Способ изолированной химиоперфузии легкого при его метастатическом поражении


 


Владельцы патента RU 2406453:

Федеральное государственное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова по высокотехнологичной медицинской помощи" (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоторакальной хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с метастатическим поражением легких. Для этого осуществляют перфузию легкого раствором, состоящим из «выключенных из кровообращения» форменных элементов крови и плазмы, растворенных в изотоническом растворе, содержащим 50 мг мелфалана. Перфузию проводят с объемной скоростью 180-220 мл/мин в условиях гипероксии, которую достигают включением в перфузионный контур мембранного оксигенатора, в который осуществляют подачу кислорода FiO2 100% с объемной скоростью 180-220 мл/мин. Одновременно проводят высокочастотную вентиляцию перфузируемого легкого увлажненной кислородной смесью FiO2 40%, Реер+5 см H2O с частотой от 50 до 100 вдохов в минуту. Способ позволяет значительно усилить противоопухолевую активность воздействия за счет сочетания высоких доз цитостатиков и гипероксии легочной ткани, способствующей индукции апоптоза, предотвращая при этом возможность развития ишемии бронхов и легочной паренхимы. 1 ил.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкоторакальной хирургии.

Метастазирование злокачественных опухолей является одной из важных проблем современной онкологи. По частоте метастатического поражения легкие занимают одно из первых мест. По данным различных авторов, метастазирование в легкие наблюдается приблизительно у 6-30% больных [Малаев С.Г., Полоцкий Б.Е. Метастатические опухоли легких. Энциклопедия клинической онкологии /Под ред. акад. РАН и РАМП, проф.Давыдова М.И. - М., 2004. - С.193-195]. Для некоторых типов опухолей, таких как саркомы костей и мягких тканей, рак почки легкие являются «мишенью». При этом у 60-70% больных длительное время они могут оставаться единственным местом реализации отдаленных метастазов [Малаев С.Г., Полоцкий Б.Е. Метастатические опухоли легких. Энциклопедия клинической онкологии под ред. акад. РАН и РАМП, проф.Давыдова М.И. - М., 2004. - С.193-195; Накашидзе Д.Я. Хирургический метод в лечении метастатических опухолей легкого: Дисс. канд. мед. наук. - М., 1991].

В настоящее время в клинической практике хирургический метод используется в лечении изолированного метастатического поражения легких, оставаясь единственным способом помощи больным, у которых консервативные методы оказались не эффективны или не могли быть использованы. Однако результаты хирургического лечения не всегда удовлетворительные и приблизительно у трети больных после полного удаления метастазов развивается рецидив метастатического поражения легких [Трахтенберг А.Х., Паршин В.Д, Пикин О.Д. Место хирургии в лечении метастазов легких. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. T.1, - Ростов-на-Дону, - 2005. - С.338-339]. Это может быть связано с наличием микрометастазов в ткани легкого на момент операции [Van Schil Р.Е. Surgical treatment for pulmonary metastases. // Acta. Clin. Belg. - 2002. - V.57(6). - P.333-339]. В таких случаях приходится выполнять повторные операции, которые отличаются повышенным травматизмом и осложненным послеоперационным течением [Накашидзе Д.Я. Хирургический метод в лечении метастатических опухолей легкого: Дисс. канд. мед. наук. - М., 1991].

В связи с этим возникает необходимость в поиске и разработке новых подходов к лечению данной категории пациентов.

В литературе имеются описания методик изолированной легочной перфузии легкого и сегментов легкого с противоопухолевыми препаратами при изолированном метастатическом поражении легких [Hendriks J.M., Grootenboers M.J., Schramel F.M. et al. Isolated lung perfusion with melphalan for resectable lung metastases: a phase I clinical trial // Ann. Thorac. Surg. - 2004. - V.78(6). - P.1919-1926; Schroder C., Fisher S., Pieck A.C. et al. Technique and results of hyperthennic isolated lung perfusion with high-doses of cisplatin for the treatment of surgically relapsing or unresectable lung sarcoma metastasis // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2002. - V.22. - P.41-46].

