Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики аденомиоза


 


Владельцы патента RU 2406497:

Киселев Всеволод Иванович (RU)

Изобретение относится к области медицины и гинекологии и касается препаратов для лечения гиперпластических процессов репродуктивной системы. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения аденомиоза, содержащая в качестве действующих веществ 3,3' дииндолилметан в количестве от 0.1 до 0.8 г и эпигаллокатехин-3-галлат в количестве от 0.1 до 0.8 г. Предложенная композиция более эффективна. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и гинекологии и касается препаратов для лечения гиперпластических процессов репродуктивной системы.

Многие заболевания, в основе которых лежат нарушения процессов клеточного деления, имеют общие закономерности развития и общие лекарственные мишени (Киселев В.И., Ляшенко А.А. (2005). Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов, Москва). Этот факт осознан сравнительно недавно, что привело к созданию нового направления в разработке новых лекарственных препаратов с таргетным механизмом действия. Под этим термином понимаются лекарственные средства, целенаправленно действующие на отдельные молекулярные мишени патологического процесса (Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А. (2007). Клинико-морфологические варианты развития аденомиоза и концепция таргетной терапии. Врач, 9, 1-4). В настоящее время можно считать доказанным, что максимальный клинический эффект достигается при одновременном лекарственном воздействии на максимальное число патогенетических звеньев. В связи с этим активно разрабатываются различные фармацевтические композиции, состоящие из фармакологически активных веществ, действующих на различные молекулярные мишени.

Наиболее наглядным примером заболеваний с нарушениями в регуляции клеточного деления являются злокачественные заболевания кроветворной системы и такие распространенные заболевания органов репродуктивной системы как миома, аденомиоз и мастопатии. Описаны многочисленные подходы к таргетной терапии этих заболеваний.

В последние годы стало ясно, что метаболизм эстрогенов играет исключительно важную роль в инициации канцерогенеза в органах женской репродуктивно системы.

Установлено, что эстрадиол может превращаться в две формы - 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1, образование которых катализируется разными изоферментами цитохрома Р450, при этом данные формы обладают абсолютно противоположными биологическими эффектами. 2-ОНЕ1 не влияет на пролиферацию клеток, в то время как 16α-ОНЕ1, наоборот, стимулирует рост клеток и является агонистом эстрогена. Изучение функций этих двух метаболитов позволило выявить однозначную связь между уровнем 16α-ОНЕ1 и риском развития опухолей в эстрогензависимых тканях. В то же время при повышении уровня 2-ОНЕ1 наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике их дальнейшего образования.

Многочисленные эксперименты in vivo доказали необходимость в поддержании такого баланса между этими метаболитами, при котором концентрация 2-ОНЕ1 должна превышать 16α-ОНЕ1, как минимум, в два и более раз. Отношение 2-ОНЕ1 к 16α-ОНЕ1 (2/16α) является биомаркером, надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей.

Исследователи давно обратили внимание на тот факт, что так называемые эстрогензависимые опухоли развиваются преимущественно у женщин в постменопаузальный период. На первый взгляд это парадоксальное наблюдение. Почему резкое снижение содержания эстрогенов в организме является стимулом к развитию гормонозависимых опухолей? В настоящее время этот факт получает научное объяснение. На фоне снижения синтеза эстрогенов в яичниках происходит усиление образования эстрогенов жировой тканью (фигура 1 - Схема синтеза метаболитов эстрогенов в постменопаузе).

Кроме того, некоторые органы самостоятельно синтезируют недостающие эстрогены. В частности, при РМЖ в опухолевой ткани обнаруживаются эстрогены, причем их количество в 4-6 раз превышает концентрацию гормонов в сыворотке крови. Другое важное наблюдение состоит в том, что при общем дефиците эстрогенов организм перестраивается на синтез метаболитов эстрадиола, обладающих более сильным действием. Одним из таких метаболитов является 16α-ОНЕ1, который способен действовать в очень низких концентрациях. Ученые склоняются к мысли, что именно это производное эстрадиола является пусковым механизмом развития опухолевых процессов в гормон-чувствительных тканях.

В настоящее время считается доказанным, что для поддержания нормального гормонального баланса как у пре-, так и у постменопаузальных женщин необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16α-ОНЕ1, как минимум, в два раза.

