Способы применения 3-(4-амино-1-оксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2, 6-диона для лечения определенных типов лейкоза

Авторы патента:


Способы применения 3-(4-амино-1-оксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2, 6-диона для лечения определенных типов лейкоза
Способы применения 3-(4-амино-1-оксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2, 6-диона для лечения определенных типов лейкоза
Способы применения 3-(4-амино-1-оксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2, 6-диона для лечения определенных типов лейкоза
Способы применения 3-(4-амино-1-оксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2, 6-диона для лечения определенных типов лейкоза

 


Владельцы патента RU 2406501:

СЕЛДЖИН КОРПОРЕЙШН (US)

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении лейкоза. Способы включают введение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона курсами от 5 до 50 мг в сутки. Также способ по изобретению включает введение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона с вторым активным средством. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения лейкоза за счет обеспечения при введении указанных доз уровня 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, при котором достигается ингибирование пролиферации опухолевых клеток при низкой токсичности. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

 

Данная заявка представляет собой частичное продолжение заявки на патент США №10/438213, поданной 15 мая 2003 года, по которой испрашивается приоритет по условным заявкам США №60/380842, поданной 17 мая 2002 года, и 60/424600, поданной 6 ноября 2002 года, полное описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

1. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения, профилактики или управления течением лейкозов с помощью иммуномодулирующего соединения с химическим названием 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, которое также известно как Revlimid® или Revimid®. В частности, данное изобретение относится к способам лечения, профилактики или управления течением лейкозов, включая, но не ограничиваясь ими, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз, с использованием соединения отдельно в качестве лекарственного средства. Также изобретение относится к применению определенных сочетаний или "коктейлей" из Revlimid® и другого способа терапии, например лучевой терапии или других химиотерапевтических средств, включая, но не ограничиваясь ими, средства против злокачественной опухоли, иммунодепрессивные средства и противовоспалительные средства, такие как стероиды. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и схемам дозирования с указанным соединением отдельно, т.е. в качестве лекарственного средства.

2. ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

2.1 ПАТОБИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

Злокачественная опухоль характеризуется, главными образом, повышением количества аномальных клеток, образованных из данной нормальной ткани, инвазией этих аномальных клеток в соседние ткани, или лимфатическим или осуществляемым кровью распространением злокачественных клеток в региональные лимфатические узлы и в отдаленные области (метастазирование). Клинические данные и молекулярно-биологические исследования показывают, что злокачественная опухоль представляет собой многостадийный процесс, который начинается с небольших преднеопластических измерений, которые в определенных условиях прогрессируют в новообразование. Очаг новообразования может развиваться клонально и проявлять повышенную способность к инвазии, росту, метастазированию и гетерогенности, особенно в условиях, при которых клетки новообразования избегают иммунного надзора хозяина. Roitt, L, Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17,1-17,12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Существует огромное множество злокачественных опухолей, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают злокачественные опухоли крови, легкого, толстого кишечника, прямой кишки, предстательной железы, молочной железы, головного мозга и тонкого кишечника. Различные формы злокачественных опухолей, таких как лейкозы, описаны в условной заявке США №60/380842, поданной 17 мая 2002 года, полное описание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки (см., например, раздел 2.2. Types of Cancers).

В частности, лейкоз относится к злокачественным новообразованиям кроветворных тканей. Хотя, по имеющимся данным, некоторые формы лейкоза у животных вызываются вирусами, причины лейкоза у человека в значительной степени остаются неизвестными. The Merck Manual, 944-952 (17th ed. 1999). Трансформация в злокачественную опухоль, как правило, происходит в одной клетке через две или более стадий с последующей пролиферацией и размножением клона. В некоторых лейкозах были идентифицированы определенные хромосомные транслокации с постоянной морфологией лейкозных клеток и определенными клиническими признаками (например, транслокации 9 и 22 при хроническом миелоцитарном лейкозе, и 15 и 17 при остром промиелоцитарном лейкозе). Острые лейкозы, главным образом, представляют собой недифференцированные клеточные популяции и хронические лейкозы представляют собой более зрелые формы клеток.

Острые лейкозы подразделяются на лимфобластный (ALL) и нелимфобластный (ANLL) типы. The Merck Manual, 946-949 (17th ed. 1999). Далее, их можно подразделить по их морфологическим и цитохимическим признакам в соответствии с французско-американско-британской (FAB) классификацией или в соответствии с их типом и степенью дифференцировки. Применение специфичных моноклональных антител против B- и T-клеток и миелоидных антигенов является наиболее целесообразным для классификации. ALL представляет собой, главным образом, детское заболевание, которое устанавливают с помощью лабораторных данных и исследования костного мозга. ANLL, также известный как острый миелогенный лейкоз или острый миелобластный лейкоз (AML), возникает в любом возрасте и является более распространенным острым лейкозом среди взрослых; он представляет собой форму, обычно ассоциированную с облучением в качестве этиологического фактора.

Хронические лейкозы описаны в качестве лимфоцитарных (CLL) или миелоцитарных (CML). The Merck Manual, 949-952 (17th ed. 1999). CLL характеризуется признаками зрелых лимфоцитов в крови, костном мозге и лимфоидных органах. Отличительным признаком CLL является постоянный абсолютный лимфоцитоз (>5,000/мкл) и повышение лимфоцитов в костном мозге. У большинства пациентов с CLL также происходит размножение клона с B-клеточными свойствами. CLL представляет собой заболевание среднего или пожилого возраста. При CML отличительным признаком является преобладание гранулоцитарных клеток любых стадий дифференцировки в крови, костном мозге, печени, селезенке и других органах. У пациента с симптомами при диагностике общее число WBC, как правило, составляет приблизительно 200000/мкл, но может достигать 1000000/мкл. Вследствие наличия филадельфийской хромосомы CML относительно легко диагностировать.

Заболеваемость злокачественной опухолью продолжает возрастать по мере старения общей популяции, по мере развития новых злокачественных опухолей и по мере увеличения восприимчивых популяций (например, людей, инфицированных СПИД или подвергающихся чрезмерному воздействию солнечного света). В частности, хронический лимфоцитарный лейкоз представляет собой неизлечимый лейкоз с ограниченными терапевтическими возможностями для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием. Таким образом, существует высокая потребность в новых способах и композициях, которые можно использовать для лечения пациентов со злокачественной опухолью, включая лейкоз.