Наиболее близкой по технической сущности является методика, предложенная Hendriks J.M. et al. [Hendriks J.M., Grootenboers M.J., Schramel F.M. et al. Isolated lung perfusion with melphalan for resectable lung metastases: a phase I clinical trial // Ann. Thorac. Surg. - 2004. - V.78(6). - P.1919-1926]. Данная методика предполагает до начала перфузии временное пережатие с последующей канюлизацией стволов легочной артерии и вен. Больному внутривенно системно вводится гепарин. Затем производится временный отжим легочных сосудов. После канюлизации сосудов производится перфузия выключенного из кровообращения легкого по сформированному временному контуру раствором, содержащим высокие дозы цитостатиков. Перфузия завершается «отмыванием» перфузируемого легкого от цитостатика, ушиванием мест канюлизации сосудов, инактивацию гепарина раствором протамина сульфата и включением легкого в кровообращение.

Выполнение изолированной легочной перфузии данным способом предполагает перфузию выключенного из кровообращения легкого высокими дозами химиопрепарата. При этом оксигенация перфузируемого легкого обеспечивается за счет вентиляции легкого обычной газовой смесью.

Таким образом, вышеописанная методика изолированной перфузии легкого рассматривают перфузируемую жидкость в качестве транспортной среды для доставки высоких доз цитостатиков в ткань легкого с реализованными и нереализованными метастазами. В то же время известно, что гипероксия обладает противоопухолевым эффектом за счет индукции апоптоза [Birkhaug Stuhr L.E., Raal A., Oyan A.M. et al. Hyperoxia retards growth and induces apoptosis, changes in vascular density and gene expression in transplanted gliomas in nude rats // J. Neurooncol. - 2007 - V.85 - P.191-202] и стимуляции TNF-a и интерлейкина-lbeta [Lin H.C., Wang C.H., Yu C.T. et al. Effect of endogenous nitric oxide on hyperoxia and tumor necrosis factor-alpha-induced leukosequestration and proinflammatory cytokine release in rat airways // Crit. Care Med. - 2003 - V.31(2) P.508-516] и может рассматриваться как самостоятельный противоопухолевый агент.

Техническим результатом способа является повышение противоопухолевой активности и предотвращение ишемии бронхов и легочной паренхимы во время изолированной химиоперфузии легкого при его метстатическом поражении.

Это достигается за счет суммирования противоопухолевого воздействия высоких доз цитостатиков и создания гипероксии легочной ткани перфузируемого легкого.

На чертеже представлена схема предлагаемого способа изолированной химиоперфузии легкого.

Способ осуществляется следующим образом:

После торакотомии, ревизии органов грудной полости выполняют заднюю медиастинотомию, выделение и пережатие на время перфузии бронхиальных артерий. После выполнения передней медиастинотомии выделяют устья легочной артерии 1 и легочных вен 2. Внутривенно системно вводят гепарин из расчета 100 ЕД/кг. Производят отжатие легочных сосудов при помощи зажимов 3. Выполняют канюляцию легочных сосудов при помощи канюль 4. В сформированный перфузионный контур кроме теплообменника 5 и помпы 6 включают мембранный оксигенатор 7 для создания гипероксии перфузируемого раствора. С этой целью в оксигенатор осуществляется подача кислорода FiO2 100% с объемной скоростью 180-220 мл/мин с контролем уровня рO2 и рСO2 в перфузате. Перфузию производят с объемной скоростью 180-220 мл в минуту по сформированному временному контуру раствором, состоящим из «выключенных из кровообращения» форменных элементов крови и плазмы, растворенных в изотоническом растворе с высокими дозами цитостатика (мелфалан 50 мг) в условиях гипероксии, которая достигается подключением мембранного оксигенатора и высокочастотной вентиляции перфузируемого легкого увлажненной кислородной смесью FiO2 40%, Peep+5 см H2O с частотой от 50 до 100 вдохов в минуту. Далее «отмывают» легкое от перфузата изотоническим раствором NaCl. Удаляют канюли и ушивают места канюляции сосудов. Нейтрализуют гепарин раствором протамина сульфата из расчета 1.5 мг протамина сульфата на каждые 100 МЕ гепарина.

С применением вышеописанной оригинальной методики было выполнено 17 изолированных легочных перфузии у больных с метастатическим поражением легких.