Таким образом, соотношение между метаболитами 2/16α и его вариации являются важным показателем, свидетельствующим о неблагоприятном фоне, в основе которого высокая вероятность формирования стойкого комплекса метаболита (16α-OHE1)+ER, индуцирующего длительный пролиферативный импульс. Показано, что препараты на основе индол-3-карбинола способны изменять это соотношение в лучшую сторону.

В частности, доказана эффективность применения двух препаратов - Индинол и Эпигаллат, в основе которых лежат химические соединения растительного происхождения индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат, соответственно при лечении миомы и эндометриоза (Сидорова И.С.и др. (2008). Возможности применения препаратов Индинол и Эпигаллат при сочетании миомы матки и аденомиоза, газета "Медицинский Вестник", № 24-25 от 8 августа 2008 года). Данный источник может быть выбран в качестве ближайшего аналога-прототипа.

Эта комбинация веществ обладает уникальным спектром биологических активностей. В частности, их сочетание индуцирует апоптотическую гибель клеток с аномально высокой пролиферативной активностью и клеток, вступивших на путь опухолевой трансформации (RU 2276993. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний).

Другое важное свойство комбинации индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата - это сенсибилизация опухолевых клеток к действию химиотерапевтических препаратов (RU 2328282. Фармацевтическая композиция для профилактики образования метастазов и повышения чувствительности (сенсибилизации) опухолей к химиотерапевтическим препаратам).

Однако индол-3-карбинол претерпевает многочисленные превращения, в частности, кислая среда желудка способствует образованию различных производных, окончательная биологическая активность которых до настоящего времени не определена (Anderton M., Manson M. et al. (2004). Pharmakokinetics and tissue disposition of indole-3-carbinol and its acid condensation products after oral administration to mice, Clinical Cancer research, 10, 5233-5241). Этот процесс плохо предсказуем и протекает очень индивидуально у каждого пациента. Возможно, именно этим объясняется выраженный разброс в клинической эффективности препаратов на основе индол-3-карбинола при лечении заболеваний гормон-чувствительных органов. Как установлено в клинических исследованиях при аденомиозе и дисплазиях шейки матки примерно в 50% случаев наблюдался выраженный эффект при назначении препаратов, тогда как у части пациентов с аналогичной патологией положительная динамика не отмечалась несмотря на длительный прием препаратов (Сидорова И.С., Унанян А.Л., Карасева Н.В. (2008). Возможности применения Индинола и Эпигаллата при сочетании миомы матки и аденомиоза, Фарматека, 11,1-6).

Задачей настоящего изобретения является разработка более эффективной комбинации без указанных недостатков для лечения аденомиоза, в том числе аденомиоза, сочетающегося с диффузно-кистозной мастопатией.

Указанная задача решается комбинированием 3,3'-дииндолилметана и эпигаллокатехин-3-галлата.

3,3' - дииндолилметан (DIM) является одним из производных индол-3-карбинола, образующимся при его олигомеризации. Это соединение обладает практическими всеми биологическими эффектами, присущими индол-3-карбинолу, в том числе и способностью позитивно влиять на изменения в соотношении метаболитов эстрогенов (Michnovicz J.J. and Bradlow H.L. (1991). Altered estrogen metabolism and excretion in humans following consumption of indole-3-carbinol. Nutr. Cancer, 16, 59-66; Aggarwal B.B., Ichikava H. (2005) Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle, 4(9), 1201-1215).

Эпигаллокатехин-3-галлат - один из представителей катехинов, который обладает сильнейшей антиоксидантной активностью, сопоставимой с а-токоферолом, а также противовоспалительным, антипролиферативным и антиангиогенным действием.

Объектом изобретения является пероральная фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующих веществ 3,3'-дииндолилметан и эпигаллокатехин-3-галлат в количестве от 0,1 до 0,8 г на единичную дозу каждого. Композиция может содержать фармацевтически приемлемые носители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, фармацевтический крахмал или любой другой разрешенный Фармакопеей носитель.