Многие типы злокачественных опухолей ассоциированы с образованием новых кровеносных сосудов, процессом, известным как ангиогенез. Было выявлено несколько механизмов, вовлеченных индуцируемый опухолью ангиогенез. Наиболее прямым из этих механизмов является секреция клетками опухоли цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры этих цитокинов включают кислый и основной фибробластный фактор роста (a,b-FGF), ангиогенин, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и TNF-α. Альтернативно клетки опухоли могут высвобождать ангиогенные пептиды через продукцию протеаз и последующее разрушение внеклеточного матрикса, где запасаются некоторые цитокины (например, b-FGF). Также ангиогенез может индуцироваться непрямо через привлечение воспалительных клеток (в частности, макрофагов) и последующее высвобождение ими ангиогенных цитокинов (например, TNF-α, bFGF). Таким образом, соединения, которые могут контролировать ангиогенез или ингибировать продукцию определенных цитокинов, включая TNF-α, могут быть пригодны для лечения и профилактики различных злокачественных опухолей.

2.2 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

Современная терапия злокачественной опухоли включает хирургическую операцию, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию для устранения неопластических клеток у пациента (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol.3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). В последнее время терапия злокачественной опухоли также может включать биологическую терапию или иммунотерапию. Все из этих подходов приводят к значительным затруднениям у пациента. Хирургическая операция, например, может быть противопоказана по состоянию здоровья пациента или она может быть неприемлема для пациента. Кроме того, хирургическая операция может приводить к неполному удалению неопластической ткани. Лучевая терапия эффективна, только когда неопластическая ткань обладает большей чувствительностью к облучению, чем нормальная ткань. Лучевая терапия также часто может приводить к тяжелым побочным эффектам. Гормональную терапию редко проводят в качестве единственного средства. Хотя гормональная терапия может быть эффективной, ее часто используют для предотвращения или замедления рецидива злокачественной опухоли после удаления другими способами лечения большинства злокачественных клеток. Биологические способы лечения и иммунотерапия ограничены по их числу и могут вызывать побочные эффекты, такие как сыпь или набухание, гриппоподобные симптомы, включая лихорадку, озноб и усталость, проблемы с пищеварительным трактом или аллергические реакции.

В отношении химиотерапии существует множество химиотерапевтических средств, доступных для лечения злокачественной опухоли. Большинство химиотерапевтических средств действует, ингибируя синтез ДНК, либо прямо, либо непрямо посредством ингибирования биосинтеза предшественников дезоксирибонуклеотидтрифосфатов, для предотвращения репликации ДНК и сопутствующего деления клеток. Gilman et al, Goodman and Gilman 's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).

Несмотря на доступность множества химиотерапевтических средств, химиотерапия обладает многими недостатками. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein и Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Почти все химиотерапевтические средства являются токсичными, и химиотерапия вызывает значительные и часто опасные побочные эффекты, включая тяжелую тошноту, подавление костного мозга и иммуносупрессию. Кроме того, даже при введении сочетаний химиотерапевтических средств многие клетки опухоли являются устойчивыми или приобретают устойчивость к химиотерапевтическим средствам. В действительности, для клеток, устойчивых к конкретным химиотерапевтическим средствам, используемым в протоколе лечения, часто показывают, что они являются устойчивыми к другим лекарственным средствам, даже если эти средства действуют посредством механизма, отличающегося от механизма лекарственных средств, используемых в конкретном лечении. Этот феномен называют плейотропной устойчивостью к лекарственным средствам или множественной устойчивостью к лекарственным средствам. Вследствие устойчивости к лекарственным средствам было показано, что многие злокачественные опухоли являются устойчивыми к стандартным протоколам химиотерапевтического лечения.

В настоящее время существует значительная необходимость в безопасных и эффективных способах лечения, профилактики и управления течением злокачественной опухоли, в частности для заболеваний, которые являются устойчивыми к стандартным способам лечения, таким как хирургическая операция, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия, и в тоже время в снижении или предотвращении токсичности и/или побочных эффектов, обусловленных общепринятыми способами лечения.

2.3 IMiD®

Было проведено множество исследований с целью получения соединений, которые можно безопасно и эффективно применять для лечения заболеваний, обусловленных аномальной продукцией TNF-α. См., например, Marriott, J.B., et ah, Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001); G.W.Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); и G. W. Muller, et al., Биoорганический & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Некоторые исследования были сосредоточены на группе соединений, выбранных по их способности эффективно ингибировать продукцию TNF-α с помощью PBMC, стимулированных посредством LPS. L.G.Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999). Эти соединения, которые называют IMiD (Celgene Corporation) или иммуномодулирующими лекарственными средствами, проявляют не только выраженное ингибирование TNF-α, но также ингибирование индуцированной посредством LPS продукции моноцитами IL1B и IL12. Индуцируемый посредством LPS IL6 также ингибируют посредством иммуномодулирующих соединений по этому изобретению, хотя и частично. Эти соединения являются эффективными стимуляторами индуцированного посредством LPS IL10. Id. Конкретные примеры IMiD® включают, но не ограничиваются ими, замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимиды и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолы, описанные в патентах США №5635517, 6281230 и 6316471, выданных G.W.Muller, et al.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения, профилактики или управления течением определенных типов злокачественной опухоли, включая первичную и метастазирующую злокачественную опухоль, а также злокачественных опухолей, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или устойчивыми к общепринятой химиотерапии. В частности, способы по этому изобретению относятся к способам лечения, профилактики или управления течением различных форм лейкозов, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз, включая лейкозы, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или устойчивыми.

Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или управлении течением, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства. В предпочтительном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение применяют отдельно, т.е. без других химиотерапевтических средств. В других способах по данному изобретению иммуномодулирующее соединение по данному изобретению вводят в сочетании с терапией, обычно применяемой для лечения, профилактики или управления течением злокачественной опухоли. Примеры таких общепринятых способов лечения включают, но не ограничиваются ими, хирургическую операцию, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию, иммунотерапию и их сочетания.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, монолитным лекарственным формам и схеме дозирования, которые включают иммуномодулирующее соединение по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство, и второе, или дополнительное, активное средство. Второе активное средство включает определенные сочетания или "коктейли" лекарственных средств, или терапии, или и тех, и других. Предпочтительным соединением, подлежащим применению в способах и композициях, является 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®).

