Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-a]бензимидазола, проявляющий иммунотропную и антиагрегационную активность



Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-a]бензимидазола, проявляющий иммунотропную и антиагрегационную активность
Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-a]бензимидазола, проявляющий иммунотропную и антиагрегационную активность
Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-a]бензимидазола, проявляющий иммунотропную и антиагрегационную активность
Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-a]бензимидазола, проявляющий иммунотропную и антиагрегационную активность

 


Владельцы патента RU 2405788:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)

Настоящее изобретение относится к дигидрохлориду 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола формулы I:

проявляющему иммунотропную и антиагрегационную активность. 1 з.п. ф-лы, 8 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых иммунотропных и антиагрегационных средств.

Прототипом и препаратом сравнения иммунотропной активности является левамизол (гидрохлорид 6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[1,2-b]тиазола, декарис, Гедеон Рихтер А.О., Венгрия), который длительное время используется в клинике как иммуномодулирующее средство, стимулирующее клеточные факторы иммунитета (Renoux G. // Drugs. The general immunopharmacology of levamizole. Drugs. 1980. V.20 - P.89-99). Препаратом сравнения антиагрегационной активности является пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1H-пурин-2,6-дион, Aventis, Германия), используемый в клинике как корректор реологических нарушений (Hikiami Н., Goto Н., Sekiya N. [et al.] // Phytomedicine. - 2003. - Vol.10, №6-7. - P.459-466.).

Задача изобретения - расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих иммунотропными и антиагрегационными свойствами.

Технический результат - получение вещества, обладающего иммунотропной и антиагрегационной активностью.

Сущность изобретения: дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-a]бензимидазола формулы:

,

проявляющий иммунотропные и антиагрегационные свойства.

Заявляемое соединение - дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола (I), получено следующим образцом.

Реакцией 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазола (Дианов В.М., Сибиряк С.А., Садыков Р.Ф. и др. // Хим.-фарм. журн., - 1991. - №1. - С.40-42.) с циклогексиламином в кипящем этаноле в течение 2 часов образуется 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазол. Хлористоводородную соль получают обработкой основания хлористым водородом в этилацетате до pH раствора 1-2.

Пример 1. Синтез дигидрохлорида 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола(I).

Раствор 4,4 г (20 ммоль) 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазола и 8,0 г (80 ммоль) циклогексиламина в 60 мл этилового спирта нагревают на водяной бане 2 часа. Часть растворителя удаляют под вакуумом. Охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 5,0 г (87,7%) 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола. Хлористоводородную соль 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола получают растворением основания I в этилацетате и пропусканием через раствор газообразного хлористого водорода до pH раствора 1-2. Перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 247-250°C.

Найдено, %: C 53,8; H 6,0; N 11,8; S 9,9; Cl 19,8. C16H19N3S·2РCl. Вычислено: C 53,6; H 5,9; N 11,7; S 8,9; Cl 19,7.

Спектр-ЯМР 1Н (ТФУК, ГМДС), δ, м.д.: 1,17 (сл. м, 10H, CH2-циклогекс), 3,47-3,02 (м, 1Н, N-CH), 4,95-4,50 (д, 2H, CH2-NH), 7,55 сл. м. (5Н, аром.).

ИК спектр: 1480, 1540, 1604, 2950 см-1 (C=C, C=N, CH).

Пример 2. Острая токсичность заявляемого соединения.

Острая токсичность соединения I изучена на белых мышах массой 14-16 г по методу Литчфилда и Уилкоксона (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Рига, 1963) и на крысах массой 140-160 г по методу Ван дер Вердена (Van der Waerden В.L. // Arch. exp. Path. Pharmacol. - 1990. - Bd.195. - S.389). Результаты испытаний приведены в таблице 1.

Таким образом, заявляемое соединение в зависимости от пути введения в 2-4 раза ниже токсичности левамизола.

Пример 3. Изучение имунотропной активности дигидрохлорида 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола (соединение I).