1. Больная А., 46 лет поступила в торакальное отделение НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова 25.01.2007 с диагнозом: синовиальная саркома левой нижней конечности, состояние после нерадикального лечения в мае 2005 года, изолированной регионарной перфузии левой нижней конечности в ноябре 2005 года, атипичной передней ампутации левой стопы в ноябре 2005 года; прогрессирование опухолевого процесса: метастатическое поражение легких; состояние после полихимиотерапии (6 циклов CyVADIC), прогрессирование.

По данным рентгенологического и КТ обследований - в правом легком определяются метастатические очаги в количестве 4-х, величиной до 30 мм в диаметре. В нижней доле левого легкого визуализируется образование до 10 мм в диаметре, с ровными, четкими контурами.

02.02.2007 - торакотомия справа, изолированная нормотермическая перфузия правого легкого с препаратом мелфалан в дозе 50 мг в условиях гипероксии, верхняя лобэктомия справа, краевая резекция средней доли, краевая резекция С6.

В процессе динамического наблюдения, при рентгенографии органов грудной клетки отмечено увеличение размеров образования в нижней доле левого легкого, в правом гемитораксе - без отрицательной динамики.

07.05.2007 больная повторно госпитализирована в торакальное отделение НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова для хирургического лечения.

11.06.2007 - торакотомия слева, краевая резекция нижней доли левого легкого.

При контрольной рентгенографии органов грудной клетки в марте 2008 года выявлено рецидивное метастатическое поражение левого легкого.

После госпитализации в торакальное отделение института 20.05.08 выполнена реторакотомия слева, изолированная нормотермическая перфузия левого легкого с мелфаланом в дозе 50 мг в условиях гипероксии, краевые резекции верхней и нижней доли левого легкого.

В процессе динамического наблюдения в период с июня 2008 по июнь 2009 года данных за рецидив метастатического поражения легких и прогрессирование заболевания нет.

2. Больная П., 25 лет поступила в торакальное отделение НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова 29.01.08 с диагнозом нефробластома правой почки, состояние после хирургического лечения в объеме нефрэктомии в мае 2007 года, прогрессирование процесса: метастатическое поражение легких; состояние после II циклов полихимиотерапии по схеме Дактиномицин+Винкристин. Гистологическое заключение: высокодифференцированная нефробластома.

По данным КТ органов грудной клетки от 01.02.08: в нижней доле правого легкого определяется образование неправильной овоидной формы с ровными контурами размерами 58×59 мм. В С3 и С4 левого легкого визуализируются два мелких очага менее 10 мм.

15.01.08 - торакотомия справа, изолированная нормотермическая перфузия правого легкого с препаратом мелфалан в дозе 50 мг в условиях гипероксии, нижняя лобэктомия.

В период с марта 2008 по июль 2008 года в отделении химиотерапии проведено 4 цикла полихимиотерапии в альтернирующем режиме препаратами карбоплатин, этопозид, голоксан, месна, доксорубицин.

На фоне проведенного лечения при КТ органов грудной клетки от 04.08.08 - отмечено увеличение размеров метастатических очагов в левом легком, в правом легком - состояние после нижней лобэктомии, без патологических изменений.

После повторной госпитализации пациентке в торакальное отделение института 03.09.08 выполнена торакотомия слева, изолированная нормотермическая перфузия левого легкого с препаратом мелфалан в дозе 50 мг в условиях гипероксии, метастазэктомия.

В процессе динамического наблюдения в период с октября 2008 по июнь 2009 года данных за рецидив метастатического поражения легких и прогрессирование заболевания нет.

Таким образом, предлагаемый оригинальный способ изолированной химиоперфузии легкого позволяет:

1) объединить противоопухолевый эффект высоких доз цитостатиков и создания гипероксии в ткани легкого за счет оксигенации перфузируемой смеси и высокочастотной вентиляции выключенного из кровообращения легкого;

2) предотвратить ишемию бронхов и легочной паренхимы во время перфузии;

Методика предлагаемого способа проста и не требует дополнительных финансовых затрат.

