C-31), (IB-898, A-20, B-7, C-32), (IB-899, A-20, B-7, C-33), (IB-900, A-20, B-7, C-34), (IB-901, A-20, B-7, C-35), (IB-902, A-20, B-7, C-36), (IB-903, A-20, B-7, C-37), (IB-904, A-20, B-7, C-38), (IB-905, A-20, B-7, C-39), (IB-906, A-20, B-7, C-40), (IB-907, A-20, B-7, C-41), (IB-908, A-20, B-7, C-42), (IB-909, A-20, B-7, C-43), (IB-910, A-20, B-7, C-44), (IB-911, A-20, B-7, C-45), (IB-912, A-20, B-7, C-46), (IB-913, A-20, B-7, C-47), (IB-914, A-20, B-7, C-48), (IB-915, A-20, B-7, C-49), (IB-916, A-20, B-7, C-50), (IB-917, A-20, B-7, C-51), (IB-918, A-20, B-7, C-52), (IB-919, A-20, B-7, C-53), (IB-920, A-20, B-7, C-54), (IB-921, A-20, B-7, C-55), (IB-922, A-20, B-7, C-56), (IB-923, A-20, B-7, C-57), (IB-924, A-20, B-7, C-58), (IB-925, A-20, B-7, C-59), (IB-926, A-20, B-7, C-60), (IB-927, A-20, B-7, C-61), (IB-928, A-20, B-7, C-62), (IB-929, A-20, B-7, C-63), (IB-930, A-20, B-7, C-64), (IB-931, A-20, B-7, C-65), (IB-932, A-20, B-7, C-66), (IB-933, A-20, B-7, C-67), (IB-934, A-20, B-7, C-68), (IB-935, A-20, B-7, C-69), (IB-936, A-20, B-7, C-70), (IB-937, A-20, B-7, C-71), (IB-938, A-20, B-7, C-72), (IB-939, A-20, B-7, C-73), (IB-940, A-20, B-7, C-74), (IB-941, A-20, B-7, C-75), (IB-942, A-20, B-7, C-76), (IB-943, A-20, B-7, C-77), (IB-944, A-20, B-7, C-78), (IB-945, A-20, B-7, C-79), (IB-946, A-20, B-7, C-80), (IB-947, A-20, B-7, C-81), (IB-948, A-20, B-7, C-82), (IB-949, A-20, B-7, C-83), (IB-950, A-20, B-7, C-84), (IB-951, A-20, B-7, C-85), (IB-952, A-20, B-7, C-86), (IB-953, A-20, B-7, C-87), (IB-954, A-20, B-7, C-88), (IB-955, A-20, B-7, C-89), (IB-956, A-20, B-7, C-90), (IB-957, A-20, B-7, C-91), (IB-958, A-20, B-7, C-92), (IB-959, A-20, B-7, C-93), (IB-960, A-20, B-7, C-94), (IB-961, A-20, B-7, C-95), (IB-962, A-20, B-7, C-96), (IB-963, A-20, B-7, C-97), (IB-964, A-20, B-7, C-98), (IB-965, A-20, B-7, C-99), (IB-966, A-20, B-7, C-100), (IB-967, A-20, B-7, C-101), (IB-968, A-20, B-7, C-102), (IB-969, A-20, B-7, C-103), (IB-970, A-20, B-7, C-104), (IB-971, A-20, B-7, C-105), (IB-972, A-20, B-7, C-106), (IB-973, A-20, B-7, C-107), (IB-974, A-20, B-7, C-108), (IB-975, A-20, B-7, C-109), (IB-976, A-20, B-7, C-110), (IB-977, A-20, B-7, C-111), (IB-978, A-20, B-7, C-112), (IB-979, A-20, B-7, C-113), (IB-980, A-20, B-7, C-114), (IB-981, A-20, B-7, C-115), (IB-982, A-20, B-7, C-116), (IB-983, A-20, B-7, C-117), (IB-984, A-20, B-7, C-118), (IB-985, A-20, B-7, C-119), (IB-986, A-20, B-7, C-120), (IB-987, A-20, B-7, C-121), (IB-988, A-20, B-7, C-122), (IB-989, A-20, B-7, C-123), (IB-990, A-20, B-7, C-124), (IB-991, A-20, B-7, C-125), (IB-992, A-20, B-7, C-126), (IB-993, A-20, B-7, C-127), (IB-994, A-20, B-7, C-128), (IB-995, A-20, B-7, C-129), (IB-996, A-20, B-7, C-130), (IB-997, A-20, B-7, C-131), (IB-998, A-20, B-7, C-132), (IB-999, A-20, B-7, C-133), (IB-1000, A-20, B-7, C-134), (IB-1001, A-20, B-7, C-135), (IB-1002, A-20, B-7, C-136), (IB-1003, A-20, B-7, C-137), (IB-1004, A-20, B-7, C-138), (IB-1005, A-20, B-7, C-139), (IB-1006, A-20, B-7, C-140), (IB-1007, A-20, B-7, C-141), (IB-1008, A-20, B-7, C-142), (IB-1009, A-20, B-7, C-143), (IB-1010, A-20, B-7, C-144), (IB-1011, A-20, B-7, C-145), (IB-1012, A-20, B-7, C-146), (IB-1013, A-20, B-7, C-147), (IB-1014, A-20, B-7, C-148), (IB-1015, A-20, B-7, C-149), (IB-1016, A-20, B-7, C-150), (IB-1017, A-20, B-7, C-151), (IB-1018, A-20, B-7, C-152), (IB-1019, A-20, B-7, C-153), (IB-1020, A-20, B-7, C-154), (IB-1021, A-20, B-7, C-155), (IB-1022, A-20, B-7, C-156), (IB-1023, A-20, B-7, C-157), (IB-1024, A-20, B-7, C-158), (IB-1025, A-20, B-7, C-159), (IB-1026, A-20, B-7, C-160), (IB-1027, A-20, B-7, C-161), (IB-1028, A-20, B-7, C-162), (IB-1029, A-20, B-7, C-163), (IB-1030, A-20, B-7, C-164), (IB-1031, A-20, B-7, C-165), (IB-1032, A-20, B-7, C-166), (IB-1033, A-20, B-7, C-167), (IB-1034, A-20, B-7, C-168), (IB-1035, A-20, B-7, C-169), (IB-1036, A-20, B-7, C-170), (IB-1037, A-20, B-7, C-171), (IB-1038, A-20, B-7, C-172), (IB-1039, A-20, B-7, C-173), (IB-1040, A-20, B-7, C-174), (IB-1041, A-20, B-7, C-175), (IB-1042, A-20, B-7, C-176), (IB-1043, A-20, B-7, C-177), (IB-1044, A-20, B-7, C-178), (IB-1045, A-20, B-7, C-179), (IB-1046, A-20, B-7, C-180), (IB-1047, A-20, B-7, C-181), (IB-1048, A-20, B-7, C-182), (IB-1049, A-20, B-7, C-183), (IB-1050, A-20, B-7, C-184), (IB-1051, A-20, B-7, C-185), (IB-1052, A-20, B-7, C-186), (IB-1053, A-20, B-7, C-187), (IB-1054, A-20, B-7, C-188), (IB-1055, A-20, B-7, C-189), (IB-1056, A-20, B-7, C-190), (IB-1057, A-20, B-7, C-191), (IB-1058, A-20, B-7, C-192), (IB-1059, A-20, B-7, C-193), (IB-1060, A-20, B-7, C-194), (IB-1061, A-20, B-7, C-195), (IB-1062, A-20, B-7, C-196), (IB-1063, A-20, B-7, C-197), (IB-1064, A-20, B-7, C-198), (IB-1065, A-20, B-7, C-199), (IB-1066, A-20, B-7, C-200), (IB-1067, A-20, B-7, C-201), (IB-1068, A-20, B-7, C-202), (IB-1069, A-20, B-7, C-203), (IB-1070, A-20, B-7, C-204), (IB-1071, A-20, B-7, C-205), (IB-1072, A-20, B-7, C-206), (IB-1073, A-20, B-7, C-207), (IB-1074, A-20, B-7, C-208), (IB-1075, A-20, B-7, C-209), (IB-1076, A-20, B-7, C-210), (IB-1077, A-20, B-7, C-211), (IB-1078, A-20, B-7, C-212), (IB-1079, A-20, B-7, C-213), (IB-1080, A-20, B-7, C-214), (IB-1081, A-21, B-1, C-15), (IB-1082, A-21, B-2, C-15), (IB-1083, A-21, B-3, C-15), (IB-1084, A-21, B-4, C-15), (IB-1085, A-21, B-5, C-15), (IB-1086, A-21, B-6, C-15), (IB-1087, A-21, B-7, C-15), (IB-1088, A-21, B-7, C-52), (IB-1089, A-21, B-8, C-15), (IB-1090, A-21, B-9, C-15), (IB-1091, A-21, B-10, C-15), (IB-1092, A-21, B-10, C-52), (IB-1093, A-22, B-1, C-15), (IB-1094, A-22, B-2, C-15), (IB-1095, A-22, B-3, C-15), (IB-1096, A-22, B-4, C-15), (IB-1097, A-22, B-5, C-15), (IB-1098, A-22, B-6, C-15), (IB-1099, A-22, B-7, C-1), (IB-1100, A-22, B-7, C-2), (IB-1101, A-22, B-7, C-3), (IB-1102, A-22, B-7, C-4), (IB-1103, A-22, B-7, C-5), (IB-1104, A-22, B-7, C-6), (IB-1105, A-22, B-7, C-7), (IB-1106, A-22, B-7, C-8), (IB-1107, A-22, B-7, C-9), (IB-1108, A-22, B-7, C-10), (IB-1109, A-22, B-7, C-11), (IB-1110, A-22, B-7, C-12), (IB-1111, A-22, B-7, C-13), (IB-1112, A-22, B-7, C-14), (IB-1113, A-22, B-7, C-15), (IB-1114, A-22, B-7, C-16), (IB-1115, A-22, B-7, C-17), (IB-1116, A-22, B-7, C-18), (IB-1117, A-22, B-7, C-19), (IB-1118, A-22, B-7, C-20), (IB-1119, A-22, B-7, C-21), (IB-1120, A-22, B-7, C-22), (IB-1121, A-22, B-7, C-23), (IB-1122, A-22, B-7, C-24), (IB-1123, A-22, B-7, C-25), (IB-1124, A-22, B-7, C-26), (IB-1125, A-22, B-7, C-27), (IB-1126, A-22, B-7, C-28), (IB-1127, A-22, B-7, C-29), (IB-1128, A-22, B-7, C-30), (IB-1129, A-22, B-7, C-31), (IB-1130, A-22, B-7, C-32), (IB-1131, A-22, B-7, C-33), (IB-1132, A-22, B-7, C-34), (IB-1133, A-22, B-7, C-35), (IB-1134, A-22, B-7, C-36), (IB-1135, A-22, B-7, C-37), (IB-1136, A-22, B-7, C-38), (IB-1137, A-22, B-7, C-39), (IB-1138, A-22, B-7, C-40), (IB-1139, A-22, B-7, C-41), (IB-1140, A-22, B-7, C-42), (IB-1141, A-22, B-7, C-43), (IB-1142, A-22, B-7, C-44), (IB-1143, A-22, B-7, C-45), (IB-1144, A-22, B-7, C-46), (IB-1145, A-22, B-7, C-47), (IB-1146, A-22, B-7, C-48), (IB-1147, A-22, B-7, C-49), (IB-1148, A-22, B-7, C-50), (IB-1149, A-22, B-7, C-51), (IB-1150, A-22, B-7, C-52), (IB-1151, A-22, B-7, C-53), (IB-1152, A-22, B-7, C-54), (IB-1153, A-22, B-7, C-55), (IB-1154, A-22, B-7, C-56), (IB-1155, A-22, B-7, C-57), (IB-1156, A-22, B-7, C-58), (IB-1157, A-22, B-7, C-59), (IB-1158, A-22, B-7, C-60), (IB-1159, A-22, B-7, C-61), (IB-1160, A-22, B-7, C-62), (IB-1161, A-22, B-7, C-63), (IB-1162, A-22, B-7, C-64), (IB-1163, A-22, B-7, C-65), (IB-1164, A-22, B-7, C-66), (IB-1165, A-22, B-7, C-67), (IB-1166, A-22, B-7, C-68), (IB-1167, A-22, B-7, C-69), (IB-1168, A-22, B-7, C-70), (IB-1169, A-22, B-7, C-71), (IB-1170, A-22, B-7, C-72), (IB-1171, A-22, B-7, C-73), (IB-1172, A-22, B-7, C-74), (IB-1173, A-22, B-7, C-75), (IB-1174, A-22, B-7, C-76), (IB-1175, A-22, B-7, C-77), (IB-1176, A-22, B-7, C-78), (IB-1177, A-22, B-7, C-79), (IB-1178, A-22, B-7, C-80), (IB-1179, A-22, B-7, C-81), (IB-1180, A-22, B-7, C-82), (IB-1181, A-22, B-7, C-83), (IB-1182, A-22, B-7, C-84), (IB-1183, A-22, B-7, C-85), (IB-1184, A-22, B-7, C-86), (IB-1185, A-22, B-7, C-87), (IB-1186, A-22, B-7, C-88), (IB-1187, A-22, B-7, C-89), (IB-1188, A-22, B-7, C-90), (IB-1189, A-22, B-7, C-91), (IB-1190, A-22, B-7, C-92), (IB-1191, A-22, B-7, C-93), (IB-1192, A-22, B-7, C-94), (IB-1193, A-22, B-7, C-95), (IB-1194, A-22, B-7, C-96), (IB-1195, A-22, B-7, C-97), (IB-1196, A-22, B-7, C-98), (IB-1197, A-22, B-7, C-99), (IB-1198, A-22, B-7, C-100), (IB-1199, A-22, B-7, C-101), (IB-1200, A-22, B-7, C-102), (IB-1201, A-22, B-7, C-103), (IB-1202, A-22, B-7, C-104), (IB-1203, A-22, B-7, C-105), (IB-1204, A-22, B-7, C-106), (IB-1205, A-22, B-7, C-107), (IB-1206, A-22, B-7, C-108), (IB-1207, A-22, B-7, C-109), (IB-1208, A-22, B-7, C-110), (IB-1209, A-22, B-7, C-111), (IB-1210, A-22, B-7, C-112), (IB-1211, A-22, B-7, C-113), (IB-1212, A-22, B-7, C-114), (IB-1213, A-22, B-7, C-115), (IB-1214, A-22, B-7, C-116), (IB-1215, A-22, B-7, C-117), (IB-1216, A-22, B-7, C-118), (IB-1217, A-22, B-7, C-119), (IB-1218, A-22, B-7, C-120), (IB-1219, A-22, B-7, C-121), (IB-1220, A-22, B-7, C-122), (IB-1221, A-22, B-7, C-123), (IB-1222, A-22, B-7, C-124), (IB-1223, A-22, B-7, C-125), (IB-1224, A-22, B-7, C-126), (IB-1225, A-22, B-7, C-127), (IB-1226, A-22, B-7, C-128), (IB-1227, A-22, B-7, C-129), (IB-1228, A-22, B-7, C-130), (IB-1229, A-22, B-7, C-131), (IB-1230, A-22, B-7, C-132), (IB-1231, A-22, B-7, C-133), (IB-1232, A-22, B-7, C-134), (IB-1233, A-22, B-7, C-135), (IB-1234, A-22, B-7, C-136), (IB-1235, A-22, B-7, C-137), (IB-1236, A-22, B-7, C-138), (IB-1237, A-22, B-7, C-139), (IB-1238, A-22, B-7, C-140), (IB-1239, A-22, B-7, C-141), (IB-1240, A-22, B-7, C-142), (IB-1241, A-22, B-7, C-143), (IB-1242, A-22, B-7, C-144), (IB-1243, A-22, B-7, C-145), (IB-1244, A-22, B-7, C-146), (IB-1245, A-22, B-7, C-147), (IB-1246, A-22, B-7, C-148), (IB-1247, A-22, B-7, C-149), (IB-1248, A-22, B-7, C-150), (IB-1249, A-22, B-7, C-151), (IB-1250, A-22, B-7, C-152), (IB-1251, A-22, B-7, C-153), (IB-1252, A-22, B-7, C-154), (IB-1253, A-22, B-7, C-155), (IB-1254, A-22, B-7, C-156), (IB-1255, A-22, B-7, C-157), (IB-1256, A-22, B-7, C-158), (IB-1257, A-22, B-7, C-159), (IB-1258, A-22, B-7, C-160), (IB-1259, A-22, B-7, C-161), (IB-1260, A-22, B-7, C-162), (IB-1261, A-22, B-7, C-163), (IB-1262, A-22, B-7, C-164), (IB-1263, A-22, B-7, C-165), (IB-1264, A-22, B-7, C-166), (IB-1265, A-22, B-7, C-167), (IB-1266, A-22, B-7, C-168), (IB-1267, A-22, B-7, C-169), (IB-1268, A-22, B-7, C-170), (IB-1269, A-22, B-7, C-171), (IB-1270, A-22, B-7, C-172), (IB-1271, A-22, B-7, C-173), (IB-1272, A-22, B-7, C-174), (IB-1273, A-22, B-7, C-175), (IB-1274, A-22, B-7, C-176), (IB-1275, A-22, B-7, C-177), (IB-1276, A-22, B-7, C-178), (IB-1277, A-22, B-7, C-179), (IB-1278, A-22, B-7, C-180), (IB-1279, A-22, B-7, C-181), (IB-1280, A-22, B-7, C-182), (IB-1281, A-22, B-7, C-183), (IB-1282, A-22, B-7, C-184), (IB-1283, A-22, B-7, C-185), (IB-1284, A-22, B-7, C-186), (IB-1285, A-22, B-7, C-187), (IB-1286, A-22, B-7, C-188), (IB-1287, A-22, B-7, C-189), (IB-1288, A-22, B-7, C-190), (IB-1289, A-22, B-7, C-191), (IB-1290, A-22, B-7, C-192), (IB-1291, A-22, B-7, C-193), (IB-1292, A-22, B-7, C-194), (IB-1293, A-22, B-7, C-195), (IB-1294, A-22, B-7, C-196), (IB-1295, A-22, B-7, C-197), (IB-1296, A-22, B-7, C-198), (IB-1297, A-22, B-7, C-199), (IB-1298, A-22, B-7, C-200), (IB-1299, A-22, B-7, C-201), (IB-1300, A-22, B-7, C-202), (IB-1301, A-22, B-7, C-203), (IB-1302, A-22, B-7, C-204), (IB-1303, A-22, B-7, C-205), (IB-1304, A-22, B-7, C-206), (IB-1305, A-22, B-7, C-207), (IB-1306, A-22, B-7, C-208), (IB-1307, A-22, B-7, C-209), (IB-1308, A-22, B-7, C-210), (IB-1309, A-22, B-7, C-211), (IB-1310, A-22, B-7, C-212), (IB-1311, A-22, B-7, C-213), (IB-1312, A-22, B-7, C-214), (IB-1313, A-23, B-1, C-15), (IB-1314, A-23, B-2, C-15), (IB-1315, A-23, B-3, C-15), (IB-1316, A-23, B-4, C-15), (IB-1317, A-23, B-5, C-15), (IB-1318, A-23, B-6, C-15), (IB-1319, A-23, B-7, C-15), (IB-1320, A-23, B-7, C-52), (IB-1321, A-23, B-8, C-15), (IB-1322, A-23, B-9, C-15), (IB-1323, A-23, B-10, C-15), (IB-1324, A-23, B-10, C-52), (IB-1325, A-24, B-1, C-15), (IB-1326, A-24, B-2, C-15), (IB-1327, A-24, B-3, C-15), (IB-1328, A-24, B-4, C-15), (IB-1329, A-24, B-5, C-15), (IB-1330, A-24, B-6, C-15), (IB-1331, A-24, B-7, C-15), (IB-1332, A-24, B-7, C-52), (IB-1333, A-24, B-8, C-15), (IB-1334, A-24, B-9, C-15), (IB-1335, A-24, B-10, C-15), (IB-1336, A-24, B-10, C-52), (IB-1337, A-25, B-1, C-15), (IB-1338, A-25, B-2, C-15), (IB-1339, A-25, B-3, C-15), (IB-1340, A-25, B-4, C-15), (IB-1341, A-25, B-5, C-15), (IB-1342, A-25, B-6, C-15), (IB-1343, A-25, B-7, C-15), (IB-1344, A-25, B-7, C-52), (IB-1345, A-25, B-8, C-15), (IB-1346, A-25, B-9, C-15), (IB-1347, A-25, B-10, C-15), (IB-1348, A-25, B-10, C-52), (IB-1349, A-26, B-1, C-15), (IB-1350, A-26, B-2, C-15), (IB-1351, A-26, B-3, C-15), (IB-1352, A-26, B-4, C-15), (IB-1353, A-26, B-5, C-15), (IB-1354, A-26, B-6, C-15), (IB-1355, A-26, B-7, C-15), (IB-1356, A-26, B-7, C-52), (IB-1357, A-26, B-8, C-15), (IB-1358, A-26, B-9, C-15), (IB-1359, A-26, B-10, C-15), (IB-1360, A-26, B-10, C-52), (IB-1361, A-27, B-1, C-15), (IB-1362, A-27, B-2, C-15), (IB-1363, A-27, B-3, C-15), (IB-1364, A-27, B-4, C-15), (IB-1365, A-27, B-5, C-15), (IB-1366, A-27, B-6, C-15), (IB-1367, A-27, B-7, C-1), (IB-1368, A-27, B-7, C-2), (IB-1369, A-27, B-7, C-3), (IB-1370, A-27, B-7, C-4), (IB-1371, A-27, B-7, C-5), (IB-1372, A-27, B-7, C-6), (IB-1373, A-27, B-7, C-7), (IB-1374, A-27, B-7, C-8), (IB-1375, A-27, B-7, C-9), (IB-1376, A-27, B-7, C-10), (IB-1377, A-27, B-7, C-11), (IB-1378, A-27, B-7, C-12), (IB-1379, A-27, B-7, C-13), (IB-1380, A-27, B-7, C-14), (IB-1381, A-27, B-7, C-15), (IB-1382, A-27, B-7, C-16), (IB-1383, A-27, B-7, C-17), (IB-1384, A-27, B-7, C-18), (IB-1385, A-27, B-7, C-19), (IB-1386, A-27, B-7, C-20), (IB-1387, A-27, B-7, C-21), (IB-1388, A-27, B-7, C-22), (IB-1389, A-27, B-7, C-23), (IB-1390, A-27, B-7, C-24), (IB-1391, A-27, B-7, C-25), (IB-1392, A-27, B-7, C-26), (IB-1393, A-27, B-7, C-27), (IB-1394, A-27, B-7, C-28), (IB-1395, A-27, B-7, C-29), (IB-1396, A-27, B-7, C-30), (IB-1397, A-27, B-7, C-31), (IB-1398, A-27, B-7, C-32), (IB-1399, A-27, B-7, C-33), (IB-1400, A-27, B-7, C-34), (IB-1401, A-27, B-7, C-35), (IB-1402, A-27, B-7, C-36), (IB-1403, A-27, B-7, C-37), (IB-1404, A-27, B-7, C-38), (IB-1405, A-27, B-7, C-39), (IB-1406, A-27, B-7, C-40), (IB-1407, A-27, B-7, C-41), (IB-1408, A-27, B-7, C-42), (IB-1409, A-27, B-7, C-43), (IB-1410, A-27, B-7, C-44), (IB-1411, A-27, B-7, C-45), (IB-1412, A-27, B-7, C-46), (IB-1413, A-27, B-7, C-47), (IB-1414, A-27, B-7, C-48), (IB-1415, A-27, B-7, C-49), (IB-1416, A-27, B-7, C-50), (IB-1417, A-27, B-7, C-51), (IB-1418, A-27, B-7, C-52), (IB-1419, A-27, B-7, C-53), (IB-1420, A-27, B-7, C-54), (IB-1421, A-27, B-7, C-55), (IB-1422, A-27, B-7, C-56), (IB-1423, A-27, B-7, C-57), (IB-1424, A-27, B-7, C-58), (IB-1425, A-27, B-7, C-59), (IB-1426, A-27, B-7, C-60), (IB-1427, A-27, B-7, C-61), (IB-1428, A-27, B-7, C-62), (IB-1429, A-27, B-7, C-63), (IB-1430, A-27, B-7, C-64), (IB-1431, A-27, B-7, C-65), (IB-1432, A-27, B-7, C-66), (IB-1433, A-27, B-7, C-67), (IB-1434, A-27, B-7, C-68), (IB-1435, A-27, B-7, C-69), (IB-1436, A-27, B-7, C-70), (IB-1437, A-27, B-7, C-71), (IB-1438, A-27, B-7, C-72), (IB-1439, A-27, B-7, C-73), (IB-1440, A-27, B-7, C-74), (IB-1441, A-27, B-7, C-75), (IB-1442, A-27, B-7, C-76), (IB-1443, A-27, B-7, C-77), (IB-1444, A-27, B-7, C-78), (IB-1445, A-27, B-7, C-79), (IB-1446, A-27, B-7, C-80), (IB-1447, A-27, B-7, C-81), (IB-1448, A-27, B-7, C-82), (IB-1449, A-27, B-7, C-83), (IB-1450, A-27, B-7, C-84), (IB-1451, A-27, B-7, C-85), (IB-1452, A-27, B-7, C-86), (IB-1453, A-27, B-7, C-87), (IB-1454, A-27, B-7, C-88), (IB-1455, A-27, B-7, C-89), (IB-1456, A-27, B-7, C-90), (IB-1457, A-27, B-7, C-91), (IB-1458, A-27, B-7, C-92), (IB-1459, A-27, B-7, C-93), (IB-1460, A-27, B-7, C-94), (IB-1461, A-27, B-7, C-95), (IB-1462, A-27, B-7, C-96), (IB-1463, A-27, B-7, C-97), (IB-1464, A-27, B-7, C-98), (IB-1465, A-27, B-7, C-99), (IB-1466, A-27, B-7, C-100), (IB-1467, A-27, B-7, C-101), (IB-1468, A-27, B-7, C-102), (IB-1469, A-27, B-7, C-103), (IB-1470, A-27, B-7, C-104), (IB-1471, A-27, B-7, C-105), (IB-1472, A-27, B-7, C-106), (IB-1473, A-27, B-7, C-107), (IB-1474, A-27, B-7, C-108), (IB-1475, A-27, B-7, C-109), (IB-1476, A-27, B-7, C-110), (IB-1477, A-27, B-7, C-111), (IB-1478, A-27, B-7, C-112), (IB-1479, A-27, B-7, C-113), (IB-1480, A-27, B-7, C-114), (IB-1481, A-27, B-7, C-115), (IB-1482, A-27, B-7, C-116), (IB-1483, A-27, B-7, C-117), (IB-1484, A-27, B-7, C-118), (IB-1485, A-27, B-7, C-119), (IB-1486, A-27, B-7, C-120), (IB-1487, A-27, B-7, C-121), (IB-1488, A-27, B-7, C-122), (IB-1489, A-27, B-7, C-123), (IB-1490, A-27, B-7, C-124), (IB-1491, A-27, B-7, C-125), (IB-1492, A-27, B-7, C-126), (IB-1493, A-27, B-7, C-127), (IB-1494, A-27, B-7, C-128), (IB-1495, A-27, B-7, C-129), (IB-1496, A-27, B-7, C-130), (IB-1497, A-27, B-7, C-131), (IB-1498, A-27, B-7, C-132), (IB-1499, A-27, B-7, C-133), (IB-1500, A-27, B-7, C-134), (IB-1501, A-27, B-7, C-135), (IB-1502, A-27, B-7, C-136), (IB-1503, A-27, B-7, C-137), (IB-1504, A-27, B-7, C-138), (IB-1505, A-27, B-7, C-139), (IB-1506, A-27, B-7, C-140), (IB-1507, A-27, B-7, C-141), (IB-1508, A-27, B-7, C-142), (IB-1509, A-27, B-7, C-143), (IB-1510, A-27, B-7, C-144), (IB-1511, A-27, B-7, C-145), (IB-1512, A-27, B-7, C-146), (IB-1513, A-27, B-7, C-147), (IB-1514, A-27, B-7, C-148), (IB-1515, A-27, B-7, C-149), (IB-1516, A-27, B-7, C-150), (IB-1517, A-27, B-7, C-151), (IB-1518, A-27, B-7, C-152), (IB-1519, A-27, B-7, C-153), (IB-1520, A-27, B-7, C-154), (IB-1521, A-27, B-7, C-155), (IB-1522, A-27, B-7, C-156), (IB-1523, A-27, B-7, C-157), (IB-1524, A-27, B-7, C-158), (IB-1525, A-27, B-7, C-159), (IB-1526, A-27, B-7, C-160), (IB-1527, A-27, B-7, C-161), (IB-1528, A-27, B-7, C-162), (IB-1529, A-27, B-7, C-163), (IB-1530, A-27, B-7, C-164), (IB-1531, A-27, B-7, C-165), (IB-1532, A-27, B-7, C-166), (IB-1533, A-27, B-7, C-167), (IB-1534, A-27, B-7, C-168), (IB-1535, A-27, B-7, C-169), (IB-1536, A-27, B-7, C-170), (IB-1537, A-27, B-7, C-171), (IB-1538, A-27, B-7, C-172), (IB-1539, A-27, B-7, C-173), (IB-1540, A-27, B-7, C-174), (IB-1541, A-27, B-7, C-175), (IB-1542, A-27, B-7, C-176), (IB-1543, A-27, B-7, C-177), (IB-1544, A-27, B-7, C-178), (IB-1545, A-27, B-7, C-179), (IB-1546, A-27, B-7, C-180), (IB-1547, A-27, B-7, C-181), (IB-1548, A-27, B-7, C-182), (IB-1549