В качестве модели аутоиммунного процесса использованы адьювантный артрит и экспериментальный аллергический энцефаломиелит у крыс. Адьювантный артрит воспроизводили путем внутрикожной инъекции полного адьюванта Фрейнда (ПАФ) в основание хвоста в объеме 0,1 мл при дозе микробактерий 5 мг в 1 мл. Отек конечностей измеряли на электронно-механическом онкометре. Оценку тяжести артрита проводили в период манифестации (+14 день после индукции) внутрибрюшинно 1 раз в три дня в дозе 20 ЛД50 с +1 по +14 день (всего 5 введений). Левамизол вводили по аналогичной схеме в эквивалентной дозе (табл.2).

При использовании соединения I и левамизола в дозе 1/9 ЛД50 ежедневно внутрибрюшинно с +14 по +22 день эффекта не наблюдалось. Описанный характер действия характерен для иммунотропных препаратов и исключает подавление артрита за счет прямого антифлогистического эффекта.

Экспериментальный аллергический энцефаломиелит воспроизводили путем подкожного введения крысам 0,1 мл энцефалитогенной эмульсии, содержащей 200 мг изологичного спинного мозга и 2 мг в 1 мл БЦЖ в неполном адьюванте Фрейнда. Оценку тяжести неврологических симптомов проводили на +14 день. Соединение I и левамизол вводили внутрибрюшинно в дозе 1/20 ЛД50 1 раз в три дня с +1 по +14 день (табл.4).

Таким образом, в проведенных экспериментах левамизол, при введении в дозе 2,5 мг/кг (1/20 ЛД50) 1 раз в три дня, вызывал лишь тенденцию к снижению тяжести артрита, в то время как соединение I при использовании по аналогичной схеме в эквивалентной дозе вызывало существенное подавление заболевания, превосходя левамизол по активности в 1,6-1,8 раз. Соединение I в условиях использованной модели не обладало антифлогистической активностью, так как при введении соединения с +14 по +22 день болезни эффекта не наблюдалось.

На модели экспериментального аллергического энцефалита у крыс соединение I при внутрибрюшном введении в дозе 1/20 ЛД50 1 раз в 3 дня с +1 по +14 день полностью подавляло развитие болезни, в то время как левамизол эффекта не оказывал.

Для оценки влияния соединения I и левамизола на неспецифическую иммунологическую реактивность был использован интегральный тест-модель летальной инфекции, вызванной введением микробного агента. Инфекцию вызывали внутрибрюшинным введением 1,25 ЛД50 суточной культуры синегнойной палочки, что составило 60-70 млн микробных тел на одно животное.

Соединение I и левамизол вводили в эквивалентных дозах (1/20 ЛД50), используя профилактический режим введения - во всех случаях последнее введение проводилось за сутки (-1 день) до инокуляции возбудителя (0-день). Результаты испытаний приведены в табл.5.

Таким образом, как соединение I, так и эталонный препарат левамизол независимо от пути введения при использовании в дозах, равных 1/20 ЛД50, для соответствующего пути введения вызывали стимуляцию неспецифической резистентности животных, наиболее отчетливый эффект наблюдался при введении в мышцу и в вену. Существенных преимуществ соединения I в сравнении с левамизолом выявлено не было.

Для оценки влияния соединения I и левамизола на опухолевый процесс были использованы перевиваемые штаммы солидных опухолей - карциносаркома Уокера (W-256), саркома Крокера (S-180) и асцитная опухоль Эрлиха (АОЭ-дипл.), полученные из ОНЦ АМН СССР. Методические аспекты эксперимента разработаны, а оценка эффекта проводилась согласно общепринятым требованиям к оценке противоопухолевых препаратов.

Соединение I и левамизол вводили с +1 дня и после имплантации опухолевого материала по +7 день, внутрибрюшинно или в вену, 1 раз в три дня в дозе 1/20 ЛД50 для соответствующего пути введения. Результаты испытаний приведены в табл.6 и 7.

По факту, соединение I угнетает развитие солидных опухолей при введении с 0 дня имплантации опухолевого материала, трехкратно, внутрибрюшинно и внутривенно в дозе 1/20 ЛД50.