Способ изолированной химиоперфузии легкого при его метастатическом поражении, отличающийся тем, что производят перфузию легкого с объемной скоростью 180-220 мл/мин раствором, состоящим из «выключенных из кровообращения» форменных элементов крови и плазмы, растворенных в изотоническом растворе, содержащим 50 мг мелфалана, в условиях гипероксии, которую достигают включением в перфузионный контур мембранного оксигенатора, в который осуществляют подачу кислорода FiO2 100% с объемной скоростью 180-220 мл/мин, и высокочастотной вентиляцией перфузируемого легкого увлажненной кислородной смесью FiO2 40%, Реер+5 см H2O с частотой от 50 до 100 вдохов в минуту.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения комплексного иммунотропного препарата для животных, включающий смешивание 90 мас.ч. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики метастазирования при пункции и хирургическом лечении меланомы кожи.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается способа модуляции клеточной адгезии у пациента, страдающего от рака, путем введения пациенту соединения формулы (II) и измерения содержания по меньшей мере одной индуцибельной молекулы клеточной адгезии, молекулы адгезии сосудистых клеток или молекулы адгезии эндотелиальных лейкоцитов.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для лечения больных раком желудка с метастазами в печень. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b, где R11a и R11b могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, C1-6 алкил, C3-10 циклоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, и R11a и R11b могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, и R1 может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В; R2 и R3 представляют собой водород; R4, R 5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил; R8 представляет собой водород или C1-6 алкил; R9 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b , где R11a и R11b имеют те же значения, как описано выше; n представляет собой целое число 1 или 2; и Х представляет собой группу, представленную формулой -C(R 10)=, или азот, где R10 представляет собой водород; где группа заместителей А состоит из галогена, гидроксила и оксо группы; где группа заместителей В состоит из C1-6 алкила, C3-10 циклоалкила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C1-6 алкокси, 5-10-членной гетероарилокси, 4-10-членной неароматической гетероциклической оксигруппы и группы, представленной формулой -Т1-Т2-Т3 , и каждая группа в группе заместителей В может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей С, где Т1 представляет собой непосредственную связь или C1-6 алкилен, Т2 представляет собой группу, представленную формулой -NRT1-, Т3 представляет собой водород или C1-6 алкил и RT1 представляет собой водород или C1-6 алкил; и где группа заместителей С состоит из гидроксила, C1-6 алкила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы и ди-С1-6 алкиламиногруппы, к фармацевтической композиции, обладающей противоопухлевой активностью, к ингибиторам: рецептора фактора роста гепатоцитов, ангиогенеза и ракового метастазирования, а также к противоопухлевому средству.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с урокиназным активатором плазминогена (u-РА) и/или с рецептором активатора плазминогена урокиназного типа (u-PAR), содержащей: (i) производное амидино-, гидроксиамидино-, гуанидино- и/или гидроксигуанидинофенилаланина в качестве активного вещества, (ii) смесь спирта и полиола и (iii) водную фазу, содержащую буферный раствор.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается создания лекарственного средства для контроля ангиогенеза. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и реаниматологии, и может быть использовано в качестве метода профилактики пареза кишечника при распространенном перитоните.
Изобретение относится к медицине, в частности к абдоминальной хирургии, и предназначено для лечения гнойного холангита. .
Изобретение относится к способам и композициям, в которых используются низкие концентрации комбинаций солей цинка и противомикробных агентов, для покрытия медицинских изделий.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается лекарственного средства для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации, содержащего 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.

Изобретение относится к медицине, конкретно к новому соединению - сукцинату ди-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-1-(N-изопропиламино)пропана (1), обладающему антиаритмической и антигипертензивной активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается комплексной терапии трубно-перитонеального бесплодия. .
Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для комплексного лечения гнойного холангита путем применения наружного чрескожного чреспеченочного дренирования и лазероантибиотикотерапии.
Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к средствам и способам лечения гнойно-некротических заболеваний конечностей животных, таких как некробактериоз, копытная гниль, гнойные пиодерматиты, ляминиты, язвы Рустергольца и др.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую комбинацию для лечения недостаточности кровообращения мозга и психозависимой формы эректильной дисфункции, включающую холина альфосцерат в количестве 50-600 мг на один прием и гопантеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 20-800 мг на один прием.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при оперативных вмешательствах, в том числе и по поводу удаления злокачественных опухолей различных локализаций.
Наверх