, A-27, B-7, C-183), (IB-1550, A-27, B-7, C-184), (IB-1551, A-27, B-7, C-185), (IB-1552, A-27, B-7, C-186), (IB-1553, A-27, B-7, C-187), (IB-1554, A-27, B-7, C-188), (IB-1555, A-27, B-7, C-189), (IB-1556, A-27, B-7, C-190), (IB-1557, A-27, B-7, C-191), (IB-1558, A-27, B-7, C-192), (IB-1559, A-27, B-7, C-193), (IB-1560, A-27, B-7, C-194), (IB-1561, A-27, B-7, C-195), (IB-1562, A-27, B-7, C-196), (IB-1563, A-27, B-7, C-197), (IB-1564, A-27, B-7, C-198), (IB-1565, A-27, B-7, C-199), (IB-1566, A-27, B-7, C-200), (IB-1567, A-27, B-7, C-201), (IB-1568, A-27, B-7, C-202), (IB-1569, A-27, B-7, C-203), (IB-1570, A-27, B-7, C-204), (IB-1571, A-27, B-7, C-205), (IB-1572, A-27, B-7, C-206), (IB-1573, A-27, B-7, C-207), (IB-1574, A-27, B-7, C-208), (IB-1575, A-27, B-7, C-209), (IB-1576, A-27, B-7, C-210), (IB-1577, A-27, B-7, C-211), (IB-1578, A-27, B-7, C-212), (IB-1579, A-27, B-7, C-213), (IB-1580, A-27, B-7, C-214), (IB-1581, A-27, B-8, C-15), (IB-1582, A-27, B-9, C-15), (IB-1583, A-27, B-10, C-15), (IB-1584, A-27, B-10, C-52), (IB-1585, A-28, B-1, C-15), (IB-1586, A-28, B-2, C-15), (IB-1587, A-28, B-3, C-15), (IB-1588, A-28, B-4, C-15), (IB-1589, A-28, B-5, C-15), (IB-1590, A-28, B-6, C-15), (IB-1591, A-28, B-7, C-1), (IB-1592, A-28, B-7, C-2), (IB-1593, A-28, B-7, C-3), (IB-1594, A-28, B-7, C-4), (IB-1595, A-28, B-7, C-5), (IB-1596, A-28, B-7, C-6), (IB-1597, A-28, B-7, C-7), (IB-1598, A-28, B-7, C-8), (IB-1599, A-28, B-7, C-9), (IB-1600, A-28, B-7, C-10), (IB-1601, A-28, B-7, C-11), (IB-1602, A-28, B-7, C-12), (IB-1603, A-28, B-7, C-13), (IB-1604, A-28, B-7, C-14), (IB-1605, A-28, B-7, C-15), (IB-1606, A-28, B-7, C-16), (IB-1607, A-28, B-7, C-17), (IB-1608, A-28, B-7, C-18), (IB-1609, A-28, B-7, C-19), (IB-1610, A-28, B-7, C-20), (IB-1611, A-28, B-7, C-21), (IB-1612, A-28, B-7, C-22), (IB-1613, A-28, B-7, C-23), (IB-1614, A-28, B-7, C-24), (IB-1615, A-28, B-7, C-25), (IB-1616, A-28, B-7, C-26), (IB-1617, A-28, B-7, C-27), (IB-1618, A-28, B-7, C-28), (IB-1619, A-28, B-7, C-29), (IB-1620, A-28, B-7, C-30), (IB-1621, A-28, B-7, C-31), (IB-1622, A-28, B-7, C-32), (IB-1623, A-28, B-7, C-33), (IB-1624, A-28, B-7, C-34), (IB-1625, A-28, B-7, C-35), (IB-1626, A-28, B-7, C-36), (IB-1627, A-28, B-7, C-37), (IB-1628, A-28, B-7, C-38), (IB-1629, A-28, B-7, C-39), (IB-1630, A-28, B-7, C-40), (IB-1631, A-28, B-7, C-41), (IB-1632, A-28, B-7, C-42), (IB-1633, A-28, B-7, C-43), (IB-1634, A-28, B-7, C-44), (IB-1635, A-28, B-7, C-45), (IB-1636, A-28, B-7, C-46), (IB-1637, A-28, B-7, C-47), (IB-1638, A-28, B-7, C-48), (IB-1639, A-28, B-7, C-49), (IB-1640, A-28, B-7, C-50), (IB-1641, A-28, B-7, C-51), (IB-1642, A-28, B-7, C-52), (IB-1643, A-28, B-7, C-53), (IB-1644, A-28, B-7, C-54), (IB-1645, A-28, B-7, C-55), (IB-1646, A-28, B-7, C-56), (IB-1647, A-28, B-7, C-57), (IB-1648, A-28, B-7, C-58), (IB-1649, A-28, B-7, C-59), (IB-1650, A-28, B-7, C-60), (IB-1651, A-28, B-7, C-61), (IB-1652, A-28, B-7, C-62), (IB-1653, A-28, B-7, C-63), (IB-1654, A-28, B-7, C-64), (IB-1655, A-28, B-7, C-65), (IB-1656, A-28, B-7, C-66), (IB-1657, A-28, B-7, C-67), (IB-1658, A-28, B-7, C-68), (IB-1659, A-28, B-7, C-69), (IB-1660, A-28, B-7, C-70), (IB-1661, A-28, B-7, C-71), (IB-1662, A-28, B-7, C-72), (IB-1663, A-28, B-7, C-73), (IB-1664, A-28, B-7, C-74), (IB-1665, A-28, B-7, C-75), (IB-1666, A-28, B-7, C-76), (IB-1667, A-28, B-7, C-77), (IB-1668, A-28, B-7, C-78), (IB-1669, A-28, B-7, C-79), (IB-1670, A-28, B-7, C-80), (IB-1671, A-28, B-7, C-81), (IB-1672, A-28, B-7, C-82), (IB-1673, A-28, B-7, C-83), (IB-1674, A-28, B-7, C-84), (IB-1675, A-28, B-7, C-85), (IB-1676, A-28, B-7, C-86), (IB-1677, A-28, B-7, C-87), (IB-1678, A-28, B-7, C-88), (IB-1679, A-28, B-7, C-89), (IB-1680, A-28, B-7, C-90), (IB-1681, A-28, B-7, C-91), (IB-1682, A-28, B-7, C-92), (IB-1683, A-28, B-7, C-93), (IB-1684, A-28, B-7, C-94), (IB-1685, A-28, B-7, C-95), (IB-1686, A-28, B-7, C-96), (IB-1687, A-28, B-7, C-97), (IB-1688, A-28, B-7, C-98), (IB-1689, A-28, B-7, C-99), (IB-1690, A-28, B-7, C-100), (IB-1691, A-28, B-7, C-101), (IB-1692, A-28, B-7, C-102), (IB-1693, A-28, B-7, C-103), (IB-1694, A-28, B-7, C-104), (IB-1695, A-28, B-7, C-105), (IB-1696, A-28, B-7, C-106), (IB-1697, A-28, B-7, C-107), (IB-1698, A-28, B-7, C-108), (IB-1699, A-28, B-7, C-109), (IB-1700, A-28, B-7, C-110), (IB-1701, A-28, B-7, C-111), (IB-1702, A-28, B-7, C-112), (IB-1703, A-28, B-7, C-113), (IB-1704, A-28, B-7, C-114), (IB-1705, A-28, B-7, C-115), (IB-1706, A-28, B-7, C-116), (IB-1707, A-28, B-7, C-117), (IB-1708, A-28, B-7, C-118), (IB-1709, A-28, B-7, C-119), (IB-1710, A-28, B-7, C-120), (IB-1711, A-28, B-7, C-121), (IB-1712, A-28, B-7, C-122), (IB-1713, A-28, B-7, C-123), (IB-1714, A-28, B-7, C-124), (IB-1715, A-28, B-7, C-125), (IB-1716, A-28, B-7, C-126), (IB-1717, A-28, B-7, C-127), (IB-1718, A-28, B-7, C-128), (IB-1719, A-28, B-7, C-129), (IB-1720, A-28, B-7, C-130), (IB-1721, A-28, B-7, C-131), (IB-1722, A-28, B-7, C-132), (IB-1723, A-28, B-7, C-133), (IB-1724, A-28, B-7, C-134), (IB-1725, A-28, B-7, C-135), (IB-1726, A-28, B-7, C-136), (IB-1727, A-28, B-7, C-137), (IB-1728, A-28, B-7, C-138), (IB-1729, A-28, B-7, C-139), (IB-1730, A-28, B-7, C-140), (IB-1731, A-28, B-7, C-141), (IB-1732, A-28, B-7, C-142), (IB-1733, A-28, B-7, C-143), (IB-1734, A-28, B-7, C-144), (IB-1735, A-28, B-7, C-145), (IB-1736, A-28, B-7, C-146), (IB-1737, A-28, B-7, C-147), (IB-1738, A-28, B-7, C-148), (IB-1739, A-28, B-7, C-149), (IB-1740, A-28, B-7, C-150), (IB-1741, A-28, B-7, C-151), (IB-1742, A-28, B-7, C-152), (IB-1743, A-28, B-7, C-153), (IB-1744, A-28, B-7, C-154), (IB-1745, A-28, B-7, C-155), (IB-1746, A-28, B-7, C-156), (IB-1747, A-28, B-7, C-157), (IB-1748, A-28, B-7, C-158), (IB-1749, A-28, B-7, C-159), (IB-1750, A-28, B-7, C-160), (IB-1751, A-28, B-7, C-161), (IB-1752, A-28, B-7, C-162), (IB-1753, A-28, B-7, C-163), (IB-1754, A-28, B-7, C-164), (IB-1755, A-28, B-7, C-165), (IB-1756, A-28, B-7, C-166), (IB-1757, A-28, B-7, C-167), (IB-1758, A-28, B-7, C-168), (IB-1759, A-28, B-7, C-169), (IB-1760, A-28, B-7, C-170), (IB-1761, A-28, B-7, C-171), (IB-1762, A-28, B-7, C-172), (IB-1763, A-28, B-7, C-173), (IB-1764, A-28, B-7, C-174), (IB-1765, A-28, B-7, C-175), (IB-1766, A-28, B-7, C-176), (IB-1767, A-28, B-7, C-177), (IB-1768, A-28, B-7, C-178), (IB-1769, A-28, B-7, C-179), (IB-1770, A-28, B-7, C-180), (IB-1771, A-28, B-7, C-181), (IB-1772, A-28, B-7, C-182), (IB-1773, A-28, B-7, C-183), (IB-1774, A-28, B-7, C-184), (IB-1775, A-28, B-7, C-185), (IB-1776, A-28, B-7, C-186), (IB-1777, A-28, B-7, C-187), (IB-1778, A-28, B-7, C-188), (IB-1779, A-28, B-7, C-189), (IB-1780, A-28, B-7, C-190), (IB-1781, A-28, B-7, C-191), (IB-1782, A-28, B-7, C-192), (IB-1783, A-28, B-7, C-193), (IB-1784, A-28, B-7, C-194), (IB-1785, A-28, B-7, C-195), (IB-1786, A-28, B-7, C-196), (IB-1787, A-28, B-7, C-197), (IB-1788, A-28, B-7, C-198), (IB-1789, A-28, B-7, C-199), (IB-1790, A-28, B-7, C-200), (IB-1791, A-28, B-7, C-201), (IB-1792, A-28, B-7, C-202), (IB-1793, A-28, B-7, C-203), (IB-1794, A-28, B-7, C-204), (IB-1795, A-28, B-7, C-205), (IB-1796, A-28, B-7, C-206), (IB-1797, A-28, B-7, C-207), (IB-1798, A-28, B-7, C-208), (IB-1799, A-28, B-7, C-209), (IB-1800, A-28, B-7, C-210), (IB-1801, A-28, B-7, C-211), (IB-1802, A-28, B-7, C-212), (IB-1803, A-28, B-7, C-213), (IB-1804, A-28, B-7, C-214), (IB-1805, A-28, B-8, C-15), (IB-1806, A-28, B-9, C-15), (IB-1807, A-28, B-10, C-15), (IB-1808, A-28, B-10, C-52), (IB-1809, A-29, B-1, C-15), (IB-1810, A-29, B-2, C-15), (IB-1811, A-29, B-3, C-15), (IB-1812, A-29, B-4, C-15), (IB-1813, A-29, B-5, C-15), (IB-1814, A-29, B-6, C-15), (IB-1815, A-29, B-7, C-1), (IB-1816, A-29, B-7, C-2), (IB-1817, A-29, B-7, C-3), (IB-1818, A-29, B-7, C-4), (IB-1819, A-29, B-7, C-5), (IB-1820, A-29, B-7, C-6), (IB-1821, A-29, B-7, C-7), (IB-1822, A-29, B-7, C-8), (IB-1823, A-29, B-7, C-9), (IB-1824, A-29, B-7, C-10), (IB-1825, A-29, B-7, C-11), (IB-1826, A-29, B-7, C-12), (IB-1827, A-29, B-7, C-13), (IB-1828, A-29, B-7, C-14), (IB-1829, A-29, B-7, C-15), (IB-1830, A-29, B-7, C-16), (IB-1831, A-29, B-7, C-17), (IB-1832, A-29, B-7, C-18), (IB-1833, A-29, B-7, C-19), (IB-1834, A-29, B-7, C-20), (IB-1835, A-29, B-7, C-21), (IB-1836, A-29, B-7, C-22), (IB-1837, A-29, B-7, C-23), (IB-1838, A-29, B-7, C-24), (IB-1839, A-29, B-7, C-25), (IB-1840, A-29, B-7, C-26), (IB-1841, A-29, B-7, C-27), (IB-1842, A-29, B-7, C-28), (IB-1843, A-29, B-7, C-29), (IB-1844, A-29, B-7, C-30), (IB-1845, A-29, B-7, C-31), (IB-1846, A-29, B-7, C-32), (IB-1847, A-29, B-7, C-33), (IB-1848, A-29, B-7, C-34), (IB-1849, A-29, B-7, C-35), (IB-1850, A-29, B-7, C-36), (IB-1851, A-29, B-7, C-37), (IB-1852, A-29, B-7, C-38), (IB-1853, A-29, B-7, C-39), (IB-1854, A-29, B-7, C-40), (IB-1855, A-29, B-7, C-41), (IB-1856, A-29, B-7, C-42), (IB-1857, A-29, B-7, C-43), (IB-1858, A-29, B-7, C-44), (IB-1859, A-29, B-7, C-45), (IB-1860, A-29, B-7, C-46), (IB-1861, A-29, B-7, C-47), (IB-1862, A-29, B-7, C-48), (IB-1863, A-29, B-7, C-49), (IB-1864, A-29, B-7, C-50), (IB-1865, A-29, B-7, C-51), (IB-1866, A-29, B-7, C-52), (IB-1867, A-29, B-7, C-53), (IB-1868, A-29, B-7, C-54), (IB-1869, A-29, B-7, C-55), (IB-1870, A-29, B-7, C-56), (IB-1871, A-29, B-7, C-57), (IB-1872, A-29, B-7, C-58), (IB-1873, A-29, B-7, C-59), (IB-1874, A-29, B-7, C-60), (IB-1875, A-29, B-7, C-61), (IB-1876, A-29, B-7, C-62), (IB-1877, A-29, B-7, C-63), (IB-1878, A-29, B-7, C-64), (IB-1879, A-29, B-7, C-65), (IB-1880, A-29, B-7, C-66), (IB-1881, A-29, B-7, C-67), (IB-1882, A-29, B-7, C-68), (IB-1883, A-29, B-7, C-69), (IB-1884, A-29, B-7, C-70), (IB-1885, A-29, B-7, C-71), (IB-1886, A-29, B-7, C-72), (IB-1887, A-29, B-7, C-73), (IB-1888, A-29, B-7, C-74), (IB-1889, A-29, B-7, C-75), (IB-1890, A-29, B-7, C-76), (IB-1891, A-29, B-7, C-77), (IB-1892, A-29, B-7, C-78), (IB-1893, A-29, B-7, C-79), (IB-1894, A-29, B-7, C-80), (IB-1895, A-29, B-7, C-81), (IB-1896, A-29, B-7, C-82), (IB-1897, A-29, B-7, C-83), (IB-1898, A-29, B-7, C-84), (IB-1899, A-29, B-7, C-85), (IB-1900, A-29, B-7, C-86), (IB-1901, A-29, B-7, C-87), (IB-1902, A-29, B-7, C-88), (IB-1903, A-29, B-7, C-89), (IB-1904, A-29, B-7, C-90), (IB-1905, A-29, B-7, C-91), (IB-1906, A-29, B-7, C-92), (IB-1907, A-29, B-7, C-93), (IB-1908, A-29, B-7, C-94), (IB-1909, A-29, B-7, C-95), (IB-1910, A-29, B-7, C-96), (IB-1911, A-29, B-7, C-97), (IB-1912, A-29, B-7, C-98), (IB-1913, A-29, B-7, C-99), (IB-1914, A-29, B-7, C-100), (IB-1915, A-29, B-7, C-101), (IB-1916, A-29, B-7, C-102), (IB-1917, A-29, B-7, C-103), (IB-1918, A-29, B-7, C-104), (IB-1919, A-29, B-7, C-105), (IB-1920, A-29, B-7, C-106), (IB-1921, A-29, B-7, C-107), (IB-1922, A-29, B-7, C-108), (IB-1923, A-29, B-7, C-109), (IB-1924, A-29, B-7, C-110), (IB-1925, A-29, B-7, C-111), (IB-1926, A-29, B-7, C-112), (IB-1927, A-29, B-7, C-113), (IB-1928, A-29, B-7, C-114), (IB-1929, A-29, B-7, C-115), (IB-1930, A-29, B-7, C-116), (IB-1931, A-29, B-7, C-117), (IB-1932, A-29, B-7, C-118), (IB-1933, A-29, B-7, C-119), (IB-1934, A-29, B-7, C-120), (IB-1935, A-29, B-7, C-121), (IB-1936, A-29, B-7, C-122), (IB-1937, A-29, B-7, C-123), (IB-1938, A-29, B-7, C-124), (IB-1939, A-29, B-7, C-125), (IB-1940, A-29, B-7, C-126), (IB-1941, A-29, B-7, C-127), (IB-1942, A-29, B-7, C-128), (IB-1943, A-29, B-7, C-129), (IB-1944, A-29, B-7, C-130), (IB-1945, A-29, B-7, C-131), (IB-1946, A-29, B-7, C-132), (IB-1947, A-29, B-7, C-133), (IB-1948, A-29, B-7, C-134), (IB-1949, A-29, B-7, C-135), (IB-1950, A-29, B-7, C-136), (IB-1951, A-29, B-7, C-137), (IB-1952, A-29, B-7, C-138), (IB-1953, A-29, B-7, C-139), (IB-1954, A-29, B-7, C-140), (IB-1955, A-29, B-7, C-141), (IB-1956, A-29, B-7, C-142), (IB-1957, A-29, B-7, C-143), (IB-1958, A-29, B-7, C-144), (IB-1959, A-29, B-7, C-145), (IB-1960, A-29, B-7, C-146), (IB-1961, A-29, B-7, C-147), (IB-1962, A-29, B-7, C-148), (IB-1963, A-29, B-7, C-149), (IB-1964, A-29, B-7, C-150), (IB-1965, A-29, B-7, C-151), (IB-1966, A-29, B-7, C-152), (IB-1967, A-29, B-7, C-153), (IB-1968, A-29, B-7, C-154), (IB-1969, A-29, B-7, C-155), (IB-1970, A-29, B-7, C-156), (IB-1971, A-29, B-7, C-157), (IB-1972, A-29, B-7, C-158), (IB-1973, A-29, B-7, C-159), (IB-1974, A-29, B-7, C-160), (IB-1975, A-29, B-7, C-161), (IB-1976, A-29, B-7, C-162), (IB-1977, A-29, B-7, C-163), (IB-1978, A-29, B-7, C-164), (IB-1979, A-29, B-7, C-165), (IB-1980, A-29, B-7, C-166), (IB-1981, A-29, B-7, C-167), (IB-1982, A-29, B-7, C-168), (IB-1983, A-29, B-7, C-169), (IB-1984, A-29, B-7, C-170), (IB-1985, A-29, B-7, C-171), (IB-1986, A-29, B-7, C-172), (IB-1987, A-29, B-7, C-173), (IB-1988, A-29, B-7, C-174), (IB-1989, A-29, B-7, C-175), (IB-1990, A-29, B-7, C-176), (IB-1991, A-29, B-7, C-177), (IB-1992, A-29, B-7, C-178), (IB-1993, A-29, B-7, C-179), (IB-1994, A-29, B-7, C-180), (IB-1995, A-29, B-7, C-181), (IB-1996, A-29, B-7, C-182), (IB-1997, A-29, B-7, C-183), (IB-1998, A-29, B-7, C-184), (IB-1999, A-29, B-7, C-185), (IB-2000, A-29, B-7, C-186), (IB-2001, A-29, B-7, C-187), (IB-2002, A-29, B-7, C-188), (IB-2003, A-29, B-7, C-189), (IB-2004, A-29, B-7, C-190), (IB-2005, A-29, B-7, C-191), (IB-2006, A-29, B-7, C-192), (IB-2007, A-29, B-7, C-193), (IB-2008, A-29, B-7, C-194), (IB-2009, A-29, B-7, C-195), (IB-2010, A-29, B-7, C-196), (IB-2011, A-29, B-7, C-197), (IB-2012, A-29, B-7, C-198), (IB-2013, A-29, B-7, C-199), (IB-2014, A-29, B-7, C-200), (IB-2015, A-29, B-7, C-201), (IB-2016, A-29, B-7, C-202), (IB-2017, A-29, B-7, C-203), (IB-2018, A-29, B-7, C-204), (IB-2019, A-29, B-7, C-205), (IB-2020, A-29, B-7, C-206), (IB-2021, A-29, B-7, C-207), (IB-2022, A-29, B-7, C-208), (IB-2023, A-29, B-7, C-209), (IB-2024, A-29, B-7, C-210), (IB-2025, A-29, B-7, C-211), (IB-2026, A-29, B-7, C-212), (IB-2027, A-29, B-7, C-213), (IB-2028, A-29, B-7, C-214), (IB-2029, A-29, B-8, C-15), (IB-2030, A-29, B-9, C-15), (IB-2031, A-29, B-10, C-15), (IB-2032, A-29, B-10, C-52), (IB-2033, A-30, B-1, C-15), (IB-2034, A-30, B-2, C-15), (IB-2035, A-30, B-3, C-15), (IB-2036, A-30, B-4, C-15), (IB-2037, A-30, B-5, C-15), (IB-2038, A-30, B-6, C-15), (IB-2039, A-30, B-7, C-1), (IB-2040, A-30, B-7, C-2), (IB-2041, A-30, B-7, C-3), (IB-2042, A-30, B-7, C-4), (IB-2043, A-30, B-7, C-5), (IB-2044, A-30, B-7, C-6), (IB-2045, A-30, B-7, C-7), (IB-2046, A-30, B-7, C-8), (IB-2047, A-30, B-7, C-9), (IB-2048, A-30, B-7, C-10), (IB-2049, A-30, B-7, C-11), (IB-2050, A-30, B-7, C-12), (IB-2051, A-30, B-7, C-13), (IB-2052, A-30, B-7, C-14), (IB-2053, A-30, B-7, C-15), (IB-2054, A-30, B-7, C-16), (IB-2055, A-30, B-7, C-17), (IB-2056, A-30, B-7, C-18), (IB-2057, A-30, B-7, C-19), (IB-2058, A-30, B-7, C-20), (IB-2059, A-30, B-7, C-21), (IB-2060, A-30, B-7, C-22), (IB-2061, A-30, B-7, C-23), (IB-2062, A-30, B-7, C-24), (IB-2063, A-30, B-7, C-25), (IB-2064, A-30, B-7, C-26), (IB-2065, A-30, B-7, C-27), (IB-2066, A-30, B-7, C-28), (IB-2067, A-30, B-7, C-29), (IB-2068, A-30, B-7, C-30), (IB-2069, A-30, B-7, C-31), (IB-2070, A-30, B-7, C-32), (IB-2071, A-30, B-7, C-33), (IB-2072, A-30, B-7, C-34), (IB-2073, A-30, B-7, C-35), (IB-2074, A-30, B-7, C-36), (IB-2075, A-30, B-7, C-37), (IB-2076, A-30, B-7, C-38), (IB-2077, A-30, B-7, C-39), (IB-2078, A-30, B-7, C-40), (IB-2079, A-30, B-7, C-41), (IB-2080, A-30, B-7, C-42), (IB-2081, A-30, B-7, C-43), (IB-2082, A-30, B-7, C-44), (IB-2083, A-30, B-7, C-45), (IB-2084, A-30, B-7, C-46), (IB-2085, A-30, B-7, C-47), (IB-2086, A-30, B-7, C-48), (IB-2087, A-30, B-7, C-49), (IB-2088, A-30, B-7, C-50), (IB-2089, A-30, B-7, C-51), (IB-2090, A-30, B-7, C-52), (IB-2091, A-30, B-7, C-53), (IB-2092, A-30, B-7, C-54), (IB-2093, A-30, B-7, C-55), (IB-2094, A-30, B-7, C-56), (IB-2095, A-30, B-7, C-57), (IB-2096, A-30, B-7, C-58), (IB-2097, A-30, B-7, C-59), (IB-2098, A-30, B-7, C-60), (IB-2099, A-30, B-7, C-61), (IB-2100, A-30, B-7, C-62), (IB-2101, A-30, B-7, C-63), (IB-2102, A-30, B-7, C-64), (IB-2103, A-30, B-7, C-65), (IB-2104, A-30, B-7, C-66), (IB-2105, A-30, B-7, C-67), (IB-2106, A-30, B-7, C-68), (IB-2107, A-30, B-7, C-69), (IB-2108, A-30, B-7, C-70), (IB-2109, A-30, B-7, C-71), (IB-2110, A-30, B-7, C-72), (IB-2111, A-30, B-7, C-73), (IB-2112, A-30, B-7, C-74), (IB-2113, A-30, B-7, C-75), (IB-2114, A-30, B-7, C-76), (IB-2115, A-30, B-7, C-77), (IB-2116, A-30, B-7, C-78), (IB-2117, A-30, B-7, C-79), (IB-2118, A-30, B-7, C-80), (IB-2119, A-30, B-7, C-81), (IB-2120, A-30, B-7, C-82), (IB-2121, A-30, B-7, C-83), (IB-2122, A-30, B-7, C-84), (IB-2123, A-30, B-7, C-85), (IB-2124, A-30, B-7, C-86), (IB-2125, A-30, B-7, C-87), (IB-2126, A-30, B-7, C-88), (IB-2127, A-30, B-7, C-89), (IB-2128, A-30, B-7, C-90), (IB-2129, A-30, B-7, C-91), (IB-2130, A-30, B-7, C-92), (IB-2131, A-30, B-7, C-93), (IB-2132, A-30, B-7, C-94), (IB-2133, A-30, B-7, C-95), (IB-2134, A-30, B-7, C-96), (IB-2135, A-30, B-7, C-97), (IB-2136, A-30, B-7, C-98), (IB-2137, A-30, B-7, C-99), (IB-2138, A-30, B-7, C-100), (IB-2139, A-30, B-7, C-101), (IB-2140, A-30, B-7, C-102), (IB-2141, A-30, B-7, C-103), (IB-2142, A-30, B-7, C-104), (IB-2143, A-30, B-7, C-105), (IB-2144, A-30, B-7, C-106), (IB-2145, A-30, B-7, C-107), (IB-2146, A-30, B-7, C-108), (IB-2147, A-30, B-7, C-109), (IB-2148, A-30, B-7, C-110), (IB-2149, A-30, B-7, C-111), (IB-2150, A-30, B-7, C-112), (IB-2151, A-30, B-7, C-113), (IB-2152, A-30, B-7, C-114), (IB-2153, A-30, B-7, C-115), (IB-2154, A-30, B-7, C-116), (IB-2155, A-30, B-7, C-117), (IB-2156, A-30, B-7, C-118), (IB-2157, A-30, B-7, C-119), (IB-2158, A-30, B-7, C-120), (IB-2159, A-30, B-7, C-121), (IB-2160, A-30, B-7, C-122), (IB-2161, A-30, B-7, C-123), (IB-2162, A-30, B-7, C-124), (IB-2163, A-30, B-7, C-125), (IB-2164, A-30, B-7, C-126), (IB-2165, A-30, B-7, C-127), (IB-2166, A-30, B-7, C-128), (IB-2167, A-30, B-7, C-129), (IB-2168, A-30, B-7, C-130), (IB-2169, A-30, B-7, C-131), (IB-2170, A-30, B-7, C-132), (IB-2171, A-30, B-7, C-133), (IB-2172, A-30, B-7, C-134), (IB-2173, A-30, B-7, C-135), (IB-2174, A-30, B-7, C-136), (IB-2175, A-30, B-7, C-137), (IB-2176, A-30, B-7, C-138), (IB-2177, A-30, B-7, C-139), (IB-2178, A-30, B-7, C-140), (IB-2179, A-30, B-7, C-141), (IB-2180, A-30, B-7, C-142), (IB-2181, A-30, B-7, C-143), (IB-2182, A-30, B-7, C-144), (IB-2183, A-30, B-7, C-145), (IB-2184, A-30, B-7, C-146), (IB-2185, A-30, B-7, C-147), (IB-2186, A-30, B-7, C-148), (IB-2187, A-30, B-7, C-149), (IB-2188, A-30, B-7, C-150), (IB-2189, A-30, B-7, C-151), (IB-2190, A-30, B-7, C-152), (IB-2191, A-30, B-7, C-153), (IB-2192, A-30, B-7, C-154), (IB-2193, A-30, B-7, C-155), (IB-2194, A-30, B-7, C-156), (IB-2195, A-30, B-7, C-157), (IB-2196, A-30, B-7, C-158), (IB-2197, A-30, B-7, C-159), (IB-2198, A-30, B-7, C-160), (IB-2199, A-30, B-7, C-161), (IB-2200, A-30, B-7, C-162), (IB-2201, A-30, B-7, C-163), (IB-2202, A-30, B-7, C-164), (IB-2203, A-30, B-7, C-165), (IB-2204, A-30, B-7, C-166), (IB-2205, A-30, B-7, C-167), (IB-2206, A-30, B-7, C-168), (IB-2207, A-30, B-7, C-169), (IB-2208, A-30, B-7, C-170), (IB-2209, A-30, B-7, C-171), (IB-2210, A-30, B-7, C-172), (IB-2211, A-30, B-7, C-173), (IB-2212, A-30, B-7, C-174), (IB-2213, A-30, B-7, C-175), (IB-2214, A-30, B-7, C-176), (IB-2215, A-30, B-7, C-177), (IB-2216, A-30, B-7, C-178), (IB-2217, A-30, B-7, C-179), (IB-2218, A-30, B-7, C-180), (IB-2219, A-30, B-7, C-181), (IB-2220, A-30, B-7, C-182), (IB-2221, A-30, B-7, C-183), (IB-2222, A-30, B-7, C-184), (IB-2223, A-30, B-7, C-185), (IB-2224, A-30, B-7, C-186), (IB-2225, A-30, B-7, C-187), (IB-2226, A-30, B-7, C-188), (IB-2227, A-30, B-7, C-189), (IB-2228, A-30, B-7, C-190), (IB-2229, A-30, B-7, C-191), (IB-2230, A-30, B-7, C-192), (IB-2231, A-30, B-7, C-193), (IB-2232, A-30, B-7, C-194), (IB-2233, A-30, B-7, C-195), (IB-2234, A-30, B-7, C-196), (IB-2235, A-30, B-7, C-197), (IB-2236, A-30, B-7, C-198), (IB-2237, A-30, B-7, C-199), (IB-2238, A-30, B-7, C-200), (IB-2239, A-30, B-7, C-201), (IB-2240, A-30, B-7, C-202), (IB-2241, A-30, B-7, C-203), (IB-2242, A-30, B-7, C-204), (IB-2243, A-30, B-7, C-205), (IB-2244, A-30, B-7, C-206), (IB-2245, A-30, B-7, C-207), (IB-2246, A-30, B-7, C-208), (IB-2247, A-30, B-7, C-209), (IB-2248, A-30, B-7, C-210), (IB-2249, A-30, B-7, C-211), (IB-2250, A-30, B-7, C-212), (IB-2251, A-30, B-7, C-213), (IB-2252, A-30, B-7, C-214), (IB-2253, A-30, B-8, C-15), (IB-2254, A-30, B-9, C-15), (IB-2255, A-30, B-10, C-15), (IB-2256, A-30, B-10, C-52), (IB-2257, A-31, B-1, C-15), (IB-2258, A-31, B-2, C-15), (IB-2259, A-31, B-3, C-15), (IB-2260, A-31, B-4, C-15), (IB-2261, A-31, B-5, C-15), (IB-2262, A-31, B-6, C-15), (IB-2263, A-31, B-7, C-1), (IB-2264, A-31, B-7, C-2), (IB-2265, A-31, B-7, C-3), (IB-2266, A-31, B-7, C-4), (IB-2267, A-31, B-7, C-5), (IB-2268, A-31, B-7, C-6), (IB-2269, A-31, B-7, C-7), (IB-2270, A-31, B-7, C-8), (IB-2271, A-31, B-7, C-9), (IB-2272, A-31, B-7, C-10), (IB-2273, A-31, B-7, C-11), (IB-2274, A-31, B-7, C-12), (IB-2275, A-31, B-7, C-13), (IB-2276, A-31, B-7, C-14), (IB-2277, A-31, B-7, C-15), (IB-2278, A-31, B-7, C-16), (IB-2279, A-31, B-7, C-17), (IB-2280, A-31, B-7, C-18), (IB-2281, A-31, B-7, C-19), (IB-2282, A-31, B-7, C-20), (IB-2283, A-31, B-7, C-21), (IB-2284, A-31, B-7, C-22), (IB-2285, A-31, B-7, C-23), (IB-2286, A-31, B-7, C-24), (IB-2287, A-31, B-7, C-25), (IB-2288, A-31, B-7, C-26), (IB-2289, A-31, B-7, C-27), (IB-2290, A-31, B-7, C-28), (IB-2291, A-31, B-7, C-29), (IB-2292, A-31, B-7, C-30), (IB-2293, A-31, B-7, C-31), (IB-2294, A-31, B-7, C-32), (IB-2295, A-31, B-7, C-33), (IB-2296, A-31, B-7, C-34), (IB-2297, A-31, B-7, C-35), (IB-2298, A-31, B-7, C-36), (IB-2299, A-31, B-7, C-37), (IB-2300, A-31, B-7, C-38), (IB-2301, A-31, B-7, C-39), (IB-2302, A-31, B-7, C-40), (IB-2303, A-31, B-7, C-41), (IB-2304, A-31, B-7, C-42), (IB-2305, A-31, B-7, C-43), (IB-2306, A-31, B-7, C-44), (IB-2307, A-31, B-7, C-45), (IB-2308, A-31, B-7, C-46), (IB-2309, A-31, B-7, C-47), (IB-2310, A-31, B-7, C-48), (IB-2311, A-31, B-7, C-49), (IB-2312, A-31, B-7, C-50), (IB-2313, A-31, B-7, C-51), (IB-2314, A-31, B-7, C-52), (IB-2315, A-31, B-7, C-53), (IB-2316, A-31, B-7, C-54), (IB-2317, A-31, B-7, C-55), (IB-2318, A-31, B-7, C-56), (IB-2319, A-31, B-7, C-57), (IB-2320, A-31, B-7, C-58), (IB-2321, A-31, B-7, C-59), (IB-2322, A-31, B-7, C-60), (IB-2323, A-31, B-7, C-61), (IB-2324, A-31, B-7, C-62), (IB-2325, A-31, B-7, C-63), (IB-2326, A-31, B-7, C-64), (IB-2327, A-31, B-7, C-65), (IB-2328, A-31, B-7, C-66), (IB-2329, A-31, B-7, C-67), (IB-2330, A-31, B-7, C-68), (IB-2331, A-31, B-7, C-69), (IB-2332, A-31, B-7, C-70), (IB-2333, A-31, B-7, C-71), (IB-2334, A-31, B-7, C-72), (IB-2335, A-31, B-7, C-73), (IB-2336, A-31, B-7, C-74), (IB-2337, A-31, B-7, C-75), (IB-2338, A-31, B-7, C-76), (IB-2339, A-31, B-7, C-77), (IB-2340, A-31, B-7, C-78), (IB-2341, A-31, B-7, C-79), (IB-2342, A-31, B-7, C-80), (IB-2343, A-31, B-7, C-81), (IB-2344, A-31, B-7, C-82), (IB-2345, A-31, B-7, C-83), (IB-2346, A-31, B-7, C-84), (IB-2347, A-31, B-7, C-85), (IB-2348, A-31, B-7, C-86), (IB-2349, A-31, B-7, C-87), (IB-2350, A-31, B-7, C-88), (IB-2351, A-31, B-7, C-89), (IB-2352, A-31, B-7, C-90), (IB-2353, A-31, B-7, C-91), (IB-2354, A-31, B-7, C-92), (IB-2355, A-31, B-7, C-93), (IB-2356, A-31, B-7, C-94), (IB-2357, A-31, B-7, C-95), (IB-2358, A-31, B-7, C-96), (IB-2359, A-31, B-7, C-97), (IB-2360, A-31, B-7, C-98), (IB-2361, A-31, B-7, C-99), (IB-2362, A-31, B-7, C-100), (IB-2363, A-31, B-7, C-101), (IB-2364, A-31, B-7, C-102), (IB-2365, A-31, B-7, C-103), (IB-2366, A-31, B-7, C-104), (IB-2367, A-31, B-7, C-105), (IB-2368, A-31, B-7, C-106), (IB-2369, A-31, B-7, C-107), (IB-2370, A-31, B-7, C-108), (IB-2371, A-31, B-7, C-109), (IB-2372, A-31, B-7, C-110), (IB-2373, A-31, B-7, C-111), (IB-2374, A-31, B-7, C-112), (IB-2375, A-31, B-7, C-113), (IB-2376, A-31, B-7, C-114), (IB-2377, A-31, B-7, C-115), (IB-2378, A-31, B-7, C-116), (IB-2379, A-31, B-7, C-117), (IB-2380, A-31, B-7, C-118), (IB-2381, A-31, B-7, C-119), (IB-2382, A-31, B-7, C-120), (IB-2383, A-31, B-7, C-121), (IB-2384, A-31, B-7, C-122), (IB-2385, A-31, B-7, C-123), (IB-2386, A-31, B-7, C-124), (IB-2387, A-31, B-7, C-125), (IB-2388, A-31, B-7, C-126), (IB-2389, A-31, B-7, C-127), (IB-2390, A-31, B-7, C-128), (IB-2391, A-31, B-7, C-129), (IB-2392, A-31, B-7, C-130), (IB-2393, A-31, B-7, C-131), (IB-2394, A-31, B-7, C-132), (IB-2395, A-31, B-7, C-133), (IB-2396, A-31, B-7, C-134), (IB-2397, A-31, B-7, C-135), (IB-2398, A-31, B-7, C-136), (IB-2399, A-31, B-7, C-137), (IB-2400, A-31, B-7, C-138), (IB-2401, A-31, B-7, C-139), (IB-2402, A-31, B-7, C-140), (IB-2403, A-31, B-7, C-141), (IB-2404, A-31, B-7, C-142), (IB-2405, A-31, B-7, C-143), (IB-2406, A-31, B-7, C-144), (IB-2407, A-31, B-7, C-145), (IB-2408, A-31, B-7, C-146), (IB-2409, A-31, B-7, C-147), (IB-2410, A-31, B-7, C-148), (IB-2411, A-31, B-7, C-149), (IB-2412, A-31, B-7, C-150), (IB-2413, A-31, B-7, C-151), (IB-2414, A-31, B-7, C-152), (IB-2415, A-31, B-7, C-153), (IB-2416, A-31, B-7, C-154), (IB-2417, A-31, B-7, C-155), (IB-2418, A-31, B-7, C-156), (IB-2419, A-31, B-7, C-157), (IB-2420, A-31, B-7, C-158), (IB-2421, A-31, B-7, C-159), (IB-2422, A-31, B-7, C-160), (IB-2423, A-31, B-7, C-161), (IB-2424, A-31, B-7, C-162), (IB-2425, A-31, B-7, C-163), (IB-2426, A-31, B-7, C-164), (IB-2427, A-31, B-7, C-165), (IB-2428, A-31, B-7, C-166), (IB-2429, A-31, B-7, C-167), (IB-2430, A-31, B-7, C-168), (IB-2431, A-31, B-7, C-169), (IB-2432, A-31, B-7, C-170), (IB-2433, A-31, B-7, C-171), (IB-2434, A-31, B-7, C-172), (IB-2435, A-31, B-7, C-173), (IB-2436, A-31, B-7, C-174), (IB-2437, A-31, B-7, C-175), (IB-2438, A-31, B-7, C-176), (IB-2439, A-31, B-7, C-177), (IB-2440, A-31, B-7, C-178), (IB-2441, A-31, B-7, C-179), (IB-2442, A-31, B-7, C-180), (IB-2443, A-31, B-7, C-181), (IB-2444, A-31, B-7, C-182), (IB-2445, A-31, B-7, C-183), (IB-2446, A-31, B-7, C-184), (IB-2447, A-31, B-7, C-185), (IB-2448, A-31, B-7, C-186), (IB-2449, A-31, B-7, C-187), (IB-2450, A-31, B-7, C-188), (IB-2451, A-31, B-7, C-189), (IB-2452, A-31, B-7, C-190), (IB-2453, A-31, B-7, C-191), (IB-2454, A-31, B-7, C-192), (IB-2455, A-31, B-7, C-193), (IB-2456, A-31, B-7, C-194), (IB-2457, A-31, B-7, C-195), (IB-2458, A-31, B-7, C-196), (IB-2459, A-31, B-7, C-197), (IB-2460, A-31, B-7, C-198), (IB-2461, A-31, B-7, C-199), (IB-2462, A-31, B-7, C-200), (IB-2463, A-31, B-7, C-201), (IB-2464, A-31, B-7, C-202), (IB-2465, A-31, B-7, C-203), (IB-2466, A-31, B-7, C-204), (IB-2467, A-31, B-7, C-205), (IB-2468, A-31, B-7, C-206), (IB-2469, A-31, B-7, C-207), (IB-2470, A-31, B-7, C-208), (IB-2471, A-31, B-7, C-209), (IB-2472, A-31, B-7, C-210), (IB-2473, A-31, B-7, C-211), (IB-2474, A-31, B-7, C-212), (IB-2475, A-31, B-7, C-213), (IB-2476, A-31, B-7, C-214), (IB-2477, A-31, B-8, C-15), (IB-2478, A-31, B-9, C-15), (IB-2479, A-31, B-10, C-15), (IB-2480, A-31, B-10, C-52), (IB-2481, A-32, B-1, C-15), (IB-2482, A-32, B-2, C-15), (IB-2483, A-32, B-3, C-15), (IB-2484, A-32, B-4, C-15), (IB-2485, A-32, B-5, C-15), (IB-2486, A-32, B-6, C-15), (IB-2487, A-32, B-7, C-1), (IB-2488, A-32, B-7, C-2), (IB-2489, A-32, B-7, C-3), (IB-2490, A-32, B-7, C-4), (IB-2491, A-32, B-7, C-5), (IB-2492, A-32, B-7, C-6), (IB-2493, A-32, B-7, C-7), (IB-2494, A-32, B-7, C-8), (IB-2495, A-32, B-7, C-9), (IB-2496, A-32, B-7, C-10), (IB-2497, A-32, B-7, C-11), (IB-2498, A-32, B-7, C-12), (IB-2499, A-32, B-7, C-13), (IB-2500, A-32, B-7, C-14), (IB-2501, A-32, B-7, C-15), (IB-2502, A-32, B-7, C-16), (IB-2503, A-32, B-7, C-17), (IB-2504, A-32, B-7, C-18), (IB-2505, A-32, B-7, C-19), (IB-2506, A-32, B-7, C-20), (IB-2507, A-32, B-7, C-21), (IB-2508, A-32, B-7, C-22), (IB-2509, A-32, B-7, C-23), (IB-2510, A-32, B-7, C-24), (IB-2511, A-32, B-7, C-25), (IB-2512, A-32, B-7, C-26), (IB-2513, A-32, B-7, C-27), (IB-2514, A-32, B-7, C-28), (IB-2515, A-32, B-7, C-29), (IB-2516, A-32, B-7, C-30), (IB-2517, A-32, B-7, C-31), (IB-2518, A-32, B-7, C-32), (IB-2519, A-32, B-7, C-33), (IB-2520, A-32, B-7, C-34), (IB-2521, A-32, B-7, C-35), (IB-2522, A-32, B-7, C-36), (IB-2523, A-32, B-7, C-37), (IB-2524, A-32, B-7, C-38), (IB-2525, A-32, B-7, C-39), (IB-2526, A-32, B-7, C-40), (IB-2527, A-32, B-7, C-41), (IB-2528, A-32, B-7, C-42), (IB-2529, A-32, B-7, C-43), (IB-2530, A-32, B-7, C-44), (IB-2531, A-32, B-7, C-45), (IB-2532, A-32, B-7, C-46), (IB-2533, A-32, B-7, C-47), (IB-2534, A-32, B-7, C-48), (IB-2535, A-32, B-7, C-49), (IB-2536, A-32, B-7, C-50), (IB-2537, A-32, B-7, C-51), (IB-2538, A-32, B-7, C-52), (IB-2539, A-32, B-7, C-53), (IB-2540, A-32, B-7, C-54), (IB-2541, A-32, B-7, C-55), (IB-2542, A-32, B-7, C-56), (IB-2543, A-32, B-7, C-57), (IB-2544, A-32, B-7, C-58), (IB-2545, A-32, B-7, C-59), (IB-2546, A-32, B-7, C-60), (IB-2547, A-32, B-7, C-61), (IB-2548, A-32, B-7, C-62), (IB-2549, A-32, B-7, C-63), (IB-2550, A-32, B-7, C-64), (IB-2551, A-32, B-7, C-65), (IB-2552, A-32, B-7, C-66), (IB-2553, A-32, B-7, C-67), (IB-2554, A-32, B-7, C-68), (IB-2555, A-32, B-7, C-69), (IB-2556, A-32, B-7, C-70), (IB-2557, A-32, B-7, C-71), (IB-2558, A-32, B-7, C-72), (IB-2559, A-32, B-7, C-73), (IB-2560, A-32, B-7, C-74), (IB-2561, A-32, B-7, C-75), (IB-2562, A-32, B-7, C-76), (IB-2563, A-32, B-7, C-77), (IB-2564, A-32, B-7, C-78), (IB-2565, A-32, B-7, C-79), (IB-2566, A-32, B-7, C-80), (IB-2567, A-32, B-7, C-81), (IB-2568, A-32, B-7, C-82), (IB-2569, A-32, B-7, C-83), (IB-2570, A-32, B-7, C-84), (IB-2571, A-32, B-7, C-85), (IB-2572, A-32, B-7, C-86), (IB-2573, A-32, B-7, C-87), (IB-2574, A-32, B-7, C-88), (IB-2575, A-32, B-7, C-89), (IB-2576, A-32, B-7, C-90), (IB-2577, A-32, B-7, C-91), (IB-2578, A-32, B-7, C-92), (IB-2579, A-32, B-7, C-93), (IB-2580, A-32, B-7, C-94), (IB-2581, A-32, B-7, C-95), (IB-2582, A-32, B-7, C-96), (IB-2583, A-32, B-7, C-97), (IB-2584, A-32, B-7, C-98), (IB-2585, A-32, B-7, C-99), (IB-2586, A-32, B-7, C-100), (IB-2587, A-32, B-7, C-101), (IB-2588, A-32, B-7, C-102), (IB-2589, A-32, B-7, C-103), (IB-2590, A-32, B-7, C-104), (IB-2591, A-32, B-7, C-105), (IB-2592, A-32, B-7, C-106), (IB-2593, A-32, B-7, C-107), (IB-2594, A-32, B-7, C-108), (IB-2595, A-32, B-7, C-109), (IB-2596, A-32, B-7, C-110), (IB-2597, A-32, B-7, C-111), (IB-2598, A-32, B-7, C-112), (IB-2599, A-32, B-7, C-113), (IB-2600, A-32, B-7, C-114), (IB-2601, A-32, B-7, C-115), (IB-2602, A-32, B-7, C-116), (IB-2603, A-32, B-7, C-117), (IB-2604, A-32, B-7, C-118), (IB-2605, A-32, B-7, C-119), (IB-2606, A-32, B-7, C-120), (IB-2607, A-32, B-7, C-121), (IB-2608, A-32, B-7, C-122), (IB-2609, A-32, B-7, C-123), (IB-2610, A-32, B-7, C-124), (IB-2611, A-32, B-7, C-125), (IB-2612, A-32, B-7, C-126), (IB-2613, A-32, B-7, C-127), (IB-2614, A-32, B-7, C-128), (IB-2615, A-32, B-7, C-129), (IB-2616, A-32, B-7, C-130), (IB-2617, A-32, B-7, C-131), (IB-2618, A-32, B-7, C-132), (IB-2619, A-32, B-7, C-133), (IB-2620, A-32, B-7, C-134), (IB-2621, A-32, B-7, C-135), (IB-2622, A-32, B-7, C-136), (IB-2623, A-32, B-7, C-137), (IB-2624, A-32, B-7, C-138), (IB-2625, A-32, B-7, C-139), (IB-2626, A-32, B-7, C-140), (IB-2627, A-32, B-7, C-141), (IB-2628, A-32, B-7, C-142), (IB-2629, A-32, B-7, C-143), (IB-2630, A-32, B-7, C-144), (IB-2631, A-32, B-7, C-145), (IB-2632, A-32, B-7, C-146), (IB-2633, A-32, B-7, C-147), (IB-2634, A-32, B-7, C-148), (IB-2635, A-32, B-7, C-149), (IB-2636, A-32, B-7, C-150), (IB-2637, A-32, B-7, C-151), (IB-2638, A-32, B-7, C-152), (IB-2639, A-32, B-7, C-153), (IB-2640, A-32, B-7, C-154), (IB-2641, A-32, B-7, C-155), (IB-2642, A-32, B-7, C-156), (IB-2643, A-32, B-7, C-157), (IB-2644, A-32, B-7, C-158), (IB-2645, A-32, B-7, C-159), (IB-2646, A-32, B-7, C-160), (IB-2647, A-32, B-7, C-161), (IB-2648, A-32, B-7, C-162), (IB-2649, A-32, B-7, C-163), (IB-2650, A-32, B-7, C-164), (IB-2651, A-32, B-7, C-165), (IB-2652, A-32, B-7, C-166), (IB-2653, A-32, B-7, C-167), (IB-2654, A-32, B-7, C-168), (IB-2655, A-32, B-7, C-169), (IB-2656, A-32, B-7, C-170), (IB-2657, A-32, B-7, C-171), (IB-2658, A-32, B-7, C-172), (IB-2659, A-32, B-7, C-173), (IB-2660, A-32, B-7, C-174), (IB-2661, A-32, B-7, C-175), (IB-2662, A-32, B-7, C-176), (IB-2663, A-32, B-7, C-177), (IB-2664, A-32, B-7, C-178), (IB-2665, A-32, B-7, C-179), (IB-2666, A-32, B-7, C-180), (IB-2667, A-32, B-7, C-181), (IB-2668, A-32, B-7, C-182), (IB-2669, A-32, B-7, C-183), (IB-2670, A-32, B-7, C-184), (IB-2671, A-32, B-7, C-185), (IB-2672, A-32, B-7, C-186), (IB-2673, A-32, B-7, C-187), (IB-2674, A-32, B-7, C-188), (IB-2675, A-32, B-7, C-189), (IB-2676, A-32, B-7, C-190), (IB-2677, A-32, B-7, C-191), (IB-2678, A-32, B-7, C-192), (IB-2679, A-32, B-7, C-193), (IB-2680, A-32, B-7, C-194), (IB-2681, A-32, B-7, C-195), (IB-2682, A-32, B-7, C-196), (IB-2683, A-32, B-7, C-197), (IB-2684, A-32, B-7, C-198), (IB-2685, A-32, B-7, C-199), (IB-2686, A-32, B-7, C-200), (IB-2687, A-32, B-7, C-201), (IB-2688, A-32, B-7, C-202), (IB-2689, A-32, B-7, C-203), (IB-2690, A-32, B-7, C-204), (IB-2691, A-32, B-7, C-205), (IB-2692, A-32, B-7, C-206), (IB-2693, A-32, B-7, C-207), (IB-2694, A-32, B-7, C-208), (IB-2695, A-32, B-7, C-209), (IB-2696, A-32, B-7, C-210), (IB-2697, A-32, B-7, C-211), (IB-2698, A-32, B-7, C-212), (IB-2699, A-32, B-7, C-213), (IB-2700, A-32, B-7, C-214), (IB-2701, A-32, B-8, C-15), (IB-2702, A-32, B-9, C-15), (IB-2703, A-32, B-10, C-15), (IB-2704, A-32, B-10, C-52), (IB-2705, A-33, B-1, C-15), (IB-2706, A-33, B-2, C-15), (IB-2707, A-33, B-3, C-15), (IB-2708, A-33, B-4, C-15), (IB-2709, A-33, B-5, C-15), (IB-2710, A-33, B-6, C-15), (IB-2711, A-33, B-7, C-1), (IB-2712, A-33, B-7, C-2), (IB-2713, A-33, B-7, C-3), (IB-2714, A-33, B-7, C-4), (IB-2715, A-33, B-7, C-5), (IB-2716, A-33, B-7, C-6), (IB-2717, A-33, B-7, C-7), (IB-2718, A-33, B-7, C-8), (IB-2719, A-33, B-7, C-9), (IB-2720, A-33, B-7, C-10), (IB-2721, A-33, B-7, C-11), (IB-2722, A-33, B-7, C-12), (IB-2723, A-33, B-7, C-13), (IB-2724, A-33, B-7, C-14), (IB-2725, A-33, B-7, C-15), (IB-2726, A-33, B-7, C-16), (IB-2727, A-33, B-7, C-17), (IB-2728, A-33, B-7, C-18), (IB-2729, A-33, B-7, C-19), (IB-2730, A-33, B-7, C-20), (IB-2731, A-33, B-7, C-21), (IB-2732, A-33, B-7, C-22), (IB-2733, A-33, B-7, C-23), (IB-2734, A-33, B-7, C-24), (IB-2735, A-33, B-7, C-25), (IB-2736, A-33, B-7, C-26), (IB-2737, A-33, B-7, C-27), (IB-2738, A-33, B-7, C-28), (IB-2739, A-33, B-7, C-29), (IB-2740, A-33, B-7, C-30), (IB-2741, A-33, B-7, C-31), (IB-2742, A-33, B-7, C-32), (IB-2743, A-33, B-7, C-33), (IB-2744, A-33, B-7, C-34), (IB-2745, A-33, B-7, C-35), (IB-2746, A-33, B-7, C-36), (IB-2747, A-33, B-7, C-37), (IB-2748, A-33, B-7, C-38), (IB-2749, A-33, B-7, C-39), (IB-2750, A-33, B-7, C-40), (IB-2751, A-33, B-7, C-41), (IB-2752, A-33, B-7, C-42), (IB-2753, A-33, B-7, C-43), (IB-2754, A-33, B-7, C-44), (IB-2755, A-33, B-7, C-45), (IB-2756, A-33, B-7, C-46), (IB-2757, A-33, B-7, C-47), (IB-2758, A-33, B-7, C-48), (IB-2759, A-33, B-7, C-49), (IB-2760, A-33, B-7, C-50), (IB-2761, A-33, B-7, C-51), (IB-2762, A-33, B-7, C-52), (IB-2763, A-33, B-7, C-53), (IB-2764, A-33, B-7, C-54), (IB-2765, A-33, B-7, C-55), (IB-2766, A-33, B-7, C-56), (IB-2767, A-33, B-7, C-57), (IB-2768, A-33, B-7, C-58), (IB-2769, A-33, B-7, C-59), (IB-2770, A-33, B-7, C-60), (IB-2771, A-33, B-7, C-61), (IB-2772, A-33, B-7, C-62), (IB-2773, A-33, B-7, C-63), (IB-2774, A-33, B-7, C-64), (IB-2775, A-33, B-7, C-65), (IB-2776, A-33, B-7, C-66), (IB-2777, A-33, B-7, C-67), (IB-2778, A-33, B-7, C-68), (IB-2779, A-33, B-7, C-69), (IB-2780, A-33, B-7, C-70), (IB-2781, A-33, B-7, C-71), (IB-2782, A-33, B-7, C-72), (IB-2783, A-33, B-7, C-73), (IB-2784, A-33, B-7, C-74), (IB-2785, A-33, B-7, C-75), (IB-2786, A-33, B-7, C-76), (IB-2787, A-33, B-7, C-77), (IB-2788, A-33, B-7, C-78), (IB-2789, A-33, B-7, C-79), (IB-2790, A-33, B-7, C-80), (IB-2791, A-33, B-7, C-81), (IB-2792, A-33, B-7, C-82), (IB-2793, A-33, B-7, C-83), (IB-2794, A-33, B-7, C-84), (IB-2795, A-33, B-7, C-85), (IB-2796, A-33, B-7, C-86), (IB-2797, A-33, B-7, C-87), (IB-2798, A-33, B-7, C-88), (IB-2799, A-33, B-7, C-89), (IB-2800, A-33, B-7, C-90), (IB-2801, A-33, B-7, C-91), (IB-2802, A-33, B-7, C-92), (IB-2803, A-33, B-7, C-93), (IB-2804, A-33, B-7, C-94), (IB-2805, A-33, B-7, C-95), (IB-2806, A-33, B-7, C-96), (IB-2807, A-33, B-7, C-97), (IB-2808, A-33, B-7, C-98), (IB-2809, A-33, B-7, C-99), (IB-2810, A-33, B-7, C-100), (IB-2811, A-33, B-7, C-101), (IB-2812, A-33, B-7, C-102), (IB-2813, A-33, B-7, C-103), (IB-2814, A-33, B-7, C-104), (IB-2815, A-33, B-7, C-105), (IB-2816, A-33, B-7, C-106), (IB-2817, A-33, B-7, C-107), (IB-2818, A-33, B-7, C-108), (IB-2819, A-33, B-7, C-109), (IB-2820, A-33, B-7, C-110), (IB-2821, A-33, B-7, C-111), (IB-2822, A-33, B-7, C-112), (IB-2823, A-33, B-7, C-113), (IB-2824, A-33, B-7, C-114), (IB-2825, A-33, B-7, C-115), (IB-2826, A-33, B-7, C-116), (IB-2827, A-33, B-7, C-117), (IB-2828, A-33, B-7, C-118), (IB-2829, A-33, B-7, C-119), (IB-2830, A-33, B-7, C-120), (IB-2831, A-33, B-7, C-121), (IB-2832, A-33, B-7, C-122), (IB-2833, A-33, B-7, C-123), (IB-2834, A-33, B-7, C-124), (IB-2835, A-33, B-7, C-125), (IB-2836, A-33, B-7, C-126), (IB-2837, A-33, B-7, C-127), (IB-2838, A-33, B-7, C-128), (IB-2839, A-33, B-7, C-129), (IB-2840, A-33, B-7, C-130), (IB-2841, A-33, B-7, C-131), (IB-2842, A-33, B-7, C-132), (IB-2843, A-33, B-7, C-133), (IB-2844, A-33, B-7, C-134), (IB-2845, A-33, B-7, C-135), (IB-2846, A-33, B-7, C-136), (IB-2847, A-33, B-7, C-137), (IB-2848, A-33, B-7, C-138), (IB-2849, A-33, B-7, C-139), (IB-2850, A-33, B-7, C-140), (IB-2851, A-33, B-7, C-141), (IB-2852, A-33, B-7, C-142), (IB-2853, A-33, B-7, C-143), (IB-2854, A-33, B-7, C-144), (IB-2855, A-33, B-7, C-145), (IB-2856, A-33, B-7, C-146), (IB-2857, A-33, B-7, C-147), (IB-2858, A-33, B-7, C-148), (IB-2859, A-33, B-7, C-149), (IB-2860, A-33, B-7, C-150), (IB-2861, A-33, B-7, C-151), (IB-2862, A-33, B-7, C-152), (IB-2863, A-33, B-7, C-153), (IB-2864, A-33, B-7, C-154), (IB-2865, A-33, B-7, C-155), (IB-2866, A-33, B-7, C-156), (IB-2867, A-33, B-7, C-157), (IB-2868, A-33, B-7, C-158), (IB-2869, A-33, B-7, C-159), (IB-2870, A-33, B-7, C-160), (IB-2871, A-33, B-7, C-161), (IB-2872, A-33, B-7, C-162), (IB-2873, A-33, B-7, C-163), (IB-2874, A-33, B-7, C-164), (IB-2875, A-33, B-7, C-165), (IB-2876, A-33, B-7, C-166), (IB-2877, A-33, B-7, C-167), (IB-2878, A-33, B-7, C-168), (IB-2879, A-33, B-7, C-169), (IB-2880, A-33, B-7, C-170), (IB-2881, A-33, B-7, C-171), (IB-2882, A-33, B-7, C-172), (IB-2883, A-33, B-7, C-173), (IB-2884, A-33, B-7, C-174), (IB-2885, A-33, B-7, C-175), (IB-2886, A-33, B-7, C-176), (IB-2887, A-33, B-7, C-177), (IB-2888, A-33, B-7, C-178), (IB-2889, A-33, B-7, C-179), (IB-2890, A-33, B-7, C-180), (IB-2891, A-33, B-7, C-181), (IB-2892, A-33, B-7, C-182), (IB-2893, A-33, B-7, C-183), (IB-2894, A-33, B-7, C-184), (IB-2895, A-33, B-7, C-185), (IB-2896, A-33, B-7, C-186), (IB-2897, A-33, B-7, C-187), (IB-2898, A-33, B-7, C-188), (IB-2899, A-33, B-7, C-189), (IB-2900, A-33, B-7, C-190), (IB-2901, A-33, B-7, C-191), (IB-2902, A-33, B-7, C-192), (IB-2903, A-33, B-7, C-193), (IB-2904, A-33, B-7, C-194), (IB-2905, A-33, B-7, C-195), (IB-2906, A-33, B-7, C-196), (IB-2907, A-33, B-7, C-197), (IB-2908, A-33, B-7, C-198), (IB-2909, A-33, B-7, C-199), (IB-2910, A-33, B-7, C-200), (IB-2911, A-33, B-7, C-201), (IB-2912, A-33, B-7, C-202), (IB-2913, A-33, B-7, C-203), (IB-2914, A-33, B-7, C-204), (IB-2915, A-33, B-7, C-205), (IB-2916, A-33, B-7, C-206), (IB-2917, A-33, B-7, C-207), (IB-2918, A-33, B-7, C-208), (IB-2919, A-33, B-7, C-209), (IB-2920, A-33, B-7, C-210), (IB-2921, A-33, B-7, C-211), (IB-2922, A-33, B-7, C-212), (IB-2923, A-33, B-7, C-213), (IB-2924, A-33, B-7, C-214), (IB-2925, A-33, B-8, C-15), (IB-2926, A-33, B-9, C-15), (IB-2927, A-33, B-10, C-15), (IB-2928, A-33, B-10, C-52), (IB-2929, A-34, B-1, C-15), (IB-2930, A-34, B-2, C-15), (IB-2931, A-34, B-3, C-15), (IB-2932, A-34, B-4, C-15), (IB-2933, A-34, B-5, C-15), (IB-2934, A-34, B-6, C-15), (IB-2935, A-34, B-7, C-1), (IB-2936, A-34, B-7, C-2), (IB-2937, A-34, B-7, C-3), (IB-2938, A-34, B-7, C-4), (IB-2939, A-34, B-7, C-5), (IB-2940, A-34, B-7, C-6), (IB-2941, A-34, B-7, C-7), (IB-2942, A-34, B-7, C-8), (IB-2943, A-34, B-7, C-9), (IB-2944, A-34, B-7, C-10), (IB-2945, A-34, B-7, C-11), (IB-2946, A-34, B-7, C-12), (IB-2947, A-34, B-7, C-13), (IB-2948, A-34, B-7, C-14), (IB-2949, A-34, B-7, C-15), (IB-2950, A-34, B-7, C-16), (IB-2951, A-34, B-7, C-17), (IB-2952, A-34, B-7, C-18), (IB-2953, A-34, B-7, C-19), (IB-2954, A-34, B-7, C-20), (IB-2955, A-34, B-7, C-21), (IB-2956, A-34, B-7, C-22), (IB-2957, A-34, B-7, C-23), (IB-2958, A-34, B-7, C-24), (IB-2959, A-34, B-7, C-25), (IB-2960, A-34, B-7, C-26), (IB-2961, A-34, B-7, C-27), (IB-2962, A-34, B-7, C-28), (IB-2963, A-34, B-7, C-29), (IB-2964, A-34, B-7, C-30), (IB-2965, A-34, B-7, C-31), (IB-2966, A-34, B-7, C-32), (IB-2967, A-34, B-7, C-33), (IB-2968, A-34, B-7, C-34), (IB-2969, A-34, B-7, C-35), (IB-2970, A-34, B-7, C-36), (IB-2971, A-34, B-7, C-37), (IB-2972, A-34, B-7, C-38), (IB-2973, A-34, B-7, C-39), (IB-2974, A-34, B-7, C-40), (IB-2975, A-34, B-7, C-41), (IB-2976, A-34, B-7, C-42), (IB-2977, A-34, B-7, C-43), (IB-2978, A-34, B-7, C-44), (IB-2979, A-34, B-7, C-45), (IB-2980, A-34, B-7, C-46), (IB-2981, A-34, B-7, C-47), (IB-2982, A-34, B-7, C-48), (IB-2983, A-34, B-7, C-49), (IB-2984, A-34, B-7, C-50), (IB-2985, A-34, B-7, C-51), (IB-2986, A-34, B-7, C-52), (IB-2987, A-34, B-7, C-53), (IB-2988, A-34, B-7, C-54), (IB-2989, A-34, B-7, C-55), (IB-2990, A-34, B-7, C-56), (IB-2991, A-34, B-7, C-57), (IB-2992, A-34, B-7, C-58), (IB-2993, A-34, B-7, C-59), (IB-2994, A-34, B-7, C-60), (IB-2995, A-34, B-7, C-61), (IB-2996, A-34, B-7, C-62), (IB-2997, A-34, B-7, C-63), (IB-2998, A-34, B-7, C-64), (IB-2999, A-34, B-7, C-65), (IB-3000, A-34, B-7, C-66), (IB-3001, A-34, B-7, C-67), (IB-3002, A-34, B-7, C-68), (IB-3003, A-34, B-7, C-69), (IB-3004, A-34, B-7, C-70), (IB-3005, A-34, B-7, C-71), (IB-3006, A-34, B-7, C-72), (IB-3007, A-34, B-7, C-73), (IB-3008, A-34, B-7, C-74), (IB-3009, A-34, B-7, C-75), (IB-3010, A-34, B-7, C-76), (IB-3011, A-34, B-7, C-77), (IB-3012, A-34, B-7, C-78), (IB-3013, A-34, B-7, C-79), (IB-3014, A-34, B-7, C-80), (IB-3015, A-34, B-7, C-81), (IB-3016, A-34, B-7, C-82), (IB-3017, A-34, B-7, C-83), (IB-3018, A-34, B-7, C-84), (IB-3019, A-34, B-7, C-85), (IB-3020, A-34, B-7, C-86), (IB-3021, A-34, B-7, C-87), (IB-3022, A-34, B-7, C-88), (IB-3023, A-34, B-7, C-89), (IB-3024, A-34, B-7, C-90), (IB-3025, A-34, B-7, C-91), (IB-3026, A-34, B-7, C-92), (IB-3027, A-34, B-7, C-93), (IB-3028, A-34, B-7, C-94), (IB-3029, A-34, B-7, C-95), (IB-3030, A-34, B-7, C-96), (IB-3031, A-34, B-7, C-97), (IB-3032, A-34, B-7, C-98), (IB-3033, A-34, B-7, C-99), (IB-3034, A-34, B-7, C-100), (IB-3035, A-34, B-7, C-101), (IB-3036, A-34, B-7, C-102), (IB-3037, A-34, B-7, C-103), (IB-3038, A-34, B-7, C-104), (IB-3039, A-34, B-7, C-105), (IB-3040, A-34, B-7, C-106), (IB-3041, A-34, B-7, C-107), (IB-3042, A-34, B-7, C-108), (IB-3043, A-34, B-7, C-109), (IB-3044, A-34, B-7, C-110), (IB-3045, A-34, B-7, C-111), (IB-3046, A-34, B-7, C-112), (IB-3047, A-34, B-7, C-113), (IB-3048, A-34, B-7, C-114), (IB-3049, A-34, B-7, C-115), (IB-3050, A-34, B-7, C-116), (IB-3051, A-34, B-7, C-117), (IB-3052, A-34, B-7, C-118), (IB-3053, A-34, B-7, C-119), (IB-3054, A-34, B-7, C-120), (IB-3055, A-34, B-7, C-121), (IB-3056, A-34, B-7, C-122), (IB-3057, A-34, B-7, C-123), (IB-3058, A-34, B-7, C-124), (IB-3059, A-34, B-7, C-125), (IB-3060, A-34, B-7, C-126), (IB-3061, A-34, B-7, C-127), (IB-3062, A-34, B-7, C-128), (IB-3063, A-34, B-7, C-129), (IB-3064, A-34, B-7, C-130), (IB-3065, A-34, B-7, C-131), (IB-3066, A-34, B-7, C-132), (IB-3067, A-34, B-7, C-133), (IB-3068, A-34, B-7, C-134), (IB-3069, A-34, B-7, C-135), (IB-3070, A-34, B-7, C-136), (IB-3071, A-34, B-7, C-137), (IB-3072, A-34, B-7, C-138), (IB-3073, A-34, B-7, C-139), (IB-3074, A-34, B-7, C-140), (IB-3075, A-34, B-7, C-141), (IB-3076, A-34, B-7, C-142), (IB-3077, A-34, B-7, C-143), (IB-3078, A-34, B-7, C-144), (IB-3079, A-34, B-7, C-145), (IB-3080, A-34, B-7, C-146), (IB-3081, A-34, B-7, C-147), (IB-3082, A-34, B-7, C-148), (IB-3083, A-34, B-7, C-149), (IB-3084, A-34, B-7, C-150), (IB-3085, A-34, B-7, C-151), (IB-3086, A-34, B-7, C-152), (IB-3087, A-34, B-7, C-153), (IB-3088, A-34, B-7, C-154), (IB-3089, A-34, B-7, C-155), (IB-3090, A-34, B-7, C-156), (IB-3091, A-34, B-7, C-157), (IB-3092, A-34, B-7, C-158), (IB-3093, A-34, B-7, C-159), (IB-3094, A-34, B-7, C-160), (IB-3095, A-34, B-7, C-161), (IB-3096, A-34, B-7, C-162), (IB-3097, A-34, B-7, C-163), (IB-3098, A-34, B-7, C-164), (IB-3099, A-34, B-7, C-165), (IB-3100, A-34, B-7, C-166), (IB-3101, A-34, B-7, C-167), (IB-3102, A-34, B-7, C-168), (IB-3103, A-34, B-7, C-169), (IB-3104, A-34, B-7, C-170), (IB-3105, A-34, B-7, C-171), (IB-3106, A-34, B-7, C-172), (IB-3107, A-34, B-7, C-173), (IB-3108, A-34, B-7, C-174), (IB-3109, A-34, B-7, C-175), (IB-3110, A-34, B-7, C-176), (IB-3111, A-34, B-7, C-177), (IB-3112, A-34, B-7, C-178), (IB-3113, A-34, B-7, C-179), (IB-3114, A-34, B-7, C-180), (IB-3115, A-34, B-7, C-181), (IB-3116, A-34, B-7, C-182), (IB-3117, A-34, B-7, C-183), (IB-3118, A-34, B-7, C-184), (IB-3119, A-34, B-7, C-185), (IB-3120, A-34, B-7, C-186), (IB-3121, A-34, B-7, C-187), (IB-3122, A-34, B-7, C-188), (IB-3123, A-34, B-7, C-189), (IB-3124, A-34, B-7, C-190), (IB-3125, A-34, B-7, C-191), (IB-3126, A-34, B-7, C-192), (IB-3127, A-34, B-7, C-193), (IB-3128, A-34, B-7, C-194), (IB-3129, A-34, B-7, C-195), (IB-3130, A-34, B-7, C-196), (IB-3131, A-34, B-7, C-197), (IB-3132, A-34, B-7, C-198), (IB-3133, A-34, B-7, C-199), (IB-3134, A-34, B-7, C-200), (IB-3135, A-34, B-7, C-201), (IB-3136, A-34, B-7, C-202), (IB-3137, A-34, B-7, C-203), (IB-3138, A-34, B-7, C-204), (IB-3139, A-34, B-7, C-205), (IB-3140, A-34, B-7, C-206), (IB-3141, A-34, B-7, C-207), (IB-3142, A-34, B-7, C-208), (IB-3143, A-34, B-7, C-209), (IB-3144, A-34, B-7, C-210), (IB-3145, A-34, B-7, C-211), (IB-3146, A-34, B-7, C-212), (IB-3147, A-34, B-7, C-213), (IB-3148, A-34, B-7, C-214), (IB-3149, A-34, B-8, C-15), (IB-3150, A-34, B-9, C-15), (IB-3151, A-34, B-10, C-15), (IB-3152, A-34, B-10, C-52), (IB-3153, A-35, B-1, C-15), (IB-3154, A-35, B-2, C-15), (IB-3155, A-35, B-3, C-15), (IB-3156, A-35, B-4, C-15), (IB-3157, A-35, B-5, C-15), (IB-3158, A-35, B-6, C-15), (IB-3159, A-35, B-7, C-1), (IB-3160, A-35, B-7, C-2), (IB-3161, A-35, B-7, C-3), (IB-3162, A-35, B-7, C-4), (IB-3163, A-35, B-7, C-5), (IB-3164, A-35, B-7, C-6), (IB-3165, A-35, B-7, C-7), (IB-3166, A-35, B-7, C-8), (IB-3167, A-35, B-7, C-9), (IB-3168, A-35, B-7, C-10), (IB-3169, A-35, B-7, C-11), (IB-3170, A-35, B-7, C-12), (IB-3171, A-35, B-7, C-13), (IB-3172, A-35, B-7, C-14), (IB-3173, A-35, B-7, C-15), (IB-3174, A-35, B-7, C-16), (IB-3175, A-35, B-7, C-17), (IB-3176, A-35, B-7, C-18), (IB-3177, A-35, B-7, C-19), (IB-3178, A-35, B-7, C-20), (IB-3179, A-35, B-7, C-21), (IB-3180, A-35, B-7, C-22), (IB-3181, A-35, B-7, C-23), (IB-3182, A-35, B-7, C-24), (IB-3183, A-35, B-7, C-25), (IB-3184, A-35, B-7, C-26), (IB-3185, A-35, B-7, C-27), (IB-3186, A-35, B-7, C-28), (IB-3187, A-35, B-7, C-29), (IB-3188, A-35, B-7, C-30), (IB-3189, A-35, B-7, C-31), (IB-3190, A-35, B-7, C-32), (IB-3191, A-35, B-7, C-33), (IB-3192, A-35, B-7, C-34), (IB-3193, A-35, B-7, C-35), (IB-3194, A-35, B-7, C-36), (IB-3195, A-35, B-7, C-37), (IB-3196, A-35, B-7, C-38), (IB-3197, A-35, B-7, C-39), (IB-3198, A-35, B-7, C-40), (IB-3199, A-35, B-7, C-41), (IB-3200, A-35, B-7, C-42), (IB-3201, A-35, B-7, C-43), (IB-3202, A-35, B-7, C-44), (IB-3203, A-35, B-7, C-45), (IB-3204, A-35, B-7, C-46), (IB-3205, A-35, B-7, C-47), (IB-3206, A-35, B-7, C-48), (IB-3207, A-35, B-7, C-49), (IB-3208, A-35, B-7, C-50), (IB-3209, A-35, B-7, C-51), (IB-3210, A-35, B-7, C-52), (IB-3211, A-35, B-7, C-53), (IB-3212, A-35, B-7, C-54), (IB-3213, A-35, B-7, C-55), (IB-3214, A-35, B-7, C-56), (IB-3215, A-35, B-7, C-57), (IB-3216, A-35, B-7, C-58), (IB-3217, A-35, B-7, C-59), (IB-3218, A-35, B-7, C-60), (IB-3219, A-35, B-7, C-61), (IB-3220, A-35, B-7, C-62), (IB-3221, A-35, B-7, C-63), (IB-3222, A-35, B-7, C-64), (IB-3223, A-35, B-7, C-65), (IB-3224, A-35, B-7, C-66), (IB-3225, A-35, B-7, C-67), (IB-3226, A-35, B-7, C-68), (IB-3227, A-35, B-7, C-69), (IB-3228, A-35, B-7, C-70), (IB-3229, A-35, B-7, C-71), (IB-3230, A-35, B-7, C-72), (IB-3231, A-35, B-7, C-73), (IB-3232, A-35, B-7, C-74), (IB-3233, A-35, B-7, C-75), (IB-3234, A-35, B-7, C-76), (IB-3235, A-35, B-7, C-77), (IB-3236, A-35, B-7, C-78), (IB-3237, A-35, B-7, C-79), (IB-3238, A-35, B-7, C-80), (IB-3239, A-35, B-7, C-81), (IB-3240, A-35, B-7, C-82), (IB-3241, A-35, B-7, C-83), (IB-3242, A-35, B-7, C-84), (IB-3243, A-35, B-7, C-85), (IB-3244, A-35, B-7, C-86), (IB-3245, A-35, B-7, C-87), (IB-3246, A-35, B-7, C-88), (IB-3247, A-35, B-7, C-89), (IB-3248, A-35, B-7, C-90), (IB-3249, A-35, B-7, C-91), (IB-3250, A-35, B-7, C-92), (IB-3251, A-35, B-7, C-93), (IB-3252, A-35, B-7, C-94), (IB-3253, A-35, B-7, C-95), (IB-3254, A-35, B-7, C-96), (IB-3255, A-35, B-7, C-97), (IB-3256, A-35, B-7, C-98), (IB-3257, A-35, B-7, C-99), (IB-3258, A-35, B-7, C-100), (IB-3259, A-35, B-7, C-101), (IB-3260, A-35, B-7, C-102), (IB-3261, A-35, B-7, C-103), (IB-3262, A-35, B-7, C-104), (IB-3263, A-35, B-7, C-105), (IB-3264, A-35, B-7, C-106), (IB-3265, A-35, B-7, C-107), (IB-3266, A-35, B-7, C-108), (IB-3267, A-35, B-7, C-109), (IB-3268, A-35, B-7, C-110), (IB-3269, A-35, B-7, C-111), (IB-3270, A-35, B-7, C-112), (IB-3271, A-35, B-7, C-113), (IB-3272, A-35, B-7, C-114), (IB-3273, A-35, B-7, C-115), (IB-3274, A-35, B-7, C-116), (IB-3275, A-35, B-7, C-117), (IB-3276, A-35, B-7, C-118), (IB-3277, A-35, B-7, C-119), (IB-3278, A-35, B-7, C-120), (IB-3279, A-35, B-7, C-121), (IB-3280, A-35, B-7, C-122), (IB-3281, A-35, B-7, C-123), (IB-3282, A-35, B-7, C-124), (IB-3283, A-35, B-7, C-125), (IB-3284, A-35, B-7, C-126), (IB-3285, A-35, B-7, C-127), (IB-3286, A-35, B-7, C-128), (IB-3287, A-35, B-7, C-129), (IB-3288, A-35, B-7, C-130), (IB-3289, A-35, B-7, C-131), (IB-3290, A-35, B-7, C-132), (IB-3291, A-35, B-7, C-133), (IB-3292, A-35, B-7, C-134), (IB-3293, A-35, B-7, C-135), (IB-3294, A-35, B-7, C-136), (IB-3295, A-35, B-7, C-137), (IB-3296, A-35, B-7, C-138), (IB-3297, A-35, B-7, C-139), (IB-3298, A-35, B-7, C-140), (IB-3299, A-35, B-7, C-141), (IB-3300, A-35, B-7, C-142), (IB-3301, A-35, B-7, C-143), (IB-3302, A-35, B-7, C-144), (IB-3303, A-35, B-7, C-145), (IB-3304, A-35, B-7, C-146), (IB-3305, A-35, B-7, C-147), (IB-3306, A-35, B-7, C-148), (IB-3307, A-35, B-7, C-149), (IB-3308, A-35, B-7, C-150), (IB-3309, A-35, B-7, C-151), (IB-3310, A-35, B-7, C-152), (IB-3311, A-35, B-7, C-153), (IB-3312, A-35, B-7, C-154), (IB-3313, A-35, B-7, C-155), (IB-3314, A-35, B-7, C-156), (IB-3315, A-35, B-7, C-157), (IB-3316, A-35, B-7, C-158), (IB-3317, A-35, B-7, C-159), (IB-3318, A-35, B-7, C-160), (IB-3319, A-35, B-7, C-161), (IB-3320, A-35, B-7, C-162), (IB-3321, A-35, B-7, C-163), (IB-3322, A-35, B-7, C-164), (IB-3323, A-35, B-7, C-165), (IB-3324, A-35, B-7, C-166), (IB-3325, A-35, B-7, C-167), (IB-3326, A-35, B-7, C-168), (IB-3327, A-35, B-7, C-169), (IB-3328, A-35, B-7, C-170), (IB-3329, A-35, B-7, C-171), (IB-3330, A-35, B-7, C-172), (IB-3331, A-35, B-7, C-173), (IB-3332, A-35, B-7, C-174), (IB-3333, A-35, B-7, C-175), (IB-3334, A-35, B-7, C-176), (IB-3335, A-35, B-7, C-177), (IB-3336, A-35, B-7, C-178), (IB-3337, A-35, B-7, C-179), (IB-3338, A-35, B-7, C-180), (IB-3339, A-35, B-7, C-181), (IB-3340, A-35, B-7, C-182), (IB-3341, A-35, B-7, C-183), (IB-3342, A-35, B-7, C-184), (IB-3343, A-35, B-7, C-185), (IB-3344, A-35, B-7, C-186), (IB-3345, A-35, B-7, C-187), (IB-3346, A-35, B-7, C-188), (IB-3347, A-35, B-7, C-189), (IB-3348, A-35, B-7, C-190), (IB-3349, A-35, B-7, C-191), (IB-3350, A-35, B-7, C-192), (IB-3351, A-35, B-7, C-193), (IB-3352, A-35, B-7, C-194), (IB-3353, A-35, B-7, C-195), (IB-3354, A-35, B-7, C-196), (IB-3355, A-35, B-7, C-197), (IB-3356, A-35, B-7, C-198), (IB-3357, A-35, B-7, C-199), (IB-3358, A-35, B-7, C-200), (IB-3359, A-35, B-7, C-201), (IB-3360, A-35, B-7, C-202), (IB-3361, A-35, B-7, C-203), (IB-3362, A-35, B-7, C-204), (IB-3363, A-35, B-7, C-205), (IB-3364, A-35, B-7, C-206), (IB-3365, A-35, B-7, C-207), (IB-3366, A-35, B-7, C-208), (IB-3367, A-35, B-7, C-209), (IB-3368, A-35, B-7, C-210), (IB-3369, A-35, B-7, C-211), (IB-3370, A-35, B-7, C-212), (IB-3371, A-35, B-7, C-213), (IB-3372, A-35, B-7, C-214), (IB-3373, A-35, B-8, C-15), (IB-3374, A-35, B-9, C-15), (IB-3375, A-35, B-10, C-15), (IB-3376, A-35, B-10, C-52), (IB-3377, A-36, B-1, C-15), (IB-3378, A-36, B-2, C-15), (IB-3379, A-36, B-3, C-15), (IB-3380, A-36, B-4, C-15), (IB-3381, A-36, B-5, C-15), (IB-3382, A-36, B-6, C-15), (IB-3383, A-36, B-7, C-1), (IB-3384, A-36, B-7, C-2), (IB-3385, A-36, B-7, C-3), (IB-3386, A-36, B-7, C-4), (IB-3387, A-36, B-7, C-5), (IB-3388, A-36, B-7, C-6), (IB-3389, A-36, B-7, C-7), (IB-3390, A-36, B-7, C-8), (IB-3391, A-36, B-7, C-9), (IB-3392, A-36, B-7, C-10), (IB-3393, A-36, B-7, C-11), (IB-3394, A-36, B-7, C-12), (IB-3395, A-36, B-7, C-13), (IB-3396, A-36, B-7, C-14), (IB-3397, A-36, B-7, C-15), (IB-3398, A-36, B-7, C-16), (IB-3399, A-36, B-7, C-17), (IB-3400, A-36, B-7, C-18), (IB-3401, A-36, B-7, C-19), (IB-3402, A-36, B-7, C-20), (IB-3403, A-36, B-7, C-21), (IB-3404, A-36, B-7, C-22), (IB-3405, A-36, B-7, C-23), (IB-3406, A-36, B-7, C-24), (IB-3407, A-36, B-7, C-25), (IB-3408, A-36, B-7, C-26), (IB-3409, A-36, B-7, C-27), (IB-3410, A-36, B-7, C-28), (IB-3411, A-36, B-7, C-29), (IB-3412, A-36, B-7, C-30), (IB-3413, A-36, B-7, C-31), (IB-3414, A-36, B-7, C-32), (IB-3415, A-36, B-7, C-33), (IB-3416, A-36, B-7, C-34), (IB-3417, A-36, B-7, C-35), (IB-3418, A-36, B-7, C-36), (IB-3419, A-36, B-7, C-37), (IB-3420, A-36, B-7, C-38), (IB-3421, A-36, B-7, C-39), (IB-3422, A-36, B-7, C-40), (IB-3423, A-36, B-7, C-41), (IB-3424, A-36, B-7, C-42), (IB-3425, A-36, B-7, C-43), (IB-3426, A-36, B-7, C-44), (IB-3427, A-36, B-7, C-45), (IB-3428, A-36, B-7, C-46), (IB-3429, A-36, B-7, C-47), (IB-3430, A-36, B-7, C-48), (IB-3431, A-36, B-7, C-49), (IB-3432, A-36, B-7, C-50), (IB-3433, A-36, B-7, C-51), (IB-3434, A-36, B-7, C-52), (IB-3435, A-36, B-7, C-53), (IB-3436, A-36, B-7, C-54), (IB-3437, A-36, B-7, C-55), (IB-3438, A-36, B-7, C-56), (IB-3439, A-36, B-7, C-57), (IB-3440, A-36, B-7, C-58), (IB-3441, A-36, B-7, C-59), (IB-3442, A-36, B-7, C-60), (IB-3443, A-36, B-7, C-61), (IB-3444, A-36, B-7, C-62), (IB-3445, A-36, B-7, C-63), (IB-3446, A-36, B-7, C-64), (IB-3447, A-36, B-7, C-65), (IB-3448, A-36, B-7, C-66), (IB-3449, A-36, B-7, C-67), (IB-3450, A-36, B-7, C-68), (IB-3451, A-36, B-7, C-69), (IB-3452, A-36, B-7, C-70), (IB-3453, A-36, B-7, C-71), (IB-3454, A-36, B-7, C-72), (IB-3455, A-36, B-7, C-73), (IB-3456, A-36, B-7, C-74), (IB-3457, A-36, B-7, C-75), (IB-3458, A-36, B-7, C-76), (IB-3459, A-36, B-7, C-77), (IB-3460, A-36, B-7, C-78), (IB-3461, A-36, B-7, C-79), (IB-3462, A-36, B-7, C-80), (IB-3463, A-36, B-7, C-81), (IB-3464, A-36, B-7, C-82), (IB-3465, A-36, B-7, C-83), (IB-3466, A-36, B-7, C-84), (IB-3467, A-36, B-7, C-85), (IB-3468, A-36, B-7, C-86), (IB-3469, A-36, B-7, C-87), (IB-3470, A-36, B-7, C-88), (IB-3471, A-36, B-7, C-89), (IB-3472, A-36, B-7, C-90), (IB-3473, A-36, B-7, C-91), (IB-3474, A-36, B-7, C-92), (IB-3475, A-36, B-7, C-93), (IB-3476, A-36, B-7, C-94), (IB-3477, A-36, B-7, C-95), (IB-3478, A-36, B-7, C-96), (IB-3479, A-36, B-7, C-97), (IB-3480, A-36, B-7, C-98), (IB-3481, A-36, B-7, C-99), (IB-3482, A-36, B-7, C-100), (IB-3483, A-36, B-7, C-101), (IB-3484, A-36, B-7, C-102), (IB-3485, A-36, B-7, C-103), (IB-3486, A-36, B-7, C-104), (IB-3487, A-36, B-7, C-105), (IB-3488, A-36, B-7, C-106), (IB-3489, A-36, B-7, C-107), (IB-3490, A-36, B-7, C-108), (IB-3491, A-36, B-7, C-109), (IB-3492, A-36, B-7, C-110), (IB-3493, A-