Таким образом, как соединение I, так и левамизол угнетают развитие солидных опухолей при введении с 0 дня имплантации опухолевого материала, трехкратно, внутрибрюшинно и внутривенно в дозе 1/20 ЛД50, причем на модели саркомы-180 соединение I существенно угнетало рост опухоли, в то время как левамизол вызывал лишь тенденцию к уменьшению роста. На модели карциносаркомы-256 как соединение I, так и левамизол существенно угнетали рост опухоли, однако эффект соединения I был более выражен. Как соединение I, так и левамизол вызывали тенденцию к уменьшению роста асцитной опухоли.

Антиагрегационная активность соединения I изучена на модели необратимой агрегации тромбоцитов, вызванной (конечная концентрация 2·10-4 М) на плазме здоровых доноров по методу В.А.Люсова с незначительной модификацией (Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Савенков М.П. Метод определения агрегации тромбоцитов и эритроцитов // Лаб. дело. - 1976. - №8. с.463-468). В качестве эталонного антиагреганта использован пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион, Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений. Результаты испытаний приведены в таблице 8.

Таким образом, по антиагрегационной активности соединение 1 превосходит пентоксифиллин в 7,9 раз.

Таким образом, новое соединение обладает выраженной иммунотропной активностью, в ряде случаев (аутоиммунитет и опухолевый процесс) превосходящей активность эталонного иммуномодулятора левамизола, выраженной антиагрегационной активностью, также превосходящей активность эталонного дезагреганта пентоксифиллина, и может найти применение в практической медицине.

«Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-a]бензимидазола, проявляющий иммунотропную и антиагрегационную активность»
Таблица 1
Острая токсичность соединения I и левамизола
Соединение и путь введения Острая токсичность ЛД50, мг/кг
мыши крысы
Соединение I
1. Внутрибрюшинно 187 (174÷201) 180
2. Внутрь 737 (554÷980)
3. Под кожу 296 (272÷322)
4. В вену 50 (45÷56)
Левамизол
1. Внутрибрюшинно 43 (39÷47) 47
2. Внутрь* 210
3. Под кожу* 84
4. В вену* 22
* - известные данные
Таблица 2
Влияние соединения I и левамизола на развитие адьювантного артрита у крыс при введении в дозе 1/20 ЛД50 с+1 по+14 день
Соединение n* Доза, мг/кг Тяжесть артрита, балл
+14 день +22 день
Соединение I 10 9 3,3±0,81 3,9±0,71,2
Левамизол 10 2,5 5,5±1,3 7,2±1,4
Контроль 10 - 8,9±1,5 10,4±1,2
Примечание: * - здесь и далее количество животных в группе
1 - значение существенно (P<0,05) отличается от контроля
2 - значение существенно (P<0,05) отличается от «левамизольной» группы.
Таблица 3
Влияние соединения I и левамизола на течение адьювантного артрита при введении в дозе 1/9 ЛД50 c +14 по +22 день
Соединение n* Доза, мг/кг Тяжесть артрита, балл
Соединение I 8 20 4,8±1,6
Левамизол 8 5 5,3±2,0
Контроль 9 - 6,0±1,8
Таблица 4
Влияние соединения I и левамизола на развитие экспериментального энцефалита у крыс
Соединение n* Доза, мг/кг Тяжесть артрита, балл
Соединение I 9 9 0,0±0,0
Левамизол 10 2,5 85,7±14,3
Контроль 10 - 100,0±14,3
Таблица 5
Влияние соединения I на резистентность мышей к летальной инфекции, вызванной синегнойной палочкой
Соединение Схема введения и доза, мг/кг Выживаемость животных, % Средняя продолжительность жизни, сут.
+2 день +7 день
1 2 3 4 5
Введение внутрь
Соединение I ежедневно: с -7 по -1,
37 мг/кг 46 31 2,7±0,3*
Трехкратно: -7, -4, -1 день,
37 мг/кг 35 25 3,0±0,5*
Левамизол ежедневно: с -7 по -1,
11 мг/кг 20 8 1,6±0,2
Трехкратно: -7, -4, -1 день,
11 мг/кг 44 33 3,5±0,5*
Контроль - 23 14 1,8±0,2
Введение внутрибрюшинно
Соединение I ежедневно: с -7 по -1,
9 мг/кг 60 30 3,9±0,5*
Трехкратно: -7, -4, -1 день,
9 мг/кг 100* 25 5,9±0,3*
Левамизол ежедневно: с -7 по -1,
2,5 мг/кг 70* 20 3,7±0,5*
Трехкратно: -7, -4, -1 день,
2,5 мг/кг 90* 20 4,9±0,3*
Контроль - 27 4 2,2±0,3
Введение в мышцу
Соединение I ежедневно: с -7 по -1,
15 мг/кг 90* 90* 6,4±0,7
трехкратно: -7, -4, -1 день,
15 мг/кг 90* 90* 6,4±0,7*
двукратно: -4, -1 день,
15 мг/кг 90* 90* 5,5±0,5*
однократно: -1,15 мг/кг 50 40 3,7±0,7
Левамизол ежедневно: с -7 по -1,
4 мг/кг 100* 100* 7,0±0,0*
трехкратно: -7, -4, -1 день,
4 мг/кг 100* 70 6,4±0,2*
двукратно: -4, -1 день,
4 мг/кг 75 75 5,5±0,7*
однократно: -1,4 мг/кг 60 50 4,4±0,7
Контроль - 33 28 2,9±0,4
Введение под кожу и в вену
Соединение I ежедневно под кожу: с -7 по -1,
15 мг/кг 90* 56 5,6±0,7*
двукратно в вену: -4, -1 день,
2,5 мг/кг 100* 100* 7,0±0,0*
Левамизол ежедневно под кожу: с -7 по -1,
4 мг/кг 80* 40 4,4±0,7
двукратно в вену: -4, -1 день, 1,1 мг/кг
100 100 7,0±0,0
Контроль - 33 28 2,9±0,4
* - значение существенно отличается от контрольной группы (выживаемость оценивалась по критерию X2 Пирсона, средняя продолжительность жизни по критерию Стьюдента)
Таблица 6
Влияние соединения I и левамизола на рост перевиваемых солидных опухолей w-235 (крысы-самки) и s-180 (белые мыши-самцы)
Соединение n Доза и схема введения Объем опухоли, на +7 день наблюдения, см3 Подавление роста, %
1 2 3 4 5
Карциносаркома w-235
Соединение I 10 9 мг/кг в/б
0, +3, +6,
0,03±0,0 88
Левамизол 10 2,5 мг/кг в/бр
0, +3, +6
0,05±0,02* 75
Контроль 10 - 0,21±0,04
Технический контроль
10 - Спонтанных опухолей нет
Саркома s-180
Соединение I 14 9 мг/кг в/б
0, +3, +6,
0,50±0,09* 56
14 2,5 мг/кг в/бр
0, +3, +6
0,46±0,12 59
Левамизол 14 9 мг/кг в/б
0, +3, +6,
0,74±0,11 35
14 2,5 мг/кг в/бр 0,56±50,11 50
0, +3, +6
Контроль 14 - 1,13±0,24
Технический контроль
- Спонтанных опухолей нет
* - значение существенно (P<0,05) отличается от контроля
Таблица 7
Влияние соединения I и левамизола на рост асцитной опухоли (АОЭ-дипл.) у мышей самцов при внутрибрюшинном введении
Соединение n Доза и схема введения Объем асцита, мл Подавление, %
I 10 9 мг/кг в/б
0, +3, +6,
4,2±0,8 30
Левамизол 10 2,5 мг/кг в/бр
0, +3, +6
3,6±1,2 40
Контроль 10 - 6,0±0,9
Технический контроль 10 Спонтанных опухолей нет
Таблица 8
Влияние соединения I на агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ
Соединение EC50-концентрация, вызывающая 50% дезагрегацию тромбоцитов, мкмоль/мл
Соединение I 0,17(0,14÷0,19)
Левамизол 2,56(1,87÷3,50)
Пентоксифиллин 1,34(0,79÷2,25)

1. Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола формулы

2. Соединение по п.1, обладающее иммунотропными и антиагрегационными свойствами.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении РI3-киназы общей формулы (1) где R1 выбран из группы, включающей -NHRc, -NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc , -NHC(O)NRcRc и -NHC(O)SRc, R2 обозначает остаток, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R4, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С8 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, фенил, бензил и 5-6-членный гетероарил, включающий 1-2 атома азота, R3 обозначает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Rе и/или Rf остаток, выбранный из группы, включающей фенил и 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R4 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Ra, Rb, и замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями R c и/или Rb, Ra в каждом случае независимо выбран из группы, включающей C1-С6алкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 9-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома, Rb в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -ORс, -NRc Rc, галоген, -СF3, -CN, -S(O)Rc , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRc Rc, -C(O)N(Rg)NRcRc , -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)S(O) 2Rc, -N(Rg)S(O)2NR cRc, -N(Rg) C(O)ORc и -N(Rg)C(O)NRcRc, Rc в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Rd и/или Re остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С 8циклоалкил, С6-C9арил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, Rd в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Re и/или Rf остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-10-членный гетероарил с одним атомом азота, Re в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -ORf, -SRf, -NRfRf, -CN, -S(O) 2Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf , -С(O)NRfRf и -OC(O)Rf, R f в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Rg остаток, выбранный из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил и 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, Rg в каждом случае независимо обозначает водород, C1-С6алкил, С3 -С8циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил с одним азотом в качестве гетероатома, а также к их фармакологически безвредным кислотно-аддитивным солям.

Изобретение относится к соединениям формул I, II и III, обладающих свойством лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), фармацевтическим композициям на их основе и их применению.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающих свойствами ингибиторов р38-киназы, которые могут найти применение при производстве лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как опухолевые иммунные, аутоиммунные и другие.

Изобретение относится к области органической химии и касается нового, не описанного в литературе соединения, а именно бромгидрата 4-метокси-7,7-диметил-9(5'-карбоксиамил)амино-6Н-7,8-дигидропиримидо(4,5-в)-1,4-бензтиазина (далее метиазина), и способа его получения.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве модулятора активности хемокинового рецептора CCR3, фармацевтической композиции на их основе, к способу их получения и их применению.

Изобретение относится к производным изотиомочевины формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают свойствами антагониста CXCR4. .

Изобретение относится к замещенным N-ацил-2-аминотиазолам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве антагониста аденозинового рецептора А2В и к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду формулы Технический результат - получено и описано новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве антиагрегационного и дезагрегационного средства.

Изобретение относится к антитромботическому соединению формулы (I) (олигосахарид-спейсер-А (I)), где олигосахарид является отрицательно заряженным пентасахаридным остатком формулы, приведенной ниже, где R5 - ОСН3 или OSO3 -, заряд компенсируется положительно заряженными противоионами, и где пентасахаридный остаток получен из пентасахарида, который имеет АТ-III опосредованную анти-Ха активность per se; спейсер - по существу фармакологически неактивный подвижно связанный остаток, имеющий цепь длиной от 10 до 50 атомов; А - остаток -CH[NH-SO2-R1][CO-NR2-CH(4-бензамидин)-CO-NR 3R4], где R1 - 4- метокси-2,3,6-триметилфенил; R2 - Н; NR3R4 является пиперидинильной группой или его фармацевтически приемлемая соль или производное, где аминогруппа амидинового остатка защищена гидроксилом или (1-6С)алкоксикарбонильной группой; где спейсер соединения формулы I содержит одну ковалентную связь с остатком биотина формулы -(CH2)4-NR-ВТ, где R - Н или (1-4С)алкил и ВТ - остаток Изобретение относится также к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I для лечения или предупреждения тромбоза или других, связанных с тромбином заболеваний.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий и наличием тромбов в полости предсердий перед восстановление синусового ритма.

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для нормализации внутрисосудистой активности тромбоцитов (ВАТ) у больных артериальной гипертонией (АГ) с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.
Изобретение относится к медицине, в частности к синтезу фармакологически активных соединений. .
Наверх