Предпочтительно композиция выполнена в форме капсулы или таблетки.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1

Предлагаемое средство

Состав на одну таблетку в г.:

3,3'-Дииндолилметан 0.1
Эпигаллокатехин-3-галлат 0.3
лактоза 0.2
коллидон 30 0.10
крахмал 0.206
целлюлоза микрокристаллическая 0.150
лимонная кислота 0.003
стеариновая кислота 0.001

Пример 2

Предлагаемое средство

Состав на одну капсулу в г.:

3,3'-Дииндолилметан 0.3
Эпигаллокатехин-3-галлат 0.4
лактоза 0.5
крахмал 0.30
стеарат магния 0.02

Пример 3

Изучение клинической эффективности фармацевтической композиции

Проводилось лечение диффузно-кистозных мастопатий в сочетании с аденомиозом на ограниченном контингенте больных различными комбинациями EGCG и DIM. Исследования проводились в соответствии с нормами и правилами, принятыми для проведения клинических испытаний, согласно национальным требованиям GCP. В исследовании участвовали пациентки с разной степенью и формами мастопатий, контрольные значения были получены на этих же больных до приема препарата. У всех пациенток перед началом исследований было проведено определение соотношения метаболитов в моче. В исследование были взяты пациентки, у которых соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 было не более 1. Больные были разделены на группы в соответствии с тем, какой тип фармацевтической композиции компонентов им был предложен. Оценка пролиферативной активности смеси компонентов мониторировалась визуально (сцинтиография) с применением радиоактивных изотопов, разрешенных для использования с диагностическими целями, а также количественно (% накопления радиоизотопов в ткани). Статистическая обработка данных проводилась с применением t-критерия, уровень значимости был выбран р<0,05. Оценивались антипролиферативная активность следующих композиций:

1. - EGCG (200 мг 2 раза в день) в комбинации с I3C (200 мг в день),

2. - EGCG+DIM (200 мг: 100 мг) по 2 капсуле 2 раза в день,

3. - EGCG+DIM (400 мг: 200 мг) по 1 капсуле 2 раза в день.

В ходе исследований были получены достоверные данные о большей клинической эффективности комбинации EGCG+DIM по сравнению EGCG в комбинации I3C. Оптимальная ежедневная дозировка составляла 0,8-1.2 г EGCG и 0,4-0,6 г DIM соответственно. В данном исследовании убедительно продемонстрировано, что положительная динамика у больных с диагнозом «мастопатия» достоверно коррелирует с восстановлением соотношения между метаболитами 2/16а (см. таблицу 1).

Таблица 1
Динамика соотношения метаболитов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 в группе пациенток (n=80), получивших в течение 6 месяцев лечение комбинацией препаратов EGCG+I3C и комбинацией препаратов EGCG+DIM
Группа пациенток (n=80) Средний уровень метаболитов Соотношение метаболитов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 (до лечения) Соотношение метаболитов после лечения комбинацией EGCG+I3C (n=40) Соотношение метаболитов после лечения комбинацией EGCG+DIM (n=40)
2-ОНЕ1, нг/мл 16α-ОНЕ1, нг/мл
Диффузно-кистозная мастопатия 6,78 6,84 0,99 60 (% пациенток с соотношением больше 2) 85 (% пациенток с соотношением больше 2)

Пример 4

Изучение клинической эффективности фармацевтической композиции при лечении аденомиоза на фоне коррекции уровня содержания метаболитов эстрогенов

Для сравнительного исследования были отобраны две группы женщин в возрасте 45-60 лет с диагнозом аденомиоз, у которых соотношение между метаболитами 2/16α примерно равнялось 1. Данное соотношение рассматривается как небрагоприятный гормональный фон, способствующий развитию патологии и возможных онкологических осложнений. Одна группа получала препарат в капсулах, содержащих 100 мг индол-3-карбинола и 200 мг эпигаллокатехин-3-галлата (по 2 капсулы 2 раза в день), другая группа - препарат, содержащий 100 мг дииндолилметана и 200 мг эпигаллокатехин-3-галлата (по 2 капсулы 2 раза в день). Курс лечения продолжался в течение 6 месяцев, срок наблюдений - 9 месяцев. По завершении курса у больных оценивали размер матки и соотношение метаболитов эстрогенов в моче. Результаты исследований приведены в таблицах 2а и 2б.