36, B-7, C-111), (IB-3494, A-36, B-7, C-112), (IB-3495, A-36, B-7, C-113), (IB-3496, A-36, B-7, C-114), (IB-3497, A-36, B-7, C-115), (IB-3498, A-36, B-7, C-116), (IB-3499, A-36, B-7, C-117), (IB-3500, A-36, B-7, C-118), (IB-3501, A-36, B-7, C-119), (IB-3502, A-36, B-7, C-120), (IB-3503, A-36, B-7, C-121), (IB-3504, A-36, B-7, C-122), (IB-3505, A-36, B-7, C-123), (IB-3506, A-36, B-7, C-124), (IB-3507, A-36, B-7, C-125), (IB-3508, A-36, B-7, C-126), (IB-3509, A-36, B-7, C-127), (IB-3510, A-36, B-7, C-128), (IB-3511, A-36, B-7, C-129), (IB-3512, A-36, B-7, C-130), (IB-3513, A-36, B-7, C-131), (IB-3514, A-36, B-7, C-132), (IB-3515, A-36, B-7, C-133), (IB-3516, A-36, B-7, C-134), (IB-3517, A-36, B-7, C-135), (IB-3518, A-36, B-7, C-136), (IB-3519, A-36, B-7, C-137), (IB-3520, A-36, B-7, C-138), (IB-3521, A-36, B-7, C-139), (IB-3522, A-36, B-7, C-140), (IB-3523, A-36, B-7, C-141), (IB-3524, A-36, B-7, C-142), (IB-3525, A-36, B-7, C-143), (IB-3526, A-36, B-7, C-144), (IB-3527, A-36, B-7, C-145), (IB-3528, A-36, B-7, C-146), (IB-3529, A-36, B-7, C-147), (IB-3530, A-36, B-7, C-148), (IB-3531, A-36, B-7, C-149), (IB-3532, A-36, B-7, C-150), (IB-3533, A-36, B-7, C-151), (IB-3534, A-36, B-7, C-152), (IB-3535, A-36, B-7, C-153), (IB-3536, A-36, B-7, C-154), (IB-3537, A-36, B-7, C-155), (IB-3538, A-36, B-7, C-156), (IB-3539, A-36, B-7, C-157), (IB-3540, A-36, B-7, C-158), (IB-3541, A-36, B-7, C-159), (IB-3542, A-36, B-7, C-160), (IB-3543, A-36, B-7, C-161), (IB-3544, A-36, B-7, C-162), (IB-3545, A-36, B-7, C-163), (IB-3546, A-36, B-7, C-164), (IB-3547, A-36, B-7, C-165), (IB-3548, A-36, B-7, C-166), (IB-3549, A-36, B-7, C-167), (IB-3550, A-36, B-7, C-168), (IB-3551, A-36, B-7, C-169), (IB-3552, A-36, B-7, C-170), (IB-3553, A-36, B-7, C-171), (IB-3554, A-36, B-7, C-172), (IB-3555, A-36, B-7, C-173), (IB-3556, A-36, B-7, C-174), (IB-3557, A-36, B-7, C-175), (IB-3558, A-36, B-7, C-176), (IB-3559, A-36, B-7, C-177), (IB-3560, A-36, B-7, C-178), (IB-3561, A-36, B-7, C-179), (IB-3562, A-36, B-7, C-180), (IB-3563, A-36, B-7, C-181), (IB-3564, A-36, B-7, C-182), (IB-3565, A-36, B-7, C-183), (IB-3566, A-36, B-7, C-184), (IB-3567, A-36, B-7, C-185), (IB-3568, A-36, B-7, C-186), (IB-3569, A-36, B-7, C-187), (IB-3570, A-36, B-7, C-188), (IB-3571, A-36, B-7, C-189), (IB-3572, A-36, B-7, C-190), (IB-3573, A-36, B-7, C-191), (IB-3574, A-36, B-7, C-192), (IB-3575, A-36, B-7, C-193), (IB-3576, A-36, B-7, C-194), (IB-3577, A-36, B-7, C-195), (IB-3578, A-36, B-7, C-196), (IB-3579, A-36, B-7, C-197), (IB-3580, A-36, B-7, C-198), (IB-3581, A-36, B-7, C-199), (IB-3582, A-36, B-7, C-200), (IB-3583, A-36, B-7, C-201), (IB-3584, A-36, B-7, C-202), (IB-3585, A-36, B-7, C-203), (IB-3586, A-36, B-7, C-204), (IB-3587, A-36, B-7, C-205), (IB-3588, A-36, B-7, C-206), (IB-3589, A-36, B-7, C-207), (IB-3590, A-36, B-7, C-208), (IB-3591, A-36, B-7, C-209), (IB-3592, A-36, B-7, C-210), (IB-3593, A-36, B-7, C-211), (IB-3594, A-36, B-7, C-212), (IB-3595, A-36, B-7, C-213), (IB-3596, A-36, B-7, C-214), (IB-3597, A-36, B-8, C-15), (IB-3598, A-36, B-9, C-15), (IB-3599, A-36, B-10, C-15), (IB-3600, A-36, B-10, C-52), (IB-3601, A-37, B-1, C-15), (IB-3602, A-37, B-2, C-15), (IB-3603, A-37, B-3, C-15), (IB-3604, A-37, B-4, C-15), (IB-3605, A-37, B-5, C-15), (IB-3606, A-37, B-6, C-15), (IB-3607, A-37, B-7, C-1), (IB-3608, A-37, B-7, C-2), (IB-3609, A-37, B-7, C-3), (IB-3610, A-37, B-7, C-4), (IB-3611, A-37, B-7, C-5), (IB-3612, A-37, B-7, C-6), (IB-3613, A-37, B-7, C-7), (IB-3614, A-37, B-7, C-8), (IB-3615, A-37, B-7, C-9), (IB-3616, A-37, B-7, C-10), (IB-3617, A-37, B-7, C-11), (IB-3618, A-37, B-7, C-12), (IB-3619, A-37, B-7, C-13), (IB-3620, A-37, B-7, C-14), (IB-3621, A-37, B-7, C-15), (IB-3622, A-37, B-7, C-16), (IB-3623, A-37, B-7, C-17), (IB-3624, A-37, B-7, C-18), (IB-3625, A-37, B-7, C-19), (IB-3626, A-37, B-7, C-20), (IB-3627, A-37, B-7, C-21), (IB-3628, A-37, B-7, C-22), (IB-3629, A-37, B-7, C-23), (IB-3630, A-37, B-7, C-24), (IB-3631, A-37, B-7, C-25), (IB-3632, A-37, B-7, C-26), (IB-3633, A-37, B-7, C-27), (IB-3634, A-37, B-7, C-28), (IB-3635, A-37, B-7, C-29), (IB-3636, A-37, B-7, C-30), (IB-3637, A-37, B-7, C-31), (IB-3638, A-37, B-7, C-32), (IB-3639, A-37, B-7, C-33), (IB-3640, A-37, B-7, C-34), (IB-3641, A-37, B-7, C-35), (IB-3642, A-37, B-7, C-36), (IB-3643, A-37, B-7, C-37), (IB-3644, A-37, B-7, C-38), (IB-3645, A-37, B-7, C-39), (IB-3646, A-37, B-7, C-40), (IB-3647, A-37, B-7, C-41), (IB-3648, A-37, B-7, C-42), (IB-3649, A-37, B-7, C-43), (IB-3650, A-37, B-7, C-44), (IB-3651, A-37, B-7, C-45), (IB-3652, A-37, B-7, C-46), (IB-3653, A-37, B-7, C-47), (IB-3654, A-37, B-7, C-48), (IB-3655, A-37, B-7, C-49), (IB-3656, A-37, B-7, C-50), (IB-3657, A-37, B-7, C-51), (IB-3658, A-37, B-7, C-52), (IB-3659, A-37, B-7, C-53), (IB-3660, A-37, B-7, C-54), (IB-3661, A-37, B-7, C-55), (IB-3662, A-37, B-7, C-56), (IB-3663, A-37, B-7, C-57), (IB-3664, A-37, B-7, C-58), (IB-3665, A-37, B-7, C-59), (IB-3666, A-37, B-7, C-60), (IB-3667, A-37, B-7, C-61), (IB-3668, A-37, B-7, C-62), (IB-3669, A-37, B-7, C-63), (IB-3670, A-37, B-7, C-64), (IB-3671, A-37, B-7, C-65), (IB-3672, A-37, B-7, C-66), (IB-3673, A-37, B-7, C-67), (IB-3674, A-37, B-7, C-68), (IB-3675, A-37, B-7, C-69), (IB-3676, A-37, B-7, C-70), (IB-3677, A-37, B-7, C-71), (IB-3678, A-37, B-7, C-72), (IB-3679, A-37, B-7, C-73), (IB-3680, A-37, B-7, C-74), (IB-3681, A-37, B-7, C-75), (IB-3682, A-37, B-7, C-76), (IB-3683, A-37, B-7, C-77), (IB-3684, A-37, B-7, C-78), (IB-3685, A-37, B-7, C-79), (IB-3686, A-37, B-7, C-80), (IB-3687, A-37, B-7, C-81), (IB-3688, A-37, B-7, C-82), (IB-3689, A-37, B-7, C-83), (IB-3690, A-37, B-7, C-84), (IB-3691, A-37, B-7, C-85), (IB-3692, A-37, B-7, C-86), (IB-3693, A-37, B-7, C-87), (IB-3694, A-37, B-7, C-88), (IB-3695, A-37, B-7, C-89), (IB-3696, A-37, B-7, C-90), (IB-3697, A-37, B-7, C-91), (IB-3698, A-37, B-7, C-92), (IB-3699, A-37, B-7, C-93), (IB-3700, A-37, B-7, C-94), (IB-3701, A-37, B-7, C-95), (IB-3702, A-37, B-7, C-96), (IB-3703, A-37, B-7, C-97), (IB-3704, A-37, B-7, C-98), (IB-3705, A-37, B-7, C-99), (IB-3706, A-37, B-7, C-100), (IB-3707, A-37, B-7, C-101), (IB-3708, A-37, B-7, C-102), (IB-3709, A-37, B-7, C-103), (IB-3710, A-37, B-7, C-104), (IB-3711, A-37, B-7, C-105), (IB-3712, A-37, B-7, C-106), (IB-3713, A-37, B-7, C-107), (IB-3714, A-37, B-7, C-108), (IB-3715, A-37, B-7, C-109), (IB-3716, A-37, B-7, C-110), (IB-3717, A-37, B-7, C-111), (IB-3718, A-37, B-7, C-112), (IB-3719, A-37, B-7, C-113), (IB-3720, A-37, B-7, C-114), (IB-3721, A-37, B-7, C-115), (IB-3722, A-37, B-7, C-116), (IB-3723, A-37, B-7, C-117), (IB-3724, A-37, B-7, C-118), (IB-3725, A-37, B-7, C-119), (IB-3726, A-37, B-7, C-120), (IB-3727, A-37, B-7, C-121), (IB-3728, A-37, B-7, C-122), (IB-3729, A-37, B-7, C-123), (IB-3730, A-37, B-7, C-124), (IB-3731, A-37, B-7, C-125), (IB-3732, A-37, B-7, C-126), (IB-3733, A-37, B-7, C-127), (IB-3734, A-37, B-7, C-128), (IB-3735, A-37, B-7, C-129), (IB-3736, A-37, B-7, C-130), (IB-3737, A-37, B-7, C-131), (IB-3738, A-37, B-7, C-132), (IB-3739, A-37, B-7, C-133), (IB-3740, A-37, B-7, C-134), (IB-3741, A-37, B-7, C-135), (IB-3742, A-37, B-7, C-136), (IB-3743, A-37, B-7, C-137), (IB-3744, A-37, B-7, C-138), (IB-3745, A-37, B-7, C-139), (IB-3746, A-37, B-7, C-140), (IB-3747, A-37, B-7, C-141), (IB-3748, A-37, B-7, C-142), (IB-3749, A-37, B-7, C-143), (IB-3750, A-37, B-7, C-144), (IB-3751, A-37, B-7, C-145), (IB-3752, A-37, B-7, C-146), (IB-3753, A-37, B-7, C-147), (IB-3754, A-37, B-7, C-148), (IB-3755, A-37, B-7, C-149), (IB-3756, A-37, B-7, C-150), (IB-3757, A-37, B-7, C-151), (IB-3758, A-37, B-7, C-152), (IB-3759, A-37, B-7, C-153), (IB-3760, A-37, B-7, C-154), (IB-3761, A-37, B-7, C-155), (IB-3762, A-37, B-7, C-156), (IB-3763, A-37, B-7, C-157), (IB-3764, A-37, B-7, C-158), (IB-3765, A-37, B-7, C-159), (IB-3766, A-37, B-7, C-160), (IB-3767, A-37, B-7, C-161), (IB-3768, A-37, B-7, C-162), (IB-3769, A-37, B-7, C-163), (IB-3770, A-37, B-7, C-164), (IB-3771, A-37, B-7, C-165), (IB-3772, A-37, B-7, C-166), (IB-3773, A-37, B-7, C-167), (IB-3774, A-37, B-7, C-168), (IB-3775, A-37, B-7, C-169), (IB-3776, A-37, B-7, C-170), (IB-3777, A-37, B-7, C-171), (IB-3778, A-37, B-7, C-172), (IB-3779, A-37, B-7, C-173), (IB-3780, A-37, B-7, C-174), (IB-3781, A-37, B-7, C-175), (IB-3782, A-37, B-7, C-176), (IB-3783, A-37, B-7, C-177), (IB-3784, A-37, B-7, C-178), (IB-3785, A-37, B-7, C-179), (IB-3786, A-37, B-7, C-180), (IB-3787, A-37, B-7, C-181), (IB-3788, A-37, B-7, C-182), (IB-3789, A-37, B-7, C-183), (IB-3790, A-37, B-7, C-184), (IB-3791, A-37, B-7, C-185), (IB-3792, A-37, B-7, C-186), (IB-3793, A-37, B-7, C-187), (IB-3794, A-37, B-7, C-188), (IB-3795, A-37, B-7, C-189), (IB-3796, A-37, B-7, C-190), (IB-3797, A-37, B-7, C-191), (IB-3798, A-37, B-7, C-192), (IB-3799, A-37, B-7, C-193), (IB-3800, A-37, B-7, C-194), (IB-3801, A-37, B-7, C-195), (IB-3802, A-37, B-7, C-196), (IB-3803, A-37, B-7, C-197), (IB-3804, A-37, B-7, C-198), (IB-3805, A-37, B-7, C-199), (IB-3806, A-37, B-7, C-200), (IB-3807, A-37, B-7, C-201), (IB-3808, A-37, B-7, C-202), (IB-3809, A-37, B-7, C-203), (IB-3810, A-37, B-7, C-204), (IB-3811, A-37, B-7, C-205), (IB-3812, A-37, B-7, C-206), (IB-3813, A-37, B-7, C-207), (IB-3814, A-37, B-7, C-208), (IB-3815, A-37, B-7, C-209), (IB-3816, A-37, B-7, C-210), (IB-3817, A-37, B-7, C-211), (IB-3818, A-37, B-7, C-212), (IB-3819, A-37, B-7, C-213), (IB-3820, A-37, B-7, C-214), (IB-3821, A-37, B-8, C-15), (IB-3822, A-37, B-9, C-15), (IB-3823, A-37, B-10, C-15), (IB-3824, A-37, B-10, C-52), (IB-3825, A-38, B-1, C-15), (IB-3826, A-38, B-2, C-15), (IB-3827, A-38, B-3, C-15), (IB-3828, A-38, B-4, C-15), (IB-3829, A-38, B-5, C-15), (IB-3830, A-38, B-6, C-15), (IB-3831, A-38, B-7, C-1), (IB-3832, A-38, B-7, C-2), (IB-3833, A-38, B-7, C-3), (IB-3834, A-38, B-7, C-4), (IB-3835, A-38, B-7, C-5), (IB-3836, A-38, B-7, C-6), (IB-3837, A-38, B-7, C-7), (IB-3838, A-38, B-7, C-8), (IB-3839, A-38, B-7, C-9), (IB-3840, A-38, B-7, C-10), (IB-3841, A-38, B-7, C-11), (IB-3842, A-38, B-7, C-12), (IB-3843, A-38, B-7, C-13), (IB-3844, A-38, B-7, C-14), (IB-3845, A-38, B-7, C-15), (IB-3846, A-38, B-7, C-16), (IB-3847, A-38, B-7, C-17), (IB-3848, A-38, B-7, C-18), (IB-3849, A-38, B-7, C-19), (IB-3850, A-38, B-7, C-20), (IB-3851, A-38, B-7, C-21), (IB-3852, A-38, B-7, C-22), (IB-3853, A-38, B-7, C-23), (IB-3854, A-38, B-7, C-24), (IB-3855, A-38, B-7, C-25), (IB-3856, A-38, B-7, C-26), (IB-3857, A-38, B-7, C-27), (IB-3858, A-38, B-7, C-28), (IB-3859, A-38, B-7, C-29), (IB-3860, A-38, B-7, C-30), (IB-3861, A-38, B-7, C-31), (IB-3862, A-38, B-7, C-32), (IB-3863, A-38, B-7, C-33), (IB-3864, A-38, B-7, C-34), (IB-3865, A-38, B-7, C-35), (IB-3866, A-38, B-7, C-36), (IB-3867, A-38, B-7, C-37), (IB-3868, A-38, B-7, C-38), (IB-3869, A-38, B-7, C-39), (IB-3870, A-38, B-7, C-40), (IB-3871, A-38, B-7, C-41), (IB-3872, A-38, B-7, C-42), (IB-3873, A-38, B-7, C-43), (IB-3874, A-38, B-7, C-44), (IB-3875, A-38, B-7, C-45), (IB-3876, A-38, B-7, C-46), (IB-3877, A-38, B-7, C-47), (IB-3878, A-38, B-7, C-48), (IB-3879, A-38, B-7, C-49), (IB-3880, A-38, B-7, C-50), (IB-3881, A-38, B-7, C-51), (IB-3882, A-38, B-7, C-52), (IB-3883, A-38, B-7, C-53), (IB-3884, A-38, B-7, C-54), (IB-3885, A-38, B-7, C-55), (IB-3886, A-38, B-7, C-56), (IB-3887, A-38, B-7, C-57), (IB-3888, A-38, B-7, C-58), (IB-3889, A-38, B-7, C-59), (IB-3890, A-38, B-7, C-60), (IB-3891, A-38, B-7, C-61), (IB-3892, A-38, B-7, C-62), (IB-3893, A-38, B-7, C-63), (IB-3894, A-38, B-7, C-64), (IB-3895, A-38, B-7, C-65), (IB-3896, A-38, B-7, C-66), (IB-3897, A-38, B-7, C-67), (IB-3898, A-38, B-7, C-68), (IB-3899, A-38, B-7, C-69), (IB-3900, A-38, B-7, C-70), (IB-3901, A-38, B-7, C-71), (IB-3902, A-38, B-7, C-72), (IB-3903, A-38, B-7, C-73), (IB-3904, A-38, B-7, C-74), (IB-3905, A-38, B-7, C-75), (IB-3906, A-38, B-7, C-76), (IB-3907, A-38, B-7, C-77), (IB-3908, A-38, B-7, C-78), (IB-3909, A-38, B-7, C-79), (IB-3910, A-38, B-7, C-80), (IB-3911, A-38, B-7, C-81), (IB-3912, A-38, B-7, C-82), (IB-3913, A-38, B-7, C-83), (IB-3914, A-38, B-7, C-84), (IB-3915, A-38, B-7, C-85), (IB-3916, A-38, B-7, C-86), (IB-3917, A-38, B-7, C-87), (IB-3918, A-38, B-7, C-88), (IB-3919, A-38, B-7, C-89), (IB-3920, A-38, B-7, C-90), (IB-3921, A-38, B-7, C-91), (IB-3922, A-38, B-7, C-92), (IB-3923, A-38, B-7, C-93), (IB-3924, A-38, B-7, C-94), (IB-3925, A-38, B-7, C-95), (IB-3926, A-38, B-7, C-96), (IB-3927, A-38, B-7, C-97), (IB-3928, A-38, B-7, C-98), (IB-3929, A-38, B-7, C-99), (IB-3930, A-38, B-7, C-100), (IB-3931, A-38, B-7, C-101), (IB-3932, A-38, B-7, C-102), (IB-3933, A-38, B-7, C-103), (IB-3934, A-38, B-7, C-104), (IB-3935, A-38, B-7, C-105), (IB-3936, A-38, B-7, C-106), (IB-3937, A-38, B-7, C-107), (IB-3938, A-38, B-7, C-108), (IB-3939, A-38, B-7, C-109), (IB-3940, A-38, B-7, C-110), (IB-3941, A-38, B-7, C-111), (IB-3942, A-38, B-7, C-112), (IB-3943, A-38, B-7, C-113), (IB-3944, A-38, B-7, C-114), (IB-3945, A-38, B-7, C-115), (IB-3946, A-38, B-7, C-116), (IB-3947, A-38, B-7, C-117), (IB-3948, A-38, B-7, C-118), (IB-3949, A-38, B-7, C-119), (IB-3950, A-38, B-7, C-120), (IB-3951, A-38, B-7, C-121), (IB-3952, A-38, B-7, C-122), (IB-3953, A-38, B-7, C-123), (IB-3954, A-38, B-7, C-124), (IB-3955, A-38, B-7, C-125), (IB-3956, A-38, B-7, C-126), (IB-3957, A-38, B-7, C-127), (IB-3958, A-38, B-7, C-128), (IB-3959, A-38, B-7, C-129), (IB-3960, A-38, B-7, C-130), (IB-3961, A-38, B-7, C-131), (IB-3962, A-38, B-7, C-132), (IB-3963, A-38, B-7, C-133), (IB-3964, A-38, B-7, C-134), (IB-3965, A-38, B-7, C-135), (IB-3966, A-38, B-7, C-136), (IB-3967, A-38, B-7, C-137), (IB-3968, A-38, B-7, C-138), (IB-3969, A-38, B-7, C-139), (IB-3970, A-38, B-7, C-140), (IB-3971, A-38, B-7, C-141), (IB-3972, A-38, B-7, C-142), (IB-3973, A-38, B-7, C-143), (IB-3974, A-38, B-7, C-144), (IB-3975, A-38, B-7, C-145), (IB-3976, A-38, B-7, C-146), (IB-3977, A-38, B-7, C-147), (IB-3978, A-38, B-7, C-148), (IB-3979, A-38, B-7, C-149), (IB-3980, A-38, B-7, C-150), (IB-3981, A-38, B-7, C-151), (IB-3982, A-38, B-7, C-152), (IB-3983, A-38, B-7, C-153), (IB-3984, A-38, B-7, C-154), (IB-3985, A-38, B-7, C-155), (IB-3986, A-38, B-7, C-156), (IB-3987, A-38, B-7, C-157), (IB-3988, A-38, B-7, C-158), (IB-3989, A-38, B-7, C-159), (IB-3990, A-38, B-7, C-160), (IB-3991, A-38, B-7, C-161), (IB-3992, A-38, B-7, C-162), (IB-3993, A-38, B-7, C-163), (IB-3994, A-38, B-7, C-164), (IB-3995, A-38, B-7, C-165), (IB-3996, A-38, B-7, C-166), (IB-3997, A-38, B-7, C-167), (IB-3998, A-38, B-7, C-168), (IB-3999, A-38, B-7, C-169), (IB-4000, A-38, B-7, C-170), (IB-4001, A-38, B-7, C-171), (IB-4002, A-38, B-7, C-172), (IB-4003, A-38, B-7, C-173), (IB-4004, A-38, B-7, C-174), (IB-4005, A-38, B-7, C-175), (IB-4006, A-38, B-7, C-176), (IB-4007, A-38, B-7, C-177), (IB-4008, A-38, B-7, C-178), (IB-4009, A-38, B-7, C-179), (IB-4010, A-38, B-7, C-180), (IB-4011, A-38, B-7, C-181), (IB-4012, A-38, B-7, C-182), (IB-4013, A-38, B-7, C-183), (IB-4014, A-38, B-7, C-184), (IB-4015, A-38, B-7, C-185), (IB-4016, A-38, B-7, C-186), (IB-4017, A-38, B-7, C-187), (IB-4018, A-38, B-7, C-188), (IB-4019, A-38, B-7, C-189), (IB-4020, A-38, B-7, C-190), (IB-4021, A-38, B-7, C-191), (IB-4022, A-38, B-7, C-192), (IB-4023, A-38, B-7, C-193), (IB-4024, A-38, B-7, C-194), (IB-4025, A-38, B-7, C-195), (IB-4026, A-38, B-7, C-196), (IB-4027, A-38, B-7, C-197), (IB-4028, A-38, B-7, C-198), (IB-4029, A-38, B-7, C-199), (IB-4030, A-38, B-7, C-200), (IB-4031, A-38, B-7, C-201), (IB-4032, A-38, B-7, C-202), (IB-4033, A-38, B-7, C-203), (IB-4034, A-38, B-7, C-204), (IB-4035, A-38, B-7, C-205), (IB-4036, A-38, B-7, C-206), (IB-4037, A-38, B-7, C-207), (IB-4038, A-38, B-7, C-208), (IB-4039, A-38, B-7, C-209), (IB-4040, A-38, B-7, C-210), (IB-4041, A-38, B-7, C-211), (IB-4042, A-38, B-7, C-212), (IB-4043, A-38, B-7, C-213), (IB-4044, A-38, B-7, C-214), (IB-4045, A-38, B-8, C-15), (IB-4046, A-38, B-9, C-15), (IB-4047, A-38, B-10, C-15), (IB-4048, A-38, B-10, C-52), (IB-4049, A-39, B-1, C-15), (IB-4050, A-39, B-2, C-15), (IB-4051, A-39, B-3, C-15), (IB-4052, A-39, B-4, C-15), (IB-4053, A-39, B-5, C-15), (IB-4054, A-39, B-6, C-15), (IB-4055, A-39, B-7, C-1), (IB-4056, A-39, B-7, C-2), (IB-4057, A-39, B-7, C-3), (IB-4058, A-39, B-7, C-4), (IB-4059, A-39, B-7, C-5), (IB-4060, A-39, B-7, C-6), (IB-4061, A-39, B-7, C-7), (IB-4062, A-39, B-7, C-8), (IB-4063, A-39, B-7, C-9), (IB-4064, A-39, B-7, C-10), (IB-4065, A-39, B-7, C-11), (IB-4066, A-39, B-7, C-12), (IB-4067, A-39, B-7, C-13), (IB-4068, A-39, B-7, C-14), (IB-4069, A-39, B-7, C-15), (IB-4070, A-39, B-7, C-16), (IB-4071, A-39, B-7, C-17), (IB-4072, A-39, B-7, C-18), (IB-4073, A-39, B-7, C-19), (IB-4074, A-39, B-7, C-20), (IB-4075, A-39, B-7, C-21), (IB-4076, A-39, B-7, C-22), (IB-4077, A-39, B-7, C-23), (IB-4078, A-39, B-7, C-24), (IB-4079, A-39, B-7, C-25), (IB-4080, A-39, B-7, C-26), (IB-4081, A-39, B-7, C-27), (IB-4082, A-39, B-7, C-28), (IB-4083, A-39, B-7, C-29), (IB-4084, A-39, B-7, C-30), (IB-4085, A-39, B-7, C-31), (IB-4086, A-39, B-7, C-32), (IB-4087, A-39, B-7, C-33), (IB-4088, A-39, B-7, C-34), (IB-4089, A-39, B-7, C-35), (IB-4090, A-39, B-7, C-36), (IB-4091, A-39, B-7, C-37), (IB-4092, A-39, B-7, C-38), (IB-4093, A-39, B-7, C-39), (IB-4094, A-39, B-7, C-40), (IB-4095, A-39, B-7, C-41), (IB-4096, A-39, B-7, C-42), (IB-4097, A-39, B-7, C-43), (IB-4098, A-39, B-7, C-44), (IB-4099, A-39, B-7, C-45), (IB-4100, A-39, B-7, C-46), (IB-4101, A-39, B-7, C-47), (IB-4102, A-39, B-7, C-48), (IB-4103, A-39, B-7, C-49), (IB-4104, A-39, B-7, C-50), (IB-4105, A-39, B-7, C-51), (IB-4106, A-39, B-7, C-52), (IB-4107, A-39, B-7, C-53), (IB-4108, A-39, B-7, C-54), (IB-4109, A-39, B-7, C-55), (IB-4110, A-39, B-7, C-56), (IB-4111, A-39, B-7, C-57), (IB-4112, A-39, B-7, C-58), (IB-4113, A-39, B-7, C-59), (IB-4114, A-39, B-7, C-60), (IB-4115, A-39, B-7, C-61), (IB-4116, A-39, B-7, C-62), (IB-4117, A-39, B-7, C-63), (IB-4118, A-39, B-7, C-64), (IB-4119, A-39, B-7, C-65), (IB-4120, A-39, B-7, C-66), (IB-4121, A-39, B-7, C-67), (IB-4122, A-39, B-7, C-68), (IB-4123, A-39, B-7, C-69), (IB-4124, A-39, B-7, C-70), (IB-4125, A-39, B-7, C-71), (IB-4126, A-39, B-7, C-72), (IB-4127, A-39, B-7, C-73), (IB-4128, A-39, B-7, C-74), (IB-4129, A-39, B-7, C-75), (IB-4130, A-39, B-7, C-76), (IB-4131, A-39, B-7, C-77), (IB-4132, A-39, B-7, C-78), (IB-4133, A-39, B-7, C-79), (IB-4134, A-39, B-7, C-80), (IB-4135, A-39, B-7, C-81), (IB-4136, A-39, B-7, C-82), (IB-4137, A-39, B-7, C-83), (IB-4138, A-39, B-7, C-84), (IB-4139, A-39, B-7, C-85), (IB-4140, A-39, B-7, C-86), (