4. КРАТКОЕ ОПИАНИЕ ЧЕРТЕЖА

На чертеже представлено сравнение эффектов 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Revlimid®) и талидомида в отношении ингибирования пролиферации клеточных линий множественной миеломы (MM) в исследовании in vitro. В качестве показателя пролиферации клеток определяли захват [3H]-тимидина различными клеточными линиями MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 и RPMI-8226).

5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способам лечения, управления течением или профилактики злокачественной опухоли, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, управлении течением или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по этому изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства. В частности, способы по этому изобретению включают способы лечения, профилактики или управления течением различных форм лейкозов, включая, но не ограничиваясь ими, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. В одном варианте осуществления лейкоз представляет собой рефрактерный лейкоз, рецидивирующий лейкоз или лейкоз, который является устойчивым к химиотерапии, отличной от иммуномодулирующего соединения по данному изобретению.

В отдельном и отличающемся варианте осуществления данного изобретения иммуномодулирующее соединение по данному изобретению вводят в сочетании с другим лекарственным средством ("вторым активным средством") или другим способом терапии лечения, управления течением или профилактики злокачественной опухоли. Второе активное средство включает небольшие молекулы и крупные молекулы (например, белки и антитела), примеры которых представлены в настоящем описании, а также стволовые клетки или пуповинную кровь. Способы, или терапия, которые можно использовать в сочетании с введением иммуномодулирующего соединения по этому изобретению, включают, но не ограничиваются ими, хирургическую операцию, переливание крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие немедикаментозные способы лечения, применяемые в настоящее время для лечения, профилактики или управления течением злокачественной опухоли. Также это изобретение относится к фармацевтическим композициям (например, отдельным единичным лекарственным формам), которые можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. Конкретные фармацевтические композиции включают иммуномодулирующее соединение по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство, и второе активное средство.

5.1 ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Соединения, используемые в настоящем изобретении, включают соединения, которые являются рацемическими, обогащенными стереомером или стереоизомерно чистыми. В некоторые варианты осуществления включены их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты и пролекарства. Предпочтительные соединения, используемые в этом изобретении, представляют собой небольшие органические молекулы, имеющие молекулярную массу менее чем приблизительно 1000 г/моль, и они представляют собой не белки, пептиды, олигонуклеотиды, олигосахариды или другие макромолекулы.

Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термины "иммуномодулирующие соединения" и "IMiD®" (Celgene Corporation) включают небольшие органические молекулы, которые значительно ингибируют TNF-α, индуцируемую посредством LPS продукцию моноцитами IL1β и IL12, и частично ингибируют продукцию IL6. Конкретные иммуномодулирующие соединения по данному изобретению рассмотрены ниже.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления "иммуномодулирующее соединение по данному изобретению" относится к 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диону (леналидомид, также известный как Revlimid® или Revimid®). Соединение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион обладает следующей химической структурой:

Конкретные примеры иммуномодулирующих соединений включают, но не ограничиваются ими, циано- и карбоксипроизводные замещенных стиролов, таких как стиролы, описанные в патенте США №5929117; 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины, такие как соединения, описанные в патенте США №5874448; тетра-замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолины, описанные в патенте США №5798368; 1-оксо- и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолины, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, описанные в патенте США №5635517; замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимиды и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолы, такие как соединения, описанные в патентах США №6281230 и 6316471; класс неполипептидных циклических амидов, описанных в патентах США №5698579 и 5877200; аналоги талидомида, включая продукты гидролиза, метаболиты и предшественники талидомида, такие как соединения, описанные в патентах США №5593990, 5629327 и 6071948, выданных D'Amato; и соединения изоиндолимида, такие как соединения, описанные в публикации патента США №2003/0096841, и международной заявке № PCT/USO 1/50401 (международная публикация № WO 02/059106). Содержание каждого из патентов и патентных заявок, указанных в настоящем описании, включено в настоящее описание в качестве ссылки. Иммуномодулирующие соединения по этому изобретению не включают талидомид.

Иммуномодулирующие соединения по данному изобретению можно либо коммерчески приобретать, либо получать в соответствии со способами, описанными в патентах или публикациях патентов, описанных в настоящем описании (см., например, патент США №5635517, включенный в настоящее описание в качестве ссылки). Кроме того, оптически чистые соединения можно асимметрично синтезировать или разделять с использованием известных средств для разделения или хиральных колонок, а также других стандартных способов синтетической органической химии.

Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным кислотным или основным аддитивным солям соединения, к которому относится этот термин. Приемлемые нетоксичные кислотно-аддитивные соли включают соли, образованные из органических и неорганических кислот или оснований, известных в данной области, которые включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, виннокаменную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, сорбиновую кислоту, аконитиновую кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, эмболевую кислоту, энантовую кислоту и т.п.

Соединения, которые обладают кислыми свойствами, способны образовывать соли с различными фармацевтически приемлемыми основаниями. Основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей таких кислых соединений, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как, но не ограничиваясь ими, соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и, в частности, соли кальция, магния, натрия или калия. Пригодные органические основания включают, но не ограничиваются ими, N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин.

Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "пролекарство" означает производное соединение, которое может гидролизоваться, окислятьси или вступать в иные реакции в биологических условиях (in vitro или in vivo), с образованием соединения. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, производные иммуномодулирующих соединений по этому изобретению, которые содержат биологически гидролизуемые группы, такие как биологически гидролизуемые амиды, биологически гидролизуемые сложные эфиры, биологически гидролизуемые карбаматы, биологически гидролизуемые карбонаты, биологически гидролизуемые уреиды и биологически гидролизуемые аналоги фосфатов. Другие примеры пролекарств включают производные иммуномодулирующих соединений по этому изобретению, которые содержат группы -NO, -NO2, -ONO или -ONO2. Пролекарства, главным образом, можно получать с использованием хорошо известных способов, таких как способы, описанные в 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), и Design of Prodrugs (H.Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).

Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термины "биологически гидролизуемый амид", "биологически гидролизуемый сложный эфир", "биологически гидролизуемый карбамат", "биологически гидролизуемый карбонат", "биологически гидролизуемый уреид", "биологически гидролизуемый фосфат" означают амид, сложный эфир, карбамат, карбонат, уреид или фосфат соответственно соединение, которое либо: 1) не препятствует биологической активности соединения, но может придавать этому соединению преимущественные свойства in vivo, такие как усвоение, длительность действия или начало действия; или 2) является биологически неактивным, но превращается in vivo в биологически активное соединение. Примеры биологически гидролизуемых сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры низших алкилов, сложные эфиры низших ацилоксиалкилов (такие как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый сложные эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие как фталидиловый и тиофталидиловый сложные эфиры), сложные эфиры низших алкоксиацилоксиалкилов (такие как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый сложные эфиры), алкоксиалкиловые сложные эфиры, сложные эфиры холина и ациламиноалкиловые сложные эфиры (такие как ацетамидометиловые сложные эфиры). Примеры биологически гидролизуемых амидов включают, но не ограничиваются ими, амиды низших алкилов, амиды α-аминокислот, алкоксиацильные амиды и алкиламиноалкилкарбонильные амиды. Примеры биологически гидролизуемых карбаматов включают, но не ограничиваются ими, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и амины полиэфиров.

Иммуномодулирующее соединение по данному изобретению содержит хиральный центр и, таким образом, может существовать в качестве рацемической смеси R- и S-энантиомеров. Настоящее изобретение относится к применению стереомерно чистых форм этого соединения, а также к применению смесей этих форм. Например, в способах и композициях по данному изобретению можно использовать смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров. Эти изомеры можно асимметрично синтезировать или разделять с использованием стандартных способов, таких как хиральные колонки или средства для хирального разделения. См., например, Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Соединения (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L.Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "стереомерно чистый" означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, по существу не будет содержать противоположного энантиомера соединения. Стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, по существу не будет содержать других диастереомеров соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение содержит более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более предпочтительно более чем приблизительно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более предпочтительно более чем приблизительно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения, и наиболее предпочтительно более чем приблизительно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединения. Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "обогащенный стереомером" означает композицию, которая содержит более чем приблизительно 60% по массе одного стереоизомера соединения, предпочтительно более чем приблизительно 70% по массе, более предпочтительно более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения. Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "энантиомерно чистый" означает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин "обогащенный стереомером" означает обогащенную стереомером композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Иными словами, настоящее изобретение относится к применению в способах R- или S-энантиомера иммуномодулирующего соединения.

Следует отметить, что если существует отличие между изображенной структурой и приведенным названием этой структуры, то изображенной структуре следует придавать большее значение. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, полужирным шрифтом или пунктирной линией, структуру или часть структуры следует интерпретировать, как включающую все ее стереоизомеры.

5.2 ВТОРЫЕ АКТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Иммуномодулирующее соединение по данному изобретению можно использовать или комбинировать с другими фармакологически активными соединениями ("вторыми активными средствами"). Полагают, что определенные сочетания действуют синергитически при лечении конкретных типов злокачественных опухолей, и определенных заболеваний и состояний, обусловленных или характеризующихся нежелательным ангиогенезом. Иммуномодулирующие соединения по данному изобретению также могут действовать посредством смягчения неблагоприятных эффектов, обусловленных некоторыми вторыми активными средствами, и некоторые вторые активные средства можно использовать для смягчения неблагоприятных эффектов, обусловленных иммуномодулирующими соединениями по данному изобретению.

В способах и композициях по данному изобретению совместно с иммуномодулирующим соединением по данному изобретению можно использовать один или несколько вторых активных ингредиентов или средств. Второе активное средство может представлять собой крупную молекулу (например, белок) или небольшую молекулу (например, синтетические неорганические, металлоорганические или органические молекулы).

Примеры высокомолекулярных активных средств включают, но не ограничиваются ими, гемопоэтические факторы роста, цитокины и моноклональные и поликлональные антитела. Типичные высокомолекулярные активные средства представляют собой биологические молекулы, такие природные или искусственно полученные белки. Белки, которые особенно пригодны для этого изобретения, включают белки, которые стимулируют выживание и/или пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников и клеток, образующих иммунологически активные клетки, in vitro или in vivo. Другие белки стимулируют деление и дифференцировку коммитированных эритроидных предшественников в клетках in vitro или in vivo. Конкретные белки включают, но не ограничиваются ими: интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II ("rIL2") и IL-2 на основе птичьего вируса), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia, и интерферон гамма-Ib; GM-CF и GM-CSF; и EPO.

Конкретные белки, которые можно использовать в способах и композициях по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими: филграстим, который продается в США под торговым названием Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); сарграмостим, который продается в США под торговым названием Leukine® (Immunex, Seattle, WA); и рекомбинантный EPO, который продается в США под торговым названием Epogene® (Amgen, Thousand Oaks, CA).

Рекомбинантные и мутантные формы GM-CSF можно получать, как описано в патентах США №5391485; 5393870 и 5229496; все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок. Рекомбинантные и мутантные формы G-CSF можно получать, как описано в патентах США №4810643; 4999291; 5528823 и 5580755; все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Настоящее изобретение относится к применению нативных, природных и рекомбинантных белков. Кроме того, настоящее изобретение относится к мутантным формам и производным {например, модифицированным формам) природных белков, которые обладают, in vivo, по меньшей мере некоторой частью фармакологической активности белков, которые являются их основой. Примеры мутантных форм включают, но не ограничиваются ими, белки, которые обладают одним или несколькими аминокислотными остатками, которые отличаются от соответствующих остатков в (природных) формах белков. Также к термину "мутантные формы" относятся белки, в которых отсутствуют углеводные группы, в норме имеющиеся в их встречающихся в природе формах (например, негликозилированных формах). Примеры производных включают, но не ограничиваются ими, пегилированные производные и слитые белки, такие как белки, образованные слиянием IgG1 или IgG3 с белком или активной частью представляющего интерес белка. См., например, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J Immunol. Methods 248:91-101 (2001).

Антитела, которые можно использовать в сочетании с соединениями по данному изобретению, включают моноклональные и поликлональные антитела. Примеры антител включают, но не ограничиваются ими, трастузумаб (Herceptin®), ритуксимаб (Rituxan®), бевацизумаб (Avastin™), пертузумаб (Omnitarg™), тозитумомаб (Bexxar®), эдреколомаб (Panorex®) и G250. Соединения по этому изобретению также можно комбинировать или использовать в сочетании с антителами против TNF-α.