Таблица 2а
Динамика объема матки в группе пациенток (n=45), получивших индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат в зависимости от варианта строения матки
Время исследования Аденомиоз (n=22) Аденомиоз в сочетании с пролиферирующей миомой (n=23)
Уменьшение объема матки в процентах к исходному объему Уменьшение объема матки в процентах к исходному объему
Исходно 100 100
Через 1 месяц 94,2 90,0
Через 2 месяца 86,4 82,3
Через 3 месяца 82,2 80,1
Через 4 месяца 78,1 75,2
Через 5 месяцев 73,4 68,6
Через 6 месяцев 68,8 62,4
Через 9 месяцев 62,6 58,4
Таблица 2б
Динамика объема матки в группе пациенток (n=45), получивших дииндолилметан и эпигаллокатехин-3-галлат в зависимости от варианта строения матки
Время исследования Аденомиоз (n=22) Аденомиоз в сочетании с пролиферирующей миомой (n=23)
Уменьшение объема матки в процентах к исходному объему Уменьшение объема матки в процентах к исходному объему
Исходно 100 100
Через 1 месяц 90,4 87,2
Через 2 месяца 82,4 75,6
Через 3 месяца 78,2 60,4
Через 4 месяца 70,0 52,2
Через 5 месяцев 61,4 46,3
Через 6 месяцев 50,0 40,0
Через 9 месяцев 42,0 37,0

Как следует из представленных данных, комбинация дииндолилметана и эпигаллокатехин-3-галлата приводит к существенному уменьшению объемов матки по сравнению с комбинацией индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата, что является критерием эффективности данной комбинации при лечении аденомиоза. Дополнительно пациентке проводили ультрозвуковое обследование. В обеих группах пациенток, получающих назначенное лечение, были пациентки, у которых даже при длительном приеме указанных комбинаций не наблюдалась позитивная динамика в клинической картине. В первой группе число таких больных составило 42%, тогда как во второй группе их было 12%. Измерение соотношения метаболитов в моче у женщин этих двух категорий показало, что у них не наблюдалось существенного изменения данного параметра. Тогда как у всех женщин из обеих групп с выраженной положительной динамикой в клинической картине отмечалось изменение соотношения между метаболитами 2/16α, которое приближалось к 2, что является нормальным показателем. Данное исследование позволило прийти к заключению, что комбинация дииндолилметана и эпигаллокатехин-3-галлата является более эффективной при лечение аденомиоза, и, вероятно, это обусловлено более эффективным восстановлением соотношения между метаболитами 2/16α.

1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения аденомиоза, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующих веществ 3,3' - дииндолилметан в количестве от 0,1 до 0,8 г и эпигаллокатехин-3-галлат в количестве от 0,1 до 0,8 г.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый носитель.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме капсулы или таблетки.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения аденомиоза больных, имеющих сочетанную диффузно-кистозную мастопатию.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоторакальной хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с метастатическим поражением легких. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении распространенных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости и полости таза.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для селективного разрушения опухолей. .

Изобретение относится к области медицины и касается иммуногенной композиции. .