IB-4141, A-39, B-7, C-87), (IB-4142, A-39, B-7, C-88), (IB-4143, A-39, B-7, C-89), (IB-4144, A-39, B-7, C-90), (IB-4145, A-39, B-7, C-91), (IB-4146, A-39, B-7, C-92), (IB-4147, A-39, B-7, C-93), (IB-4148, A-39, B-7, C-94), (IB-4149, A-39, B-7, C-95), (IB-4150, A-39, B-7, C-96), (IB-4151, A-39, B-7, C-97), (IB-4152, A-39, B-7, C-98), (IB-4153, A-39, B-7, C-99), (IB-4154, A-39, B-7, C-100), (IB-4155, A-39, B-7, C-101), (IB-4156, A-39, B-7, C-102), (IB-4157, A-39, B-7, C-103), (IB-4158, A-39, B-7, C-104), (IB-4159, A-39, B-7, C-105), (IB-4160, A-39, B-7, C-106), (IB-4161, A-39, B-7, C-107), (IB-4162, A-39, B-7, C-108), (IB-4163, A-39, B-7, C-109), (IB-4164, A-39, B-7, C-110), (IB-4165, A-39, B-7, C-111), (IB-4166, A-39, B-7, C-112), (IB-4167, A-39, B-7, C-113), (IB-4168, A-39, B-7, C-114), (IB-4169, A-39, B-7, C-115), (IB-4170, A-39, B-7, C-116), (IB-4171, A-39, B-7, C-117), (IB-4172, A-39, B-7, C-118), (IB-4173, A-39, B-7, C-119), (IB-4174, A-39, B-7, C-120), (IB-4175, A-39, B-7, C-121), (IB-4176, A-39, B-7, C-122), (IB-4177, A-39, B-7, C-123), (IB-4178, A-39, B-7, C-124), (IB-4179, A-39, B-7, C-125), (IB-4180, A-39, B-7, C-126), (IB-4181, A-39, B-7, C-127), (IB-4182, A-39, B-7, C-128), (IB-4183, A-39, B-7, C-129), (IB-4184, A-39, B-7, C-130), (IB-4185, A-39, B-7, C-131), (IB-4186, A-39, B-7, C-132), (IB-4187, A-39, B-7, C-133), (IB-4188, A-39, B-7, C-134), (IB-4189, A-39, B-7, C-135), (IB-4190, A-39, B-7, C-136), (IB-4191, A-39, B-7, C-137), (IB-4192, A-39, B-7, C-138), (IB-4193, A-39, B-7, C-139), (IB-4194, A-39, B-7, C-140), (IB-4195, A-39, B-7, C-141), (IB-4196, A-39, B-7, C-142), (IB-4197, A-39, B-7, C-143), (IB-4198, A-39, B-7, C-144), (IB-4199, A-39, B-7, C-145), (IB-4200, A-39, B-7, C-146), (IB-4201, A-39, B-7, C-147), (IB-4202, A-39, B-7, C-148), (IB-4203, A-39, B-7, C-149), (IB-4204, A-39, B-7, C-150), (IB-4205, A-39, B-7, C-151), (IB-4206, A-39, B-7, C-152), (IB-4207, A-39, B-7, C-153), (IB-4208, A-39, B-7, C-154), (IB-4209, A-39, B-7, C-155), (IB-4210, A-39, B-7, C-156), (IB-4211, A-39, B-7, C-157), (IB-4212, A-39, B-7, C-158), (IB-4213, A-39, B-7, C-159), (IB-4214, A-39, B-7, C-160), (IB-4215, A-39, B-7, C-161), (IB-4216, A-39, B-7, C-162), (IB-4217, A-39, B-7, C-163), (IB-4218, A-39, B-7, C-164), (IB-4219, A-39, B-7, C-165), (IB-4220, A-39, B-7, C-166), (IB-4221, A-39, B-7, C-167), (IB-4222, A-39, B-7, C-168), (IB-4223, A-39, B-7, C-169), (IB-4224, A-39, B-7, C-170), (IB-4225, A-39, B-7, C-171), (IB-4226, A-39, B-7, C-172), (IB-4227, A-39, B-7, C-173), (IB-4228, A-39, B-7, C-174), (IB-4229, A-39, B-7, C-175), (IB-4230, A-39, B-7, C-176), (IB-4231, A-39, B-7, C-177), (IB-4232, A-39, B-7, C-178), (IB-4233, A-39, B-7, C-179), (IB-4234, A-39, B-7, C-180), (IB-4235, A-39, B-7, C-181), (IB-4236, A-39, B-7, C-182), (IB-4237, A-39, B-7, C-183), (IB-4238, A-39, B-7, C-184), (IB-4239, A-39, B-7, C-185), (IB-4240, A-39, B-7, C-186), (IB-4241, A-39, B-7, C-187), (IB-4242, A-39, B-7, C-188), (IB-4243, A-39, B-7, C-189), (IB-4244, A-39, B-7, C-190), (IB-4245, A-39, B-7, C-191), (IB-4246, A-39, B-7, C-192), (IB-4247, A-39, B-7, C-193), (IB-4248, A-39, B-7, C-194), (IB-4249, A-39, B-7, C-195), (IB-4250, A-39, B-7, C-196), (IB-4251, A-39, B-7, C-197), (IB-4252, A-39, B-7, C-198), (IB-4253, A-39, B-7, C-199), (IB-4254, A-39, B-7, C-200), (IB-4255, A-39, B-7, C-201), (IB-4256, A-39, B-7, C-202), (IB-4257, A-39, B-7, C-203), (IB-4258, A-39, B-7, C-204), (IB-4259, A-39, B-7, C-205), (IB-4260, A-39, B-7, C-206), (IB-4261, A-39, B-7, C-207), (IB-4262, A-39, B-7, C-208), (IB-4263, A-39, B-7, C-209), (IB-4264, A-39, B-7, C-210), (IB-4265, A-39, B-7, C-211), (IB-4266, A-39, B-7, C-212), (IB-4267, A-39, B-7, C-213), (IB-4268, A-39, B-7, C-214), (IB-4269, A-39, B-8, C-15), (IB-4270, A-39, B-9, C-15), (IB-4271, A-39, B-10, C-15), (IB-4272, A-39, B-10, C-52), (IB-4273, A-40, B-1, C-15), (IB-4274, A-40, B-2, C-15), (IB-4275, A-40, B-3, C-15), (IB-4276, A-40, B-4, C-15), (IB-4277, A-40, B-5, C-15), (IB-4278, A-40, B-6, C-15), (IB-4279, A-40, B-7, C-15), (IB-4280, A-40, B-7, C-52), (IB-4281, A-40, B-8, C-15), (IB-4282, A-40, B-9, C-15), (IB-4283, A-40, B-10, C-15), (IB-4284, A-40, B-10, C-52), (IB-4285, A-41, B-1, C-15), (IB-4286, A-41, B-2, C-15), (IB-4287, A-41, B-3, C-15), (IB-4288, A-41, B-4, C-15), (IB-4289, A-41, B-5, C-15), (IB-4290, A-41, B-6, C-15), (IB-4291, A-41, B-7, C-15), (IB-4292, A-41, B-7, C-52), (IB-4293, A-41, B-8, C-15), (IB-4294, A-41, B-9, C-15), (IB-4295, A-41, B-10, C-15), (IB-4296, A-41, B-10, C-52), (IB-4297, A-42, B-1, C-15), (IB-4298, A-42, B-2, C-15), (IB-4299, A-42, B-3, C-15), (IB-4300, A-42, B-4, C-15), (IB-4301, A-42, B-5, C-15), (IB-4302, A-42, B-6, C-15), (IB-4303, A-42, B-7, C-15), (IB-4304, A-42, B-7, C-52), (IB-4305, A-42, B-8, C-15), (IB-4306, A-42, B-9, C-15), (IB-4307, A-42, B-10, C-15), (IB-4308, A-42, B-10, C-52), (IB-4309, A-43, B-1, C-15), (IB-4310, A-43, B-2, C-15), (IB-4311, A-43, B-3, C-15), (IB-4312, A-43, B-4, C-15), (IB-4313, A-43, B-5, C-15), (IB-4314, A-43, B-6, C-15), (IB-4315, A-43, B-7, C-15), (IB-4316, A-43, B-7, C-52), (IB-4317, A-43, B-8, C-15), (IB-4318, A-43, B-9, C-15), (IB-4319, A-43, B-10, C-15), (IB-4320, A-43, B-10, C-52), (IB-4321, A-44, B-7, C-15), (IB-4322, A-44, B-10, C-15), (IB-4323, A-45, B-7, C-15), (IB-4324, A-45, B-10, C-15), (IB-4325, A-46, B-7, C-15), (IB-4326, A-46, B-10, C-15), (IB-4327, A-47, B-7, C-15), (IB-4328, A-47, B-10, C-15), (IB-4329, A-48, B-7, C-15), (IB-4330, A-48, B-10, C-15), (IB-4331, A-49, B-7, C-15), (IB-4332, A-49, B-10, C-15), (IB-4333, A-50, B-7, C-15), (IB-4334, A-50, B-10, C-15), (IB-4335, A-51, B-7, C-15), (IB-4336, A-51, B-10, C-15), (IB-4337, A-52, B-7, C-15), (IB-4338, A-52, B-10, C-15), (IB-4339, A-53, B-7, C-15), (IB-4340, A-53, B-10, C-15), (IB-4341, A-54, B-7, C-15), (IB-4342, A-54, B-10, C-15), (IB-4343, A-55, B-7, C-15), (IB-4344, A-55, B-10, C-15), (IB-4345, A-56, B-7, C-15), (IB-4346, A-56, B-10, C-15), (IB-4347, A-57, B-7, C-15), (IB-4348, A-57, B-10, C-15), (IB-4349, A-58, B-7, C-15), (IB-4350, A-58, B-10, C-15), (IB-4351, A-59, B-7, C-15), (IB-4352, A-59, B-10, C-15), (IB-4353, A-60, B-7, C-15), (IB-4354, A-60, B-10, C-15), (IB-4355, A-61, B-7, C-15), (IB-4356, A-61, B-10, C-15), (IB-4357, A-62, B-7, C-15), (IB-4358, A-62, B-10, C-15), (IB-4359, A-63, B-7, C-15), (IB-4360, A-63, B-10, C-15), (IB-4361, A-64, B-7, C-15), (IB-4362, A-64, B-10, C-15), (IB-4363, A-65, B-7, C-15), (IB-4364, A-65, B-10, C-15), (IB-4365, A-66, B-7, C-15), (IB-4366, A-66, B-10, C-15), (IB-4367, A-67, B-7, C-15), (IB-4368, A-67, B-10, C-15), (IB-4369, A-68, B-7, C-15), (IB-4370, A-68, B-10, C-15), (IB-4371, A-69, B-7, C-15), (IB-4372, A-69, B-10, C-15), (IB-4373, A-70, B-7, C-15), (IB-4374, A-70, B-10, C-15), (IB-4375, A-71, B-7, C-15), (IB-4376, A-71, B-10, C-15), (IB-4377, A-72, B-7, C-15), (IB-4378, A-72, B-10, C-15), (IB-4379, A-73, B-7, C-15), (IB-4380, A-73, B-10, C-15), (IB-4381, A-74, B-7, C-15), (IB-4382, A-74, B-10, C-15), (IB-4383, A-75, B-7, C-15), (IB-4384, A-75, B-10, C-15), (IB-4385, A-76, B-7, C-15), (IB-4386, A-76, B-10, C-15), (IB-4387, A-77, B-7, C-15), (IB-4388, A-77, B-10, C-15), (IB-4389, A-78, B-7, C-15), (IB-4390, A-78, B-10, C-15), (IB-4391, A-79, B-7, C-15), (IB-4392, A-79, B-10, C-15), (IB-4393, A-80, B-7, C-15), (IB-4394, A-80, B-10, C-15), (IB-4395, A-81, B-7, C-15), (IB-4396, A-81, B-10, C-15), (IB-4397, A-82, B-7, C-15), (IB-4398, A-82, B-10, C-15), (IB-4399, A-83, B-7, C-15), (IB-4400, A-83, B-10, C-15), (IB-4401, A-84, B-7, C-15), (IB-4402, A-84, B-10, C-15), (IB-4403, A-85, B-7, C-15), (IB-4404, A-85, B-10, C-15), (IB-4405, A-86, B-7, C-15), (IB-4406, A-86, B-10, C-15), (IB-4407, A-87, B-7, C-15), (IB-4408, A-87, B-10, C-15), (IB-4409, A-88, B-7, C-15), (IB-4410, A-88, B-10, C-15), (IB-4411, A-89, B-7, C-15), (IB-4412, A-89, B-10, C-15), (IB-4413, A-90, B-7, C-15), (IB-4414, A-90, B-10, C-15), (IB-4415, A-91, B-7, C-15), (IB-4416, A-91, B-10, C-15), (IB-4417, A-92, B-7, C-15), (IB-4418, A-92, B-10, C-15), (IB-4419, A-93, B-7, C-15), (IB-4420, A-93, B-10, C-15), (IB-4421, A-94, B-7, C-15), (IB-4422, A-94, B-10, C-15), (IB-4423, A-95, B-7, C-15), (IB-4424, A-95, B-10, C-15), (IB-4425, A-96, B-7, C-15), (IB-4426, A-96, B-10, C-15), (IB-4427, A-97, B-7, C-15), (IB-4428, A-97, B-10, C-15), (IB-4429, A-98, B-7, C-15), (IB-4430, A-98, B-10, C-15), (IB-4431, A-99, B-7, C-15), (IB-4432, A-99, B-10, C-15), (IB-4433, A-100, B-7, C-15), (IB-4434, A-100, B-10, C-15), (IB-4435, A-101, B-7, C-15), (IB-4436, A-101, B-10, C-15), (IB-4437, A-102, B-7, C-15), (IB-4438, A-102, B-10, C-15), (IB-4439, A-103, B-7, C-15), (IB-4440, A-103, B-10, C-15), (IB-4441, A-104, B-7, C-15), (IB-4442, A-104, B-10, C-15), (IB-4443, A-105, B-7, C-15), (IB-4444, A-105, B-10, C-15), (IB-4445, A-106, B-7, C-15), (IB-4446, A-106, B-10, C-15), (IB-4447, A-107, B-7, C-15), (IB-4448, A-107, B-10, C-15), (IB-4449, A-108, B-7, C-15), (IB-4450, A-108, B-10, C-15), (IB-4451, A-109, B-7, C-15), (IB-4452, A-109, B-10, C-15), (IB-4453, A-110, B-7, C-15), (IB-4454, A-110, B-10, C-15), (IB-4455, A-111, B-7, C-15), (IB-4456, A-111, B-10, C-15), (IB-4457, A-112, B-7, C-15), (IB-4458, A-112, B-10, C-15), (IB-4459, A-113, B-7, C-15), (IB-4460, A-113, B-10, C-15), (IB-4461, A-114, B-7, C-15), (IB-4462, A-114, B-10, C-15), (IB-4463, A-115, B-7, C-15), (IB-4464, A-115, B-10, C-15), (IB-4465, A-116, B-7, C-15), (IB-4466, A-116, B-10, C-15), (IB-4467, A-117, B-7, C-15), (IB-4468, A-117, B-10, C-15), (IB-4469, A-118, B-7, C-15), (IB-4470, A-118, B-10, C-15), (IB-4471, A-119, B-7, C-15), (IB-4472, A-119, B-10, C-15), (IB-4473, A-120, B-7, C-15), (IB-4474, A-120, B-10, C-15), (IB-4475, A-121, B-7, C-15), (IB-4476, A-121, B-10, C-15), (IB-4477, A-122, B-7, C-15), (IB-4478, A-122, B-10, C-15), (IB-4479, A-123, B-7, C-15), (IB-4480, A-123, B-10, C-15), (IB-4481, A-124, B-7, C-15), (IB-4482, A-124, B-10, C-15), (IB-4483, A-125, B-7, C-15), (IB-4484, A-125, B-10, C-15), (IB-4485, A-126, B-7, C-15), (IB-4486, A-126, B-10, C-15), (IB-4487, A-127, B-7, C-15), (IB-4488, A-127, B-10, C-15), (IB-4489, A-128, B-7, C-15), (IB-4490, A-128, B-10, C-15), (IB-4491, A-129, B-7, C-15), (IB-4492, A-129, B-10, C-15), (IB-4493, A-130, B-7, C-15), (IB-4494, A-130, B-10, C-15), (IB-4495, A-131, B-7, C-15), (IB-4496, A-131, B-10, C-15), (IB-4497, A-132, B-7, C-15), (IB-4498, A-132, B-10, C-15), (IB-4499, A-133, B-7, C-15), (IB-4500, A-133, B-10, C-15), (IB-4501, A-134, B-7, C-15), (IB-4502, A-134, B-10, C-15), (IB-4503, A-135, B-7, C-15), (IB-4504, A-135, B-10, C-15), (IB-4505, A-136, B-7, C-15), (IB-4506, A-136, B-10, C-15), (IB-4507, A-137, B-7, C-15), (IB-4508, A-137, B-10, C-15), (IB-4509, A-138, B-7, C-15), (IB-4510, A-138, B-10, C-15), (IB-4511, A-139, B-7, C-15), (IB-4512, A-139, B-10, C-15), (IB-4513, A-140, B-7, C-15), (IB-4514, A-140, B-10, C-15), (IB-4515, A-141, B-7, C-15), (IB-4516, A-141, B-10, C-15), (IB-4517, A-142, B-7, C-15), (IB-4518, A-142, B-10, C-15), (IB-4519, A-143, B-7, C-15), (IB-4520, A-143, B-10, C-15), (IB-4521, A-144, B-7, C-15), (IB-4522, A-144, B-10, C-15), (IB-4523, A-145, B-7, C-15), (IB-4524, A-145, B-10, C-15), (IB-4525, A-146, B-7, C-15), (IB-4526, A-146, B-10, C-15), (IB-4527, A-147, B-7, C-15), (IB-4528, A-147, B-10, C-15), (IB-4529, A-148, B-7, C-15), (IB-4530, A-148, B-10, C-15), (IB-4531, A-149, B-7, C-15), (IB-4532, A-149, B-10, C-15), (IB-4533, A-150, B-7, C-15), (IB-4534, A-150, B-10, C-15), (IB-4535, A-151, B-7, C-15), (IB-4536, A-151, B-10, C-15), (IB-4537, A-152, B-7, C-15), (IB-4538, A-152, B-10, C-15), (IB-4539, A-153, B-7, C-15), (IB-4540, A-153, B-10, C-15), (IB-4541, A-154, B-7, C-15), (IB-4542, A-154, B-10, C-15), (IB-4543, A-155, B-7, C-15), (IB-4544, A-155, B-10, C-15), (IB-4545, A-156, B-7, C-15), (IB-4546, A-156, B-10, C-15), (IB-4547, A-157, B-7, C-15), (IB-4548, A-157, B-10, C-15), (IB-4549, A-158, B-7, C-15), (IB-4550, A-158, B-10, C-15), (IB-4551, A-159, B-7, C-15), (IB-4552, A-159, B-10, C-15), (IB-4553, A-160, B-7, C-15), (IB-4554, A-160, B-10, C-15), (IB-4555, A-161, B-7, C-15), (IB-4556, A-161, B-10, C-15), (IB-4557, A-162, B-7, C-15), (IB-4558, A-162, B-10, C-15), (IB-4559, A-163, B-7, C-15), (IB-4560, A-163, B-10, C-15), (IB-4561, A-164, B-7, C-15), (IB-4562, A-164, B-10, C-15), (IB-4563, A-165, B-7, C-15), (IB-4564, A-165, B-10, C-15), (IB-4565, A-166, B-7, C-15), (IB-4566, A-166, B-10, C-15), (IB-4567, A-167, B-7, C-15), (IB-4568, A-167, B-10, C-15), (IB-4569, A-168, B-7, C-15), (IB-4570, A-168, B-10, C-15), (IB-4571, A-169, B-7, C-15), (IB-4572, A-169, B-10, C-15), (IB-4573, A-170, B-7, C-15), (IB-4574, A-170, B-10, C-15), (IB-4575, A-171, B-7, C-15), (IB-4576, A-171, B-10, C-15), (IB-4577, A-172, B-7, C-15), (IB-4578, A-172, B-10, C-15), (IB-4579, A-173, B-7, C-15), (IB-4580, A-173, B-10, C-15), (IB-4581, A-174, B-7, C-15), (IB-4582, A-174, B-10, C-15), (IB-4583, A-175, B-7, C-15), (IB-4584, A-175, B-10, C-15), (IB-4585, A-176, B-7, C-15), (IB-4586, A-176, B-10, C-15), (IB-4587, A-177, B-7, C-15), (IB-4588, A-177, B-10, C-15), (IB-4589, A-178, B-7, C-15), (IB-4590, A-178, B-10, C-15), (IB-4591, A-179, B-7, C-15), (IB-4592, A-179, B-10, C-15), (IB-4593, A-180, B-7, C-15), (IB-4594, A-180, B-10, C-15), (IB-4595, A-181, B-7, C-15), (IB-4596, A-181, B-10, C-15), (IB-4597, A-182, B-7, C-15), (IB-4598, A-182, B-10, C-15), (IB-4599, A-183, B-7, C-15), (IB-4600, A-183, B-10, C-15), (IB-4601, A-184, B-7, C-15), (IB-4602, A-184, B-10, C-15), (IB-4603, A-185, B-7, C-15), (IB-4604, A-185, B-10, C-15), (IB-4605, A-186, B-7, C-15), (IB-4606, A-186, B-10, C-15), (IB-4607, A-187, B-7, C-15), (IB-4608, A-187, B-10, C-15), (IB-4609, A-188, B-7, C-15), (IB-4610, A-188, B-10, C-15), (IB-4611, A-189, B-7, C-15), (IB-4612, A-189, B-10, C-15), (IB-4613, A-190, B-7, C-15), (IB-4614, A-190, B-10, C-15), (IB-4615, A-191, B-7, C-15), (IB-4616, A-191, B-10, C-15), (IB-4617, A-192, B-7, C-15), (IB-4618, A-192, B-10, C-15), (IB-4619, A-193, B-7, C-15), (IB-4620, A-193, B-10, C-15), (IB-4621, A-194, B-7, C-15), (IB-4622, A-194, B-10, C-15), (IB-4623, A-195, B-7, C-15), (IB-4624, A-195, B-10, C-15), (IB-4625, A-196, B-7, C-15), (IB-4626, A-196, B-10, C-15), (IB-4627, A-197, B-7, C-15), (IB-4628, A-197, B-10, C-15), (IB-4629, A-198, B-7, C-15), (IB-4630, A-198, B-10, C-15), (IB-4631, A-199, B-7, C-15), (IB-4632, A-199, B-10, C-15), (IB-4633, A-200, B-7, C-15), (IB-4634, A-200, B-10, C-15), (IB-4635, A-201, B-7, C-15), (IB-4636, A-201, B-10, C-15), (IB-4637, A-202, B-7, C-15), (IB-4638, A-202, B-10, C-15), (IB-4639, A-203, B-7, C-15), (IB-4640, A-203, B-10, C-15), (IB-4641, A-204, B-7, C-15), (IB-4642, A-204, B-10, C-15), (IB-4643, A-205, B-7, C-15), (IB-4644, A-205, B-10, C-15), (IB-4645, A-206, B-7, C-15), (IB-4646, A-206, B-10, C-15), (IB-4647, A-207, B-7, C-15), (IB-4648, A-207, B-10, C-15), (IB-4649, A-208, B-7, C-15), (IB-4650, A-208, B-10, C-15), (IB-4651, A-209, B-7, C-15), (IB-4652, A-209, B-10, C-15), (IB-4653, A-210, B-7, C-15), (IB-4654, A-210, B-10, C-15), (IB-4655, A-211, B-7, C-15), (IB-4656, A-211, B-10, C-15), (IB-4657, A-212, B-7, C-15), (IB-4658, A-212, B-10, C-15), (IB-4659, A-213, B-7, C-15), (IB-4660, A-213, B-10, C-15), (IB-4661, A-214, B-7, C-15), (IB-4662, A-214, B-10, C-15), (IB-4663, A-215, B-7, C-15), (IB-4664, A-215, B-10, C-15), (IB-4665, A-216, B-7, C-15), (IB-4666, A-216, B-10, C-15), (IB-4667, A-217, B-7, C-15), (IB-4668, A-217, B-10, C-15), (IB-4669, A-218, B-7, C-15), (IB-4670, A-218, B-10, C-15), (IB-4671, A-219, B-7, C-15), (IB-4672, A-219, B-10, C-15), (IB-4673, A-220, B-7, C-15), (IB-4674, A-220, B-10, C-15), (IB-4675, A-221, B-7, C-15), (IB-4676, A-221, B-10, C-15), (IB-4677, A-222, B-7, C-15), (IB-4678, A-222, B-10, C-15), (IB-4679, A-223, B-7, C-15), (IB-4680, A-223, B-10, C-15), (IB-4681, A-224, B-7, C-15), (IB-4682, A-224, B-10, C-15), (IB-4683, A-225, B-7, C-15), (IB-4684, A-225, B-10, C-15), (IB-4685, A-226, B-7, C-15), (IB-4686, A-226, B-10, C-15), (IB-4687, A-227, B-7, C-15), (IB-4688, A-227, B-10, C-15), (IB-4689, A-228, B-7, C-15), (IB-4690, A-228, B-10, C-15), (IB-4691, A-229, B-7, C-15), (IB-4692, A-229, B-10, C-15), (IB-4693, A-230, B-7, C-15), (IB-4694, A-230, B-10, C-15), (IB-4695, A-231, B-7, C-15), (IB-4696, A-231, B-10, C-15), (IB-4697, A-232, B-7, C-15), (IB-4698, A-232, B-10, C-15), (IB-4699, A-233, B-7, C-15), (IB-4700, A-233, B-10, C-15), (IB-4701, A-234, B-7, C-15), (IB-4702, A-234, B-10, C-15), (IB-4703, A-235, B-7, C-15), (IB-4704, A-235, B-10, C-15), (IB-4705, A-236, B-7, C-15), (IB-4706, A-236, B-10, C-15), (IB-4707, A-237, B-7, C-15), (IB-4708, A-237, B-10, C-15), (IB-4709, A-238, B-7, C-15), (IB-4710, A-238, B-10, C-15), (IB-4711, A-239, B-7, C-15), (IB-4712, A-239, B-10, C-15), (IB-4713, A-240, B-7, C-15), (IB-4714, A-240, B-10, C-15), (IB-4715, A-241, B-7, C-15), (IB-4716, A-241, B-10, C-15), (IB-4717, A-242, B-7, C-15), (IB-4718, A-242, B-10, C-15), (IB-4719, A-243, B-7, C-15), (IB-4720, A-243, B-10, C-15), (IB-4721, A-244, B-7, C-15), (IB-4722, A-244, B-10, C-15), (IB-4723, A-245, B-7, C-15), (IB-4724, A-245, B-10, C-15), (IB-4725, A-246, B-7, C-15), (IB-4726, A-246, B-10, C-15), (IB-4727, A-247, B-7, C-15), (IB-4728, A-247, B-10, C-15), (IB-4729, A-248, B-7, C-15), (IB-4730, A-248, B-10, C-15), (IB-4731, A-249, B-7, C-15), (IB-4732, A-249, B-10, C-15), (IB-4733, A-250, B-7, C-15), (IB-4734, A-250, B-10, C-15), (IB-4735, A-251, B-7, C-15), (IB-4736, A-251, B-10, C-15), (IB-4737, A-252, B-7, C-15), (IB-4738, A-252, B-10, C-15), (IB-4739, A-253, B-7, C-15), (IB-4740, A-253, B-10, C-15), (IB-4741, A-254, B-7, C-15), (IB-4742, A-254, B-10, C-15), (IB-4743, A-255, B-7, C-15), (IB-4744, A-255, B-10, C-15), (IB-4745, A-256, B-7, C-15), (IB-4746, A-256, B-10, C-15), (IB-4747, A-257, B-7, C-15), (IB-4748, A-257, B-10, C-15), (IB-4749, A-258, B-7, C-15), (IB-4750, A-258, B-10, C-15), (IB-4751, A-259, B-7, C-15), (IB-4752, A-259, B-10, C-15), (IB-4753, A-260, B-7, C-15), (IB-4754, A-260, B-10, C-15), (IB-4755, A-261, B-7, C-15), (IB-4756, A-261, B-10, C-15), (IB-4757, A-262, B-7, C-15), (IB-4758, A-262, B-10, C-15), (IB-4759, A-263, B-7, C-15), (IB-4760, A-263, B-10, C-15), (IB-4761, A-264, B-7, C-15), (IB-4762, A-264, B-10, C-15), (IB-4763, A-265, B-7, C-15), (IB-4764, A-265, B-10, C-15), (IB-4765, A-266, B-7, C-15), (IB-4766, A-266, B-10, C-15), (IB-4767, A-267, B-7, C-15), (IB-4768, A-267, B-10, C-15), (IB-4769, A-268, B-7, C-15), (IB-4770, A-268, B-10, C-15), (IB-4771, A-269, B-7, C-15), (IB-4772, A-269, B-10, C-15), (IB-4773, A-270, B-7, C-15), (IB-4774, A-270, B-10, C-15)

Испытательный пример 1. Ингибирующая активность в отношении рецептора DP in vitro

1) Получение тромбоцитов и метод анализа сАМР

При помощи шприца одна девятая часть которого была заполнена 3,8% цитратом натрия, у здорового добровольца отбирали 30 мл периферической крови. Полученную кровь центрифугировали с ускорением 180 g в течение 10 минут при комнатной температуре, супернатант собирали и использовали в качестве плазмы с высоким содержанием тромбоцитов (PRP). Полученную PRP промывали промывочным буфером и центрифугировали три раза (промытые тромбоциты WP), после чего производили подсчет тромбоцитов при помощи счетчика миниатюрных клеток. Промытые тромбоциты (WP) вводили в чашку в количестве 1,5 × 108(анализ и чашку обрабатывали 3-изобутил-1-метилксантином (IBMX; 0,5 мМ) в течение 5 минут. Взаимодействие инициировали, добавляя 100 нМ PGD2 через 5 минут после введения испытуемого соединения. Взаимодействие прекращали, добавляя через 2 минуты 1 н. раствор хлористоводородной кислоты, после чего клетки разрушали 12% тритоном Х-100. Количество сАМР в супернатанте определяли методом равномерной неспецифической флуоресценции (HTRF).

2) Анализ связывания с рецептором

Полученные промытые тромбоциты (WP) гомогенизировали и в результате выполнения высокоскоростного центрифугирования собирали мембранную фракцию. В чашку вводили соединение по настоящему изобретению или эталонное соединение А (№ IC-73, описанное в WO 2003/097598) и [3H]-PGD2. Затем добавляли мембранную фракцию тромбоцитов с концентрацией белка 2 мг/мл, смешивали в чашке и помещали на лед на 2 часа. Реакционный раствор переносили на фильтр для сорбции белка в малом количестве и восемь раз промывали промывочным раствором, используя харвестер клеток. После последней промывки тщательно удаляли воду и вводили сцинтиллятор. Ингибирующую активность в отношении рецептора DP определяли, измеряя [3H] в устройстве Micro Beta.

В таблице 61 приведены значения 50% DP-ингибирующей концентрации (IC50), полученные при выполнении анализа сАМР, и значения Ki, полученные при выполнении анализа связывания с рецептором.

3) Анализ агонистов и антагонистов простаноида

Агонистическую и антагонистическую активность соединений по настоящему изобретению в отношении рецепторов простаноида определяли на основании внутриклеточного кальциевого потока или продуцирования сАМР, служащих в качестве индикатора, с использованием клеток НЕК 293, экспрессирующих соответственно ЕР1, ЕР2, ЕР3, ЕР4, FP, TP и IP человека. Испытанные соединение не проявляли агонистической активности в отношении указанных простаноидов. С другой стороны, у испытанных соединений была обнаружена сильная антагонистическая активность (IC50), которая более чем в двадцать раз превышала значение IC50, полученное при выполнении анализа сАМР в промытых тромбоцитах (WP).

Таблица 61
№ соединения IC50 (нМ) Ki (нМ) № соединения IC50 (нМ) Ki (нМ)
I-7 2,4 II-60 0,88 2,6
I-8 2,1 II-61 2,1 1,4
I-10 2,7 30 II-62 1,1 4,7
I-11 3,0 II-65 0,14 16
I-12 4,2 II-67 1,7
I-18 1,6 II-68 17
I-30 0,51 II-69 1,4
I-31 0,16 3,6 II-71 4,1
II-8 4,6 II-73 1,0 1,1
II-10 0,41 0,65 II-74 0,52 0,24
II-11 2,3 II-75 0,58 0,58
II-13 0,28 0,81 II-77 3,6
II-16 0,25 0,87 II-79 2,3
II-17 0,23 0,57 II-80 0,20 0,23
II-18 4,9 II-81 1,8 2,6
II-19 1,1 2,0 II-82 1,1 5,0
II-20 4,3 II-83 2,0 20
II-24 0,51 1,7 II-84 0,18 0,33
II-25 0,67 1,6 II-85 0,51 1,7
II-26 0,43 0,63 II-88 0,23 1,5
II-27 1,0 1-4 II-89 2,1 20
II-28 2,5 3,8 II-90 0,59
II-29 0,38 0,74 II-91 1,3
II-29 0,38 0,74 II-91 1,3
II-31 0,81 3,7 II-92 0,36 0,58
II-33 0,30 1,9 II-94 2,0 1,7
II-35 0,47 3,1 II-95 2,4 4,7
II-37 1,5 II-96 0,29 0,33
II-38 0,65 0,25 II-99 0,59 11
II-41 3,5 II-100 2,4 12,8
II-43 0,74 2,3 II-101 0,21 22
II-44 0,69 1,6 II-105 1,5 16
II-46 0,79 0,87 II-106 1,6 19
II-47 3,1 2,2 II-108 0,13 13
II-48 4,6 II-110 0,36 9,8
II-51 0,64 0,52 II-111 0,70 36
II-53 2,3 II-112 0,12 9,3
II-54 0,42 0,27 II-134 2,7 8,5
II-55 3,0 II-135 0,13 0,49
II-57 1,2
II-58 3,5
II-59 4,3

Испытательный пример 2. Испытание с использованием модели астмы у крыс, индуцированной овальбумином (OVA)

Серых (BN) крыс сенсибилизировали путем внутрибрюшинного введения 0,1 мг/мл овальбумина (OVA) и 1 мг геля гидроксида алюминия. Раствор 1% OVA распыляли при помощи ультразвукового ингалятора (NE-U17), подвергая крыс воздействию ингалируемого аэрозоля в течение 30 минут в камере для ингаляции через 12, 19, 26 и 33 дней после сенсибилизации. За один час до 4-го воздействия антигена крысам перорально вводили соединения по настоящему изобретению в дозе 10 мг/кг один раз в день на протяжении трех последовательных дней. В контрольной группе крысам вводили 0,5% метилцеллюлозы вместо соединения по настоящему изобретению.

В яремную вену крыс, анестезированных пентобарбиталом (80 мг/кг, внутрибрюшинно), последовательно инъецировали ацетилхолин (3,9, 7,8, 15,6, 31,3, 62,5, 125, 250 и 500 мкг/кг), начиная с более низкой дозы, с интервалами в 5 минут через три дня после четвертого воздействия антигена и измеряли немедленную сократительную реакцию дыхательных путей (увеличение давления инсуффляции) при помощи модифицированного метода Коннзетта и Ресслера. Интенсивность ингибирования гиперчувствительности по сравнению с контрольной группой высчитывали на основании площади под кривой (AUC) зависимости реакции от концентрации ацетилхолина.

После окончания измерения повышенной гиперчувствительности дыхательных путей бронхи и альвеолы крыс трижды промывали 5 мл физиологического раствора. Общее число клеток в промывных водах подсчитывали при помощи гемоцитометра под световым микроскопом и определяли интенсивность ингибирования инфильтрации клеток воспалительного инфильтрата по сравнению с контрольной группой. Кроме того, методом ELISA измеряли муцин в промывной жидкости дыхательных путей, используя якалин, муцин-связывающий лектин, и высчитывали интенсивность ингибирования секреции слизи по сравнению с контрольной группой.

Результаты приведены в таблице 62:

Таблица 62
№ соеди-нения доза (мг/кг) интенсивность ингибирования (%)
гиперчувствительность дыхательных путей инфильтрация клеток воспалительного инфильтрата секреция слизи
II-1 10 59 76 79
II-3 10 50 78 78
II-13 10 99 46 47
II-16 10 131 67 76
II-17 10 89 53 49
II-19 10 54 51 59
II-24 10 77 67 89
II-26 10 97 37 121
II-27 10 49 49 118
II-29 10 89 60 110
II-33 10 72 57 76
II-35 10 88 60 84
II-38 10 39 69 71
II-43 10 56 33 98
II-54 10 119 39 106
II-63 10 41 59 79
II-74 10 111 65 92
II-80 10 39 57 82
II-84 10 82 54 56
II-92 10 53 46 44
II-96 10 105 46 52

Испытательный пример 3. Испытание с использованием модели отека полости носа у морских свинок

Ниже проиллюстрированы методы измерения резистентности полости носа и активности против отека полости носа с использованием морских свинок.

Самцов морских свинок Хартлея сенсибилизировали путем ингаляции аэрозоля, содержащего 1% раствор овальбумина (OVA), в течение 10 минут два раза с интервалом в одну неделю и инициировали реакцию, подвергая животных воздействию антигена через 7 дней. Морским свинкам, анестезированным пентобарбиталом (30 мг/кг, внутрибрюшинно), рассекали трахею и вводили канюли со стороны полости носа и легких. Со стороны легкого присоединяли аппарат искусственной вентиляции легких, подающий 4 мл воздуха за один раз со скоростью 60 раз/мин. Спонтанное дыхание морской свинки прекращали путем введения галламина (2 мг/кг, внутривенно) и при помощи аппарата искусственной вентиляции легких через канюлю со стороны носа подавали в нос 4 мл воздуха за один раз со скоростью 70 раз/мин. Давление воздуха, необходимое для подачи воздуха, измеряли при помощи датчика, прикрепленного к боковому ответвлению, и использовали в качестве индикатора резистентности полости носа. Морских свинок подвергали воздействию антигена, распыляя аэрозоль, содержащий 3% раствор OVA, между аппаратом искусственной вентиляции легких и канюлей в полости носа в течение трех минут. Соединения по настоящему изобретению вводили внутривенно за 10 минут до воздействия антигена. Резистентность полости носа постоянно измеряли в течение периода времени от 0 до 30 минут и интенсивность ингибирования по сравнению с наполнителем определяли на основании площади под кривой (AUC), построенной в течение 30 минут с указанием резистентности полости носа (см Н2О) на оси ординат и времени (от 0 до 30 минут) на оси абсцисс.

Примеры приготовления лекарственного средства

Нижеследующие примеры приготовления лекарственного средства 1-8 приведены только в иллюстративных целях и не ограничивают объем настоящего изобретения. Термин “активный ингредиент” означает соединения по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

Пример приготовления лекарственного средства 1

Твердую желатиновую капсулу получают, использую следующие ингредиенты:

Количество (мг/капсулу)
активный ингредиент 250
крахмал (сухой) 200
стеарат магния 10
Всего 460 мг

Пример приготовления лекарственного средства 2

Таблетку получают, используя следующие ингредиенты:

Количество (мг/таблетку)
активный ингредиент 250
целлюлоза (микрокристаллическая) 400
диоксид кремния (дымящий) 10
стеариновая кислота 5
Всего 665 мг

Вышеуказанные ингредиенты смешивают и прессуют с образованием таблетки массой 665 мг/таблетку.

Пример приготовления лекарственного средства 3

Аэрозольный раствор получают, используя следующие ингредиенты:

масса
активный ингредиент 0,25
этанол 25,75
пропеллент 22 (хлордифторэтан) 74,00
Всего 100,00

Активный ингредиент и этанол смешивают, смесь добавляют к части пропеллента 22, полученный раствор охлаждают до -30°С и переносят в заполняющее устройство. В баллон из нержавеющей стали вводят необходимое количество смеси и содержимое баллона разбавляют остальным пропеллентом. На баллон устанавливают клапанное устройство.

Пример приготовления лекарственного средства 4

Таблетку, содержащую 60 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

активный ингредиент 60 мг
крахмал 45 мг
микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
поливинилпирролидон (10% водный раствор) 4 мг
карбоксиметиловый крахмал натрия 4,5 мг
стеарат магния 0,5 мг
тальк 1 мг
Всего 150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито с размером отверстий № 45 стандарта США и тщательно смешивают. Полученный порошок смешивают с раствором, содержащим поливинилпирролидон, и смесь просеивают через сито с размером отверстий № 14 стандарта США. Гранулированный порошок сушат при 50°С и просеивают через сито с размером отверстий № 18 стандарта США. Карбоксиметиловый крахмал натрия, стеарат магния и тальк просеивают через сито с размером отверстий № 60 стандарта США и добавляют к гранулированному порошку, смешивают и прессуют в таблетирующей машине с образованием таблетки массой 150 мг/таблетку.

Пример приготовления лекарственного средства 5

Капсулу, содержащую 80 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

активный ингредиент 80 мг
крахмал 59 мг
микрокристаллическая целлюлоза 59 мг
стеарат магния 2 мг
Всего 200 мг

Активный ингредиент, крахмал, целлюлозу и стеарат магния смешивают, просеивают через сито с размером отверстий № 45 стандарта США и вводят в твердые желатиновые капсулы, получая при этом лекарственное средство в капсуле, содержащей 200 мг/капсулу.

Пример приготовления лекарственного средства 6

Суппозиторий, содержащий 225 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

активный ингредиент 225 мг
глицерид насыщенной жирной кислоты 2000 мг
Всего 2225 мг

Активный ингредиент просеивают через сито с размером отверстий № 60 стандарта США и суспендируют в глицериде насыщенной жирной кислоты, расплавленном при минимальном нагревании. Затем смесь охлаждают в форме в количестве 2 г.

Пример приготовления лекарственного средства 7

Суспензию, содержащую 50 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

активный ингредиент 50 мг
натрий-карбоксиметилцеллюлоза 50 мг
сироп 1,25 мл
раствор бензойной кислоты 0,10 мл
ароматизатор в любом количестве
пигмент в любом количестве
Всего (с добавлением очищенной воды) 5 мл

Активный ингредиент просеивают через сито с размером отверстий № 45 стандарта США и смешивают с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты и ароматизатор разбавляют частью воды, добавляют к пасте и перемешивают. Добавляют необходимое количество воды, получая при этом требуемую суспензию.

Пример приготовления лекарственного средства 8

Лекарственное средство для внутривенной инъекции получают следующим образом:

активный ингредиент 100 мг
глицерид насыщенной жирной кислоты 1000 мл

Раствор, содержащий вышеуказанный активный ингредиент, обычно инъецируют субъекту внутривенно со скоростью 1 мл/мин.

Промышленная применимость

Установлено, что новое производное сульфонамида обладает антагонистической активностью в отношении рецептора DP и оказывает эффективное действие при лечении аллергических заболеваний.

1. Соединение общей формулы (III)

в котором кольцо D является бензольным кольцом, 2-пиридоновым кольцом, пиридиновым кольцом, бензоксазолоновым кольцом, бензоксадиноновым кольцом или бензимидазольным кольцом;
R1 означает карбокси или гидрокси;
R2 независимо означает атом галогена;
алкил, необязательно замещенный атомом галогена, арилом или алкиламином;
алкинил, необязательно замещенный алкилокси;
гидрокси;
карбокси;
алкилокси, необязательно замещенный фенилом, ароматическим гетероциклическим кольцом, которое означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота;
алкилсульфонил;
арилокси;
амино, необязательно замещенный алкилом; ацилом, необязательно замещенным алкилом или алкилокси; алкилоксикарбонилом; алкансульфонилом; арилсульфонилом или алкилкарбамоилом;
карбамоил, необязательно замещенный алкилом, фенилом, циклоалкилом, ацетилом, алкансульфонилом, гетероарилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилом, который означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее один или три гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота, и которое необязательно замещено алкилом или циклоалкилом;
ацил;
циано;
нитро;
арил;
гетероарил, который означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и которое необязательно замещено алкилом;
алкилсульфонил;
морфолинилсульфонил;
неароматическую гетероциклическую группу, которая означает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы;
R3 означает C16алкилокси, С16алкилтио;
R4 означает атом галогена или алкилокси;
R5 означает алкил;
М означает сульфонил;
L3 независимо означает алкилен, необязательно содержащий один атом кислорода или азота, алкенилен, или -N(R7)-;
R7 независимо означает атом водорода, алкил;
Y означает простую связь или СО;
Z означает СН или N;
n означает 0 или 1;
р означает 0, 1 или 2;
q означает 0 или 1; при условии, что R1 не означает карбокси, когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3- означает -(O-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является ортоположением в кольце D;
его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R1 означает карбокси и -L3- означает -(O-необязательно замещенный алкилен)-;
его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, в котором кольцо D является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;
его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, в котором R3 означает необязательно замещенный C16 алкилокси или необязательно замещенный С16 алкилтио;
его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, в котором Y означает простую связь;
его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, в котором R2 означает атом галогена; алкил, необязательно замещенный атомом галогена, арилом или алкиламино;
алкилокси, необязательно замещенный фенилом, ароматическим гетероциклицеским кольцом, которое означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота;
амино, необязательно замещенный алкилом, ацилом, необязательно замещенным алкилом или алкилокси, алкилоксикарбонилом, алкансульфонилом, арилсульфонилом или алкилкарбамоилом;
карбамоил, необязательно замещенный алкилом, фенилом, циклоалкилом, ацетилом, алкансульфонилом, гетероарилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилом, который означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее один или три гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота, и которое необязательно замещено алкилом или циклоалкилом;
арил;
гетероарил, который означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и которое необязательно замещено алкилом; или
неароматическую гетероциклическую группу, которая означает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы; и
р означает 1 или 2;
его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, в котором R2 означает атом галогена; амино, необязательно замещенный алкилом, ацилом, необязательно замещенным алкилом или алкилокси, алкилоксикарбонилом, алкансульфонилом, арилсульфонилом или алкилкарбамоилом;
карбамоил, необязательно замещенный алкилом, фенилом, циклоалкилом, ацетилом, алкансульфонилом, гетероарилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилом, который означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее один или три гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота, и которое необязательно замещено алкилом или циклоалкилом;
арил;
гетероарил, который означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и которое необязательно замещено алкилом; или
неароматическую гетероциклическую группу, которая означает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы; и
р означает 1 или 2;
его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, в котором R2 означает атом галогена; алкил, необязательно замещенный атом галогена, арилом или алкиламино; алкилокси, необязательно замещенный фенилом, ароматическим гетероциклическим кольцом, которое означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота; и
q означает 0 или 1;
его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором положение замещения между Y и L3 является метаположением в кольце D;
его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение общей формулы (IV)

в котором кольцо D является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;
кольцо Е является кольцом формулы
, или
R1 означает карбокси;
R2 означает атом галогена, алкил, алкилокси;
R3 означает C16 алкилокси;
М означает сульфонил;
L3 означает алкилен, необязательно содержащий один атом кислорода, или алкенилен;
Y означает простую связь или кислород;
Z означает СН;
n означает 0;
р означает 0 или 1;
q означает 0;
при условии, что a) R1 не означает карбокси, когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3- означает -(O-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является орто-положением в кольце D, b) группа формулы

не является группой формулы

когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3- означает -(O-алкилен)-и положение замещения L3 и Y является параположением в кольце D;
его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.10, в котором R1 означает карбокси и -L3- означает - (O-необязательно замещенный алкилен)-;
его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.10, в котором кольцо D является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом; его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.10, в котором R3 означает C16 алкилокси или C16 алкилтио;
его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.10, в котором Y означает простую связь; его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.10, в котором R2 означает атом галогена, алкил или алкилокси; и р означает 1; его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.10, в котором R2 означает атом галогена, и р означает 1;
его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.10, в котором положение замещения между Y и L3 является метаположением в кольце D;
его фармацевтически приемлемая соль.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора DP, содержащая соединение по любому из пп.1-17, его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, которая является лекарственным средством для лечения аллергии.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой лекарственное средство для лечения аллергии является лекарственным средством для лечения астмы.

21. Способ лечения заболевания, обусловленного рецептором DP, отличающийся введением соединения по любому из пп.1-17, его фармацевтически приемлемой соли.

22. Способ по п.21, в котором заболевание, обусловленное рецептором DP, является астмой.

23. Применение соединения по любому из пп.1-17, его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного рецептором DP.

24. Применение соединения по п.23, его фармацевтически приемлемой соли, в котором заболевание, обусловленное рецептором DP, является астмой.

25. Соединение общей формулы (V)

в котором кольцо D является бензольным кольцом, 2-пиридоновым кольцом, пиридиновым кольцом, бензоксазолоновым кольцом, бензоксадиноновым кольцом или бензимидазольным кольцом;
R1 означает карбокси или гидрокси;
R2 независимо означает атом галогена;
алкил, необязательно замещенный атомом галогена, арилом или алкиламином;
алкинил, необязательно замещенный алкилокси;
гидрокси;
карбокси;
алкилокси, необязательно замещенный фенилом, ароматическим гетероциклическим кольцом, которое означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота;
алкилсульфонил;
арилокси;
амино, необязательно замещенный алкилом; ацилом, необязательно замещенным алкилом или алкилокси; алкилоксикарбонилом; алкансульфонилом; арилсульфонилом или алкилкарбамоилом;
карбамоил, необязательно замещенный алкилом, фенилом, циклоалкилом, ацетилом, алкансульфонилом, гетероарилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилом, который означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее один или три гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота, и которое необязательно замещено алкилом или циклоалкилом;
ацил;
циано;
нитро;
арил;
гетероарил, который означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и которое необязательно замещено алкилом;
алкилсульфонил;
морфолинилсульфонил;
неароматическую гетероциклическую группу, которая означает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы;
R8 означает атом галогена, трифторметансульфонилокси или пиперазино;
L3 независимо означает алкилен, необязательно содержащий один атом кислорода или азота, алкенилен, или -N(R7)-;
R7 означает атом водорода, алкил;
р означает 1 или 2;
при условии, что положение замещения пиперидиногруппы и L3 не является орто-положением в кольце D, когда кольцо D является бензольным кольцом и -L3- означает -(O-алкилен)-;
его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение по п.25, в котором кольцо D является бензольным кольцом и R8 означает атом галогена; его фармацевтически приемлемая соль.

27. Соединение по п.25, в котором кольцо D является бензольным кольцом и R8 означает пиперазино; его фармацевтически приемлемая соль.

28. Соединение по п.25, в котором R1 означает карбокси и -L3- означает -(O-метилен)-; его фармацевтически приемлемая соль.

29. Соединение по п.25, в котором R2 означает атом галогена;
амино, необязательно замещенный алкилом; ацилом, необязательно замещенным алкилом или алкилокси; алкилоксикарбонилом; алкансульфонилом; арилсульфонилом или алкилкарбамоилом;
карбамоил, необязательно замещенный алкилом, фенилом, циклоалкилом, ацетилом, алкансульфонилом, гетероарилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилом, который означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее один или три гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота, и которое необязательно замещено алкилом или циклоалкилом;
арил;
гетероарил, который означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и которое необязательно замещено алкилом; или
неароматическую гетероциклическую группу, которая означает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы; и
р означает 1 или 2;
его фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединение по п.25, в котором положение замещения между R8 и L3 в кольце D является метаположением;
его фармацевтически приемлемая соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим антипролиферативной активностью, формулы (1) где W обозначает N или C-R2; Х обозначает -NH-; Y обозначает СН; Z обозначает галоген, -NO2, С2-С3алкинил-, галоген-С1-С 3алкил- и -С(=O)-С1-С3алкил, А обозначает группу формулы (i), (ii) или (iii) или Q1 обозначает фенил; В1 , В2, В3 и В4 независимо друг от друга обозначают C-RgRh, N-Ri или О; R1 обозначает водород; R2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген и -OR 4; Ra, Rb, Rc, Rd , Re и Rf независимо друг от друга обозначают водород; Rg и Rh независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, =O, -OR4 и -NR4C(=O)R5; или обозначают необязательно однозамещенный либо двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил и фенил, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей R8/, -OR 4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4 и -C(=O)NR 4R5, где R8/ и другие значения радикалов указаны в формуле изобретения, необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.

Изобретение относится к производным дитиолтионов, которые являются ингибиторами моноаминооксидазы, в частности ингибиторами МАО-В. .

Изобретение относится к средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой замещенные 1H-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.

Изобретение относится к новым 5-6-членным азотсодержащим гетероциклическим соединениям, выбранным из производных пиридина, пиримидина, имидазолина, оксадиазолина, таким, как, например, ,которые обладают ингибирующей активностью в отношении аспартилпротеазы, такой как ВАСЕ-1.

Изобретение относится к новым пиримидиновым производным, обладающим ингибирующей активностью в отношении FAK, формулы (I), где R0 означает водород; R1 означает 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота, замещенных (С1-С7)алкилом, гидроксигруппой, диалкиламиногруппой или 6-членным гетероциклом, включающим один атом азота; R2 означает водород; R 3 означает карбамоил, замещенный один или два раза (С 1-С7)алкилом; 5-членный гетероцикл, включающий 4 атома азота; SO2N(R12)R13, где R12 означает водород или (низш.)алкил, и R 13 означает водород, (С1-С7)алкил, (С1-С7)алкокси(С1-С7 )алкил, ди(С1-С7)алкиламино(С1 -С7)алкил, гидрокси(С1-С7)алкил, или R12 и R13 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, 6-членный гетероцикл, включающий два атома азота, который является незамещенным или замещенным (С1-С7)алкилом; R4 означает водород; R5 означает галоид; R6 означает водород; R7 означает водород; (С1-С 7)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный ди(С1-С 7)алкиламино, (С1-С7)алкилом, гидрокси, 6-членным гетероциклом, включающим 1 или 2 кольцевых атомов азота или кислорода, незамещенный или замещенный (С1-С 7)алкилом; 6-членный гетероциклокси, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С1-С 7)алкилом; гетероцикл(С1-С7)алкилокси, где гетероцикл означает 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 кольцевых атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный (С1-С7)алкилом; R8 означает водород; галоид; (C1-С7)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С1-С7 )алкилом; гетероцикл(С1-С7)алкилокси, где гетероцикл означает 5-членный гетероцикл, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С1-С 7)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный один или два раза заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С1-С7)алкила, аминокарбонила и (С 1-С7)алкиламино; 6-членный гетероциклокси, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный 1-5 раз (С 1-С7)алкилом или ди(С1-С7 )алкиламино; или R7 и R8 образуют вместе с атомами, с которыми они соединены, 6-членный гетероцикл, включающий 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный один или два раза (С1-С7)алкилом или оксогруппой; R9 означает водород; R10 означает (С 1-С7)алкокси, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим антипролиферативной активностью, формулы (1) где W обозначает N или C-R2; Х обозначает -NH-; Y обозначает СН; Z обозначает галоген, -NO2, С2-С3алкинил-, галоген-С1-С 3алкил- и -С(=O)-С1-С3алкил, А обозначает группу формулы (i), (ii) или (iii) или Q1 обозначает фенил; В1 , В2, В3 и В4 независимо друг от друга обозначают C-RgRh, N-Ri или О; R1 обозначает водород; R2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген и -OR 4; Ra, Rb, Rc, Rd , Re и Rf независимо друг от друга обозначают водород; Rg и Rh независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, =O, -OR4 и -NR4C(=O)R5; или обозначают необязательно однозамещенный либо двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил и фенил, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей R8/, -OR 4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4 и -C(=O)NR 4R5, где R8/ и другие значения радикалов указаны в формуле изобретения, необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.
Изобретение относится к новому, улучшенному способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида, который находит применение в медицине в качестве субстанций лекарственных средств для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов, микобактериальных и вирусных инфекций, взаимодействием 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты, отличающемуся тем, что взаимодействие 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в эквимолекулярном соотношении проводят в среде -бутиролактона при температуре 90-100°С в течение 2 часов с последующей очисткой целевого продукта в водном растворе аммиака при 75-80°С и выделением из раствора при рН 4,5.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R1 выбран из группы, состоящей из этила, 2-фторэтила и изопропила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, гидрокси, C1-7-алкокси, С3-7-циклоалкила, галогена, -C(О)OR6, где R6 представляет собой С 1-7-алкил, амино, фенила, фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галоген-C1-7 -алкила и галоген-С1-7-алкокси, пиридила, имидазолила, триазолила и пирролила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкокси, амино, -O-бензила и -о-тетрагидропиранила; или R2 и R3 связаны друг с другом с образованием цикла вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R2 и R3 вместе представляют собой -CH=CH-NH-; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, пиридила и пиримидила; R5 и R5 независимо друг от друга выбраны из водорода или метила; А выбран из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-7 -алкила, С3-7-циклоалкила, C1-7-алкилсульфонила, -O-C1-7-алкилсульфонила, гидрокси, C1-7 -алкокси, гидрокси-С1-7-алкила, гидрокси-С2-7 -алкокси, дигидрокси-С3-7-алкокси, C1-7 -алкиламино, ди-С1-7-алкиламино, амино-С2-7 -алкокси, амино-С1-7-алкила, -C(O)NR10R 11, -О-C1-7-алкилен-С(O)NR10R 11, -C(O)OR10, -C1-7-алкилен-С(O)ОR 10, -O-С1-7-алкилен-С(O)ОR10, галогена, галоген-С1-7-алкокси, циано-С1-7-алкокси, фторфенила, пиридила, тетразолила и тетразолил-С1-7 -алкокси; 1,3-бензодиоксолила; нафтила; пиримидинила; пиридила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-С1-7-алкиламино, С3-7-циклоалкиламино, галогена, циано, морфолинила, имидазолила и -NH-C(O)-R9, где R9 представляет собой C1-7-алкил или С3-7-циклоалкил, и индолила; R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой водород или C1-7-алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным 2-метил-4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина формулы 1, в которой R1 представляет собой (1-6С)алкил; R2 представляет собой галоген; R 3 представляет собой SO2NR5R 6 или (1-4С)алкокси; Х представляет собой О или NR 7; R4 представляет собой R8-(2-8C)алкил, R8-(3-8C)алкенил или R8-(2-4C)алкокси-(2-4C)алкил; Z представляет собой CN или NO2; R5 и R 6 независимо друг от друга представляют собой Н или (1-4С)алкил; или R5 вместе с R6 и N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О; R8 представляет собой ОН, (1-4С)алкокси, NH2; NR 9C(O)R11, NR9SO2R 11 или C(O)NR9R10; R7 и R9 независимо представляют собой Н или (1-4С)алкил; R10 представляет собой (1-4С)алкил; R11 представляет собой (1-4С)алкил, (1-4С)алкокси(1-4С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (1-4С)алкокси или фенил или (4-5С)гетероарил, причем (4-5С)гетероарил обозначает ароматическую группу, имеющую 4-5 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и О; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами, общей формулы (I) в виде Е-изомера, в котором -а 1=a2-а3=а4- представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-1); -b1 =b2-b3=b4- представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (b-1); n равно 0; m равно 2; каждый из радикалов R1 независимо друг от друга означает атом водорода; C1-6алкил; R2a означает цианогруппу; X1 означает -NR1-; R3 представляет собой С2-6алкенил, замещенный цианогруппой; R4 означает C1-6алкил; R5 представляет собой радикал формулы -Y-Alk-L, -Alk'-Y-L или -Alk'-Y-Alk-L; каждый из радикалов Alk или Alk' независимо представляет собой двухвалентную C1-6алкильную или С2-6 алкенильную группу; L означает арил или Het; Y означает NR 1; -CH=N-O-; Het означает 5- или 6-членную полностью ненасыщенную кольцевую систему, в которой один, два или три кольцевых элемента представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и в которой остальные кольцевые элементы представляют собой атомы углерода; и, если возможно, любой азотный кольцевой элемент может быть необязательно замещен C1-6алкилом; причем кольцевая система необязательно может быть соединена с бензольным кольцом; и в которой любой атом углерода кольца, включая любой атом углерода необязательно присоединенного бензольного кольца, каждый независимо может быть замещен заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, C1-6алкил, гидроксиС1-4 алкил, карбоксиС1-4алкил, С1-4алкилкарбонилоксиС 1-4алкил, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил, арилокси, морфолинил, арил, Het1; Het1 означает тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя С1-4 алкильными радикалами; Q означает атом водорода; каждый арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, C1-6алкил, С2-6алкинил, циано, полигалогенС1-6алкил или Het1, а также к его фармацевтически приемлемьм аддитивным солям.

Изобретение относится к новым производным 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина, представленным формулой I, где R1 представляет собой (1-6С)алкил; R2 представляет собой галоген, (1-4С)алкокси; R3 представляет собой ОН, NO2, CN, фторированный (1-4С)алкокси, (1-4С)алкокси(2-4С)алкокси, гидрокси(2-4С)алкокси, (1-4С)алкоксикарбонил, R7,R8-амино, R 9,Rl0-амино, R9,Rl0-аминокарбонил, R9,Rl0-аминосульфонил или фенил(1-4С)алкокси, где фенильное кольцо в составе фенил(1-4С)алкокси необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкокси; R4 представляет собой R11-фенил или R 11-(4-5С)гетероарил, который представляет собой гетероароматическую группу, содержащую 4-5 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и S, где фенильная или гетероарильная группа необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из нитро, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси; R7 представляет собой Н, (1-4С)алкил; R8 представляет собой (1-4С)алкилсульфонил, (1-4С)алкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил, (1-4С)алкокси(1-4С)алкилкарбонил, фурилкарбонил; фенил(1-4С)алкилкарбонил, где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкокси; R9 и R10 необязательно выбраны из Н, (1-6С)алкила и (1-4С)алкокси(2-4С)алкила; или R9 и R10 могут быть соединены вместе с образованием морфолинильного кольца; R11 представляет собой Н, R12,R13 -амино, R14,R15-аминокарбонил или R 14,R15-аминосульфонил; R12 представляет собой H;R13 представляет собой (1-4С)алкилсульфонил, (1-4С)алкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил или пиперазинил(1-4С)алкилкарбонил; R14 и R15 независимо выбраны из Н, (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси(2-4С)алкила и имидазолил(1-4С)алкила; Х представляет собой О или R16-N; Y представляет собой СН2 или C(O); Z представляет собой CN; R16 представляет собой Н, (1-4С)алкил, (1-4С)алкилкарбонил; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), включая его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры и амиды, обладающим способностью связывать ER - и ER -эстрогеновые рецепторы, к фармацевтической композиции на их основе, к вариантам применения предлагаемых соединений в изготовлении лекарства и к способу связывания ER - и ER -эстрогеновых рецепторов.
Наверх