Высокомолекулярные активные средства можно вводить в форме вакцин против злокачественной опухоли. Например, в способах, фармацевтических композициях и наборах по данному изобретению можно использовать вакцины, которые секретируют цитокины, или вызывают секрецию цитокинов, таких как IL-2, G-CSF и GM-CSF. См., например, Emens, L.A., et al, Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения высокомолекурярное активное средство снижает, устраняет или предотвращает неблагоприятный эффект, обусловленный введением иммуномодулирующего соединения по данному изобретению. В зависимости от конкретного иммуномодулирующего соединения по данному изобретению и заболевания или нарушения, которое начинают лечить, неблагоприятные эффекты могут включать, но не ограничиваться ими, вялость и сонливость, головокружение и ортостатическую гипотензию, нейтропению, инфекции, которые возникают вследствие нейтропении, повышение вирусной нагрузки HIV, брадикардию, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз и конвульсии (например, конвульсии при эпилептическом припадке). Конкретным неблагоприятным эффектом является нейтропения.

Второе активное средство, которое является низкомолекулярным, также можно использовать для смягчения неблагоприятных эффектов, обусловленных введением иммуномодулирующего соединения по этому изобретению. Однако подобно некоторым крупным молекулам полагают, что многие из них способны обеспечивать синергический эффект при введении (например, до, после или одновременно) с иммуномодулирующим соединением по этому изобретению. Примеры низкомолекулярных вторых активных средств включают, но не ограничиваются ими, средства против злокачественной опухоли, антибиотики, иммунодепрессивные средства и стероиды.

Примеры средств против злокачественной опухоли включают, но не ограничиваются ими: активицин; акларубицин; акозадола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азатепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бисульфан; сактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб (ингибитор COX-2); хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; декарбазин; дактиномицин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; даузомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина натрия фосфат; этанидозол; этопзид; этопзида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; ипроплатин; иринотекан; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; лектрозол; леупролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометаксол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; магестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднемустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; таксотер; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; иприт урацила; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин и зорубицина гидрохлорид.

Другие лекарственные средства против злокачественной опухоли включают, но не ограничиваются ими: 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, средство против карциномы предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминазу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азастерон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорин; бензоилстауроспорин; бета-лактамные производные; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин C; производные камптотецина; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; образованный из хряща ингибитор; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина оксфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнормспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол, 9-; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; доказанол; долазетрон; доксифлуридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; эномустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопзида фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; флуородаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; иматиниб (например, Gleevec®); имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора для инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомохаликондрин B; итасетрон; ясплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; леинамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; лектрозол; ингибирующий лейкоз фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; леупролид + эстроген + прогестерон; леупрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный пептид с дисахаридом; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; тексафирин лютеция; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин A; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин фибробластный фактор роста-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; эрбитукс, хорионический гонадотропин человека; монофосфориллипид A+sk клеточной стенки микобактерий; мопидамол; средство против злокачественной опухоли на основе иприта; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон + пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; облимерсен (Genasense®); O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентосан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминоген; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодуляторы на основе белка A; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы C, микроалгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; демителированный ретеллиптин; рений Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон B1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; образующийся при старении ингибитор 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы передачи сигнала; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфозовую кислоту; спирамицин D; спиромусцин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стрипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; антагонист суперактивного вазоактивного интестинального пептида; сурадисту; сурамин; сваинсонин; таллимустин; тамоксифена метйодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы телогеразы; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтин; тималфазин; агонист рецептора для тимопоэтина; тимотринан; тиреостимулирующий гормон; этилэтиопурпурин олова; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; происходящий из урогенитального синуса ингибиторный фактор; антагонисты рецептора для урокиназы; вапреотид; вариолин B; веларесол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер.

Конкретное второе активное средство включает, но не ограничиваются ими, ритуксимаб, облимерсен (Genasense®), ремикад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (Decadron®), стероиды, гемцитабин, цисплатинум, темозололмид, этопзид, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Arisa®, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, иринотекан, кселода, CPT-11, интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа (например, PEG INTRON-A), капецитабин, цисплатин, тиотепу, флударабин, карбоплатин, липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, паклитаксел, винбластин, IL-2, GM-CSF, декарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, палмитронат, биаксин, бисульфан, преднизон, бисфосфонат, триоксид мышьяка, винкристин, доксорубицин (Doxil®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, эстрамустина натрия фосфат (Emcyt®), сулиндак и этопзид.

5.3 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

Способы по настоящему изобретению включают способы лечения, профилактики или управления течением различных типов злокачественных опухолей. В предпочтительном варианте осуществления способы по данному изобретению включают способы лечения, профилактики или управления течением различных типов лейкозов, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз.

Как используют в настоящем описании, если нет иных указаний, термин "лечение" относится к введению соединения по данному изобретению или другого дополнительного активного средства, после появления симптомов конкретного заболевания или нарушения. Как используют в настоящем описании, если нет иных указаний, термин "профилактика" относится к введению перед появлением симптомов, в частности пациентам, обладающим риском злокачественной опухоли и, в частности, лейкоза. Термин "профилактика" включает ингибирование симптома конкретного нарушения. Пациенты, в частности, со злокачественной опухолью или лейкозом в семейном анамнезе являются предпочтительными кандидатами для профилактических схем. Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "управление течением" включает профилактику рецидива конкретного заболевания или нарушения у пациента, который страдает им, продление времени ремиссии у пациента, который страдает заболеванием или нарушением, и/или снижение показателей смертности у пациентов.

Как используют в настоящем описании, термин "злокачественная опухоль" включает, но не ограничивается ими, солидные опухоли и связанные с кровью опухоли. Термин "злокачественная опухоль" относится к заболеванию тканей кожи, органов, крови и сосудов, включая, но не ограничиваясь ими, злокачественные опухоли мочевого пузыря, кости или крови, головного мозга, молочной железы, шейки матки, грудной клетки, толстого кишечника, эндометрия, пищевода, глаза, головы, почки, печени, лимфатических узлов, легкого, полости рта, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, желудка, яичка, гортани и матки.

Термин "лейкоз" относится к злокачественным новообразованиям кроветворных тканей. Лейкоз включает, но не ограничивается ими, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, рефрактерным или устойчивым к общепринятому лечению. Термин "рецидивирующий" относится к ситуации, когда у пациентов с ремиссией лейкоза после лечения снова появляются лейкозные клетки в костном мозге и снижаются нормальные клетки крови. Термин "рефрактерный или устойчивый" относится к ситуации, когда пациенты, даже после интенсивного лечения, обладают остаточными лейкозными клетками в их костном мозге.