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, включающей 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазолы формулы I где R1, R2, R 3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкокси, галоген, нитро, циано, трифторметил или формил, R5 означает водород, алкил или -CF3, R6 означает алкокси, арилалкокси, выбранный из бензилокси и 1-фенилэтокси, или -NR7R8, R7 и R8 независимо означают водород, алкил, цианоалкил; алкенил, где алкенил представляет собой этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил или 5-гексенил; арил, где арил представляет собой фенильный или нафтильный радикал, где указанные радикалы необязательно могут быть монозамещены галогеном, алкилом, алкокси, -CF3, -OCF3, фенилалкилом или фенилкарбонилом; или дизамещены заместителем, независимо выбранным из галогена, алкокси и фенила; арилалкил, где арилалкил представляет собой фенилалкил, где алкильная группа необязательно может быть замещена фенилом; фенилалкил, где фенильное кольцо необязательно может быть замещено метилендиокси; фенилалкил, который дизамещен галогеном; фенилалкил, который монозамещен галогеном, -CF3, - OCHF2, алкилом или алкилсульфанилом; или нафтилалкил; фенилкарбонил; циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопентильный или циклогексильный радикал, где указанные радикалы необязательно могут быть замещены с конденсированным бензольным кольцом; пиридилалкил; тиенилалкил; фуранилалкил или имидазолилалкил; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 5-, 6-, 7- или 8-членную кольцевую систему, содержащую один-три гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, причем указанная циклическая система необязательно может быть замещена (1) одним или двумя конденсированными бензольными циклами, где бензольные циклы незамещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы включающей С1-С4алкил, С 1-С4алкокси, галоген, -CF3 и -OCF 3; (2) незамещенным фенильным циклом, (3) моно- или дизамещенным фенильным циклом, где заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, С1-C4алкил, С1 -С4алкокси, -CF3 и -OCF3; или (4) фенилалкилом, где алкильная группа замещена фенилом; где термин «алкил», отдельно или в любой комбинации, означает насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-7 атомов углерода; где указанная алкильная группа является незамещенной, если не утверждается другое; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении активности, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB4 , PDGFR и c-Kit, общей формулы 1 ,где R представляет 0-1 заместителя, выбранных, независимо, из галогена, (C1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкокси; R7 и R 8, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z1)mR1, где гетероарильный цикл содержит, по меньшей мере, один атом азота, и включает необязательно дополнительно один атом азота; R1 представляет собой пиридинил, который может быть замещен, где заместители выбирают, независимо, из гидрокси, циано, галогена, (С1-С 6)-алкила, (C1-С6)-алкокси, морфолинила, имидазолила, тетразолила, аминокарбонила и -NHR10, где R10 выбирают из водорода; (C1-С 6)-алкила; аллила, фенила или пиримидинила, которые могут быть замещены CN; тиазолила, пиридинила, сульфонила, замещенного (С1-С6)-алкилом, и ацила, который может быть замещен (С1-С6)-алкокси, имидазолилом, циклопропилом, (C1-C6)-алкилом, возможно замещенным NH2, NH(С1-С4)-алкилом, N((C1-C4)-алкил (С1-С4 -алкилом)), гидрокси, (С1-С6)-алкокси, морфолинилом, пирролидинилом; Z1 представляет собой -CR5R6-, где каждый из R5 и R6 выбирают из водорода; и m выбирают из 1; R 2 представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ил или фенил, который может быть замещен (С1-С6)-алкилом, галоген(С1-С6)-алкилом, галогеном, фенилом, (С1-С6)-алкилсульфонилом или (C1 -С6)-алкокси, алкильная часть которого может быть замещена гидроксилом, галогеном, диоксанилом; и каждый из R 3 и R4 выбирают из водорода; при условии, что соединение формулы 1 не является 5-(фенилкарбамоиламино)-3-(2-(4-пиридил)этил)индолом, 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной и 1-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-(1-пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной, а также их фармацевтически приемлемыми солями.

Изобретение относится к новым индолин-сульфонамидам формулы (I) где R1 означает Н, галоген; R2 означает Н, Ar, Ar-C(O)-, Ar-CH 2, Ar-SO2-, Ar-O-C(O)-, , R''-C(O)-, где Ar является незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, NO2, CN, алкокси, CH3 OC(O)-, или означает шестичленный гетероарил с одним атомом N в качестве гетероатома, или является его N-оксидным производным, или означает пятичленный гетероарил с одним атомом S или О в качестве гетероатома; R' и R'' независимо означают C1-С10алкил; R3 означает C 1-С10 алкил.

Изобретение относится к фармакологии. .

Изобретение относится к новым солевым формам основания, где основание представляет собой (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 5-[5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-(3Z)-илиденметил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и где солевая форма выбрана из группы, состоящей из цитратной и фосфатной солей, и к их сольватам и полиморфам.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтическому средству для лечения рака мочевого пузыря, включающему в себя ЕO9 в растворе с концентрацией пропиленгликоля (ПГ), выбранному из группы, состоящей из приблизительно 30% объем/объем ПГ, приблизительно 20% объем/объем ПГ и приблизительно 10% объем/объем ПГ.
Изобретение относится к медицине, в частности к колопроктологии, и касается лечения таких воспалительных заболеваний кишечника, как язвенный колит и болезнь Крона.
Изобретение относится к медицине, в частности к средствам профилактики генерализованных тонико-клонических приступов, в том числе лекарственных приступов, ранних посттравматических приступов и приступов при отмене алкоголя.
Наверх