Различные типы злокачественных опухолей описаны в условной заявке США №60/380842, поданной 17 мая 2002 года, полное описание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки (см., например, раздел 2.2. Types of Cancers). Конкретные злокачественные опухоли включают, но не ограничиваются ими, лейкозы, такие как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз; злокачественную опухоль на развернутой стадии, амилоидоз, нейробластому, менингиому, гемангиоперицитому, множественные метастазы в головном мозге, полиморфную глиобластому, глиобластому, глиому ствола головного мозга, злокачественную опухоль мозга с неблагоприятным прогнозом, злокачественную глиому, рецидивирующую злокачественную глиому, анапластическую астроцитому, анапластическую олигоденроглиому, нейроэндокринную опухоль, аденокарциному прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки Dukes C & D, нерезектабельную карциному ободочной и прямой кишки, метастазирующую печеночно-клеточную карциному, саркому Капоши, острый миелобластный лейкоз с неблагоприятным кариотипом, лимфому Ходжкина, неходжскинскую лимфому, T-клеточную лимфому кожи, B-клеточную лимфому кожи, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, недифференцированную фолликулярную лимфому, злокачественную меланому, злокачественную мезотелиому, синдром со злокачественным плевральным выпотом при мезотелиоме, перитонеальную карциному, папиллярную серозную карциному, гинекологическую саркому, саркому мягких тканей, склеродермию, кожный васкулит, гистиоцитоз клеток Лангерганса, лейомиосаркому, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, рефрактерный к гормонам рак предстательной железы, удаленную саркому мягких тканей с высоким риском, нерезектабельную печеночно-клеточную карциному, макроглолбулинемию Вальденстрема, "тлеющую" миелому, вялотекущую миелому, злокачественную опухоль фаллопиевой трубы, андроген-независимый рак предстательной железы, андроген-зависимый неметастазирующий рак предстательной железы IV стадии, нечувствительный к гормонам рак предстательной железы, нечувствительный к химиотерапии рак предстательной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, фолликулярную карциному щитовидной железы, медуллярную карциному щитовидной железы и лейомиому. В одном варианте осуществления злокачественная опухоль является первичной или метастазирующей. В другом варианте осуществления злокачественная опухоль является рецидивирующей, рефрактерной или устойчивой к химиотерапии или лучевой терапии; в частности, рефрактерной к талидомиду. Как используют в настоящем описании, термин "злокачественная опухоль" не включает миелодиспластические синдромы или MDS.

Настоящее изобретение относится к способам лечения пациентов, которых ранее лечили от злокачественной опухоли, но которые являются не отвечающими на стандартные способы лечения, а также пациентов, которых ранее не лечили. Также это изобретение относится к способам лечения пациентов, независимо от возраста пациента, хотя некоторые заболевания или нарушения являются более распространенными в определенных возрастных группах. Кроме того, это изобретение относится к способам лечения пациентов, перенесших хирургическую операцию в попытках излечения рассматриваемого заболевания или состояния, а также пациентов, которым ее не проводили. Поскольку пациенты со злокачественной опухолью обладают гетерогенными клиническими проявлениями и различными клиническими исходами, лечение, проводимое у пациента, может варьировать в зависимости от его/ее прогноза. Квалифицированный клиницист будет способен легко определить без излишнего экспериментирования конкретные вторые средства, типы хирургической операции и типы немедикаментозных стандартных способов лечения, которые можно эффективно применять для лечения конкретного пациента со злокачественной опухолью.

Способы, относящиеся к данному изобретению, включают введение одного или нескольких иммуномодулирующих соединений по этому изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, стереоизомеров, клатратов или пролекарств пациенту (например, человеку), страдающему или возможно страдающему злокачественной опухолью, в частности лейкозом.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения иммуномодулирующее соединение по этому изобретению можно вводить перорально и в однократной или разделенной суточной дозе в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 150 мг/сутки. В предпочтительном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) можно вводить в количестве приблизительно от 0,10 до 150 мг в сутки, от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг в сутки, или от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг в сутки. Конкретные дозы в сутки включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 мг в сутки.

В предпочтительном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) можно вводить в количестве от приблизительно 1 до 50 мг в сутки или от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг в сутки пациентам с различными типами лейкозов, такими как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. В частности, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) можно вводить пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом в количестве приблизительно от 1 до 50 мг в сутки или от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг в сутки. В конкретном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) можно вводить пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом в количестве приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 мг в сутки. В конкретном варианте осуществления Revlimid® можно вводить пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом в количестве приблизительно 25 мг/сутки. В одном варианте осуществления рекомендованная начальная доза 3-(4-амино-1-оксо-l,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Revlimid®) составляет 10 мг в сутки. Дозу можно повышать каждую неделю до 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 и 50 мг/сутки. У пациентов, которым дозируют изначально 10 мг и которые испытывают тромбоцитопению или нейтропению, которая развивается в течение первых четырех недель начальной терапии посредством Revlimid® или после, можно корректировать их дозировку в соответствии с количеством тромбоцитов или абсолютным количеством нейтрофилов (ANC).

5.3.1 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ СО ВТОРЫМ АКТИВНЫМ СРЕДСТВОМ

Конкретные способы по данному изобретению включают введение иммуномодулирующего соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства в сочетании с одним или несколькими вторыми активными средствами и/или в сочетании с лучевой терапией, переливанием крови или хирургической операцией. Примеры иммуномодулирующих соединений по этому изобретению описаны в настоящем описании (см., например, раздел 5.1). Примеры второго активного средства также описаны в настоящем описании (см., например, раздел 5.2).

Введение иммуномодулирующего соединения по этому изобретению и второго активного средства пациенту можно проводить одновременно или последовательно посредством одного или различных способов введения. Пригодность конкретного используемого способа введения для конкретного активного средства будет зависеть от самого активного средства (например, можно ли его вводить перорально без расщепления до попадания в кровоток) и подлежащего лечению заболевания. Предпочтительным способом введения иммуномодулирующего соединения по этому изобретению является пероральный способ. Предпочтительные способы введения второго активного средства или ингредиентов по этому изобретению известны средним специалистам в данной области. См., например, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002).

В одном варианте осуществления этого изобретения второе активное средство вводят внутривенно или подкожно и один раз или два раза в сутки в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 375 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг. Конкретное количество второго активного средства будет зависеть от конкретного используемого средства, подлежащего лечению или управлению течением типа заболевания, тяжести и стадии заболевания, и количества(количеств) иммуномодулирующих соединений по этому изобретению и любых необязательных активных средств, одновременно вводимых пациенту. В конкретном варианте осуществления второе активное средство представляет собой ритуксимаб, облимерсен (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, таксотер, иринотекан, декарбазин, трансретиноевую кислоту, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон, винкристин, доксорубицин, ингибитор COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, винорелбин или их сочетание.

В конкретном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят пациентам с лейкозом в сочетании с ритуксимабом. В конкретном варианте осуществления Revlimid® вводят пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг в сутки в сочетании с ритуксимабом в количестве 375 мг/м2.

В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят в сочетании с флударабином, карбоплатином и/или топотеканом пациентам с рефрактерным или рецидивирующим лейкозом или с острым миелогенным лейкозом с высоким риском.

В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят пациентам с острым миелобластным лейкозом с неблагоприятным кариотипом в сочетании с липосомальным даунорубицином, топотеканом и/или цитарабином.

В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят отдельно или в сочетании со вторым активным ингредиентом, таким как винбластин или флударабин, пациентам с различными типами лимфомы, включая, но не ограничиваясь ими, лимфому Ходжкина, неходжскинскую лимфому, T-клеточную лимфому кожи, B-клеточную лимфому кожи, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или рецидивирующую или рефрактерную низкодифференцированную фолликулярную лимфому.

В другом варианте осуществления GM-CSF, G-CSF или EPO вводят подкожно в течение первых пяти суток в ходе четырех- или пятинедельного курса в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 750 мг/м2/сутки, предпочтительно в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 500 мг/м2/сутки, более предпочтительно в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 250 мг/м2/сутки и наиболее предпочтительно в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг/м2/сутки. В определенном варианте осуществления GM-CSF можно вводить в количестве от приблизительно 60 до приблизительно 500 мкг/м2 внутривенно в течение 2 часов, или подкожно от приблизительно 5 до приблизительно 12 мкг/м2/сутки. В конкретном варианте осуществления G-CSF можно вводить подкожно в количестве приблизительно 1 мкг/кг/сутки сначала и дозу можно корректировать в зависимости от повышения общего количества гранулоцитов. Поддерживающую дозу G-CSF можно вводить в количестве приблизительно 300 (у пациентов небольших размеров) или 480 мкг подкожно. В определенном варианте осуществления EPO можно вводить подкожно в количестве 10000 единиц 3 раза в неделю.

Также это изобретение относится к способу увеличения дозировки лекарственного средства или вещества против злокачественной опухоли, которую можно безопасно и эффективно вводить пациенту, включающему введение пациенту (например, человеку) иммуномодулирующего соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемого производного, соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства. Пациенты, у которых этот способ может оказать благоприятное действие, представляют собой пациентов, вероятно страдающих вследствие неблагоприятного эффекта, обусловленного лекарственными средствами против злокачественной опухоли для лечения конкретной злокачественной опухоли крови, кожи, подкожной ткани, лимфатических узлов, головного мозга, легкого, печени, кости, тонкого кишечника, толстого кишечника, сердца, поджелудочной железы, надпочечника, почки, предстательной железы, молочной железы, толстой и прямой кишки, или их сочетания. Введение иммуномодулирующего соединения по этому изобретению смягчает или снижает неблагоприятные эффекты, которые являются настолько тяжелыми, что в ином случае они ограничивают количество лекарственного средства против злокачественной опухоли.

В одном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению можно вводить перорально и раз в сутки в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 150 мг, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг перед, при возникновении или после возникновения неблагоприятного эффекта, обусловленного введением пациенту лекарственного средства против злокачественной опухоли. В конкретном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят в сочетании с конкретными средствами, такими как гепарин, аспирин, коумадин или G-CSF для избежания неблагоприятных эффектов, которые обусловлены лекарственными средствами против злокачественной опухоли, таких как, но не ограничиваясь ими, нейтропения или тромбоцитопения.

В другом варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения, профилактики и/или управления течением злокачественной опухоли, который включает введение иммуномодулирующего соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства, совместно (например, до, в ходе или после) с общепринятой терапией, включая, но не ограничиваясь ими, хирургическую операцию, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию или другую немедикаментозную терапию, применяемую в настоящее время для лечения, профилактики или управления течением злокачественной опухоли. Комбинированное применение иммуномодулирующих соединений по этому изобретению и общепринятого лечения может обеспечить уникальную схему лечения, которая является неожиданно эффективной у определенных пациентов. Не ограничиваясь теорией, полагают, что иммуномодулирующие соединения по этому изобретению могут обеспечить аддитивный или синергический эффекты при одновременном введении с общепринятым лечением.

Как описано в настоящем описании, это изобретение относится к способу снижения, лечения и/или профилактики неблагоприятных или нежелательных эффектов, обусловленных общепринятым лечением, включая, но не ограничиваясь ими, хирургическую операцию, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию. Иммуномодулирующее соединение по этому изобретению и другой активный ингредиент можно вводить пациенту до, во время или после возникновения неблагоприятного эффекта, обусловленного общепринятым лечением.

В одном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению можно вводить в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 150 мг и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг перорально и раз в сутки отдельно или в сочетании со вторым активным средством, описанным в настоящем описании (см., например, раздел 5.2), до, в ходе или после применения общепринятой терапии.

5.3.2 ПРИМЕНЕНИЕ С ТРАНСПЛАНТАЦИОННОЙ ТЕРАПИЕЙ

Соединения по этому изобретению можно применять для снижения риска реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ). Таким образом, это изобретение относится к способу лечения, профилактики и/или управления течением злокачественной опухоли, который включает введение иммуномодулирующего соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства, совместно с трансплантационной терапией. Как известно специалисту в данной области, лечение злокачественной опухоли часто основано на стадиях и механизме заболевания. Например, поскольку на определенных стадиях злокачественной опухоли развивается неизбежная лейкозная трансформация, может быть необходима трансплантация стволовых клеток периферической крови, препарата гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Комбинированное применение иммуномодулирующего соединения по этому изобретению и трансплантационной терапии обеспечивает уникальный и неожиданный синергизм. В частности, иммуномодулирующее соединение по этому изобретению обладает иммуномодулирующей активностью, которая может обеспечить аддитивные и синергические эффекты, когда его вводят одновременно с трансплантационной терапией у пациентов со злокачественной опухолью.

Иммуномодулирующее соединение по этому изобретению может действовать в сочетании с трансплантационной терапией, снижая осложнения, обусловленные инвазивной процедурой трансплантации, и риск РТПХ. Это изобретение относится к способу лечения, профилактики и/или управления течением злокачественной опухоли, который включает введение пациенту (например, человеку) иммуномодулирующего соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства до, в ходе или после трансплантации пуповинной крови, плацентарной крови, стволовой клетки периферической крови, препарата гемопоэтической стволовой клетки или костного мозга. Примеры стволовых клеток, пригодных для применения в способах по этому изобретению, описаны в публикациях патентов США №2002/0123141, 2003/0235909 и 2003/0032179, R. Hariri et al, полное описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

В одном варианте осуществления этого способа иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят пациентам с лейкозами до, в ходе или после трансплантации аутологичной клетки-предшественника периферической крови.

В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят пациентам с рецидивирующим лейкозом после трансплантации стволовых клеток.

5.3.3 КУРСОВАЯ ТЕРАПИЯ

В определенных вариантах осуществления профилактические или терапевтические средства по этому изобретению вводят пациенту курсами. Курсовая терапия включает введение активного средства в течение периода времени, с последующим периодом покоя, и повторение этого последовательного введения. Курсовая терапия может снизить развитие устойчивости к одному или нескольким лекарственным средствам, предотвратить или снизить побочные эффекты одного из способов лечения и/или повысить эффективность лечения.

Таким образом, в одном конкретном варианте осуществления этого изобретения иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят раз в сутки в однократной или разделенных дозах в от четырех- до шестинедельном курсе с периодом покоя, составляющим приблизительно неделю или две недели. Кроме того, это изобретение дает возможность повышения частоты, количества и длительности курсов дозирования. Таким образом, другой конкретный вариант осуществления этого изобретению относится к введению иммуномодулирующего соединения по этому изобретению в течение большего количества курсов, чем обычно, когда его вводят отдельно. В другом конкретном варианте осуществления этого изобретения иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят в течение большего количества курсов, которое, как правило, вызывает ограничивающую дозу токсичность у пациента, которому также не вводят второй активный ингредиент.

В одном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят каждые сутки и непрерывно в течение трех или четырех недель в дозе от приблизительно 0,10 до приблизительно 150 мг/сутки, с последующим перерывом, составляющим одну или две недели. В конкретном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/сутки, предпочтительно в количестве приблизительно 25 мг/сутки в течение от трех до четырех недель, с последующим периодом покоя в течение одной недели или двух недель в четырех- или шестинедельном курсе. В предпочтительном варианте осуществления 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) вводят пациентам с лейкозом в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 150 мг в сутки в течение 21 суток, с последующими семью сутками покоя, в курсе из 28 суток. В наиболее предпочтительном варианте осуществления 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) вводят пациентам с рефрактерным или рецидивирующим хроническим лимфоцитарным лейкозом в количестве приблизительно 25 мг в сутки в течение 21 суток, с последующими семью сутками покоя, в курсе из 28 суток.

В одном варианте осуществления этого изобретения иммуномодулирующее соединение по этому изобретению и второй активный ингредиент вводят перорально, с введением иммуномодулирующего соединения по этому изобретению от 30 до 60 минут раньше второго активного ингредиента, в ходе курса из от четырех до шести недель. В другом варианте осуществления этого изобретения иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят перорально и второй активный ингредиент вводят посредством внутривенной инфузии.

В конкретном варианте осуществления один курс включает введение от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг/сутки Revlimid® и от приблизительно 50 до приблизительно 750 мг/м2/сутки второго активного ингредиента раз в сутки в течение от трех до четырех недель с последующими одной или двумя неделями покоя. В предпочтительном варианте осуществления пациентам с рефрактерным или рецидивирующим хроническим лимфоцитарным лейкозом в качестве дополнительного активного вещества можно вводить ритуксимаб в количестве 375 мг/м2. Как правило, количество курсов, в ходе которых проводят комбинированное лечение пациента, будет составлять от приблизительно одного до приблизительно 24 курсов, более конкретно от приблизительно двух до приблизительно 16 курсов и более конкретно от приблизительно четырех до приблизительно трех курсов.

5.4 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Фармацевтические композиции можно применять для получения индивидуальных монолитных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и лекарственные формы по данному изобретению содержат иммуномодулирующее соединение по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство. Фармацевтические композиции и лекарственные формы по этому изобретению далее могут содержать один или несколько наполнителей.

Фармацевтические композиции и лекарственные формы по этому изобретению также могут содержать один или несколько дополнительных активных ингредиентов. Следовательно, фармацевтические композиции и лекарственные формы по этому изобретению содержат активные ингредиенты, описанные в настоящем описании (например, иммуномодулирующее соединение по этому изобретению и второе активное средство). Примеры необязательных вторых, или дополнительных, активных ингредиентов описаны в настоящем описании (см., например, раздел 5.2).

Монолитные лекарственные формы по данному изобретению пригодны для перорального введения, введения на слизистую оболочку (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, в виде болюсной инъекции, внутримышечного или внутриартериального), местного (например, глазные капли или другие офтальмологические препараты), трансдермального или чрескожного введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, но не ограничиваются ими: таблетки; таблетки в форме капсул; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; лепешки; пастилки; дисперсии; суппозитории; порошки; аэрозоли (например, назальные аэрозоли или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, пригодные для перорального введения или введения на слизиутую оболочку пациента, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии типа "масло-в-воде", или жидкие эмульсии "вода-в-масле"), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, пригодные для парентерального введения пациенту; глазные капли или другие офтальмологические препараты, пригодные для местного введения; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые можно разбавлять, получая жидкие лекарственные формы, пригодные для парентерального введения пациенту.

Композиция, форма и тип лекарственных форм по данному изобретению, как правило, будут варьировать в зависимости от их применения. Например, лекарственная форма, используемая для неотложного лечения заболевания, может содержать более высокие количества одного или нескольких активных ингредиентов, которые она содержит, чем лекарственная форма, используемая для длительного лечения того же заболевания. Аналогично, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или нескольких активных ингредиентов, которые она содержит, чем пероральная лекарственная форма, используемая для лечения того же заболевания. Эти и другие подходы, согласно которым конкретные лекарственные формы, относящиеся к этому изобретению, будут отличаться одна от другой, будут легко понятны специалистам в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Типичные фармацевтические композиции и лекарственные формы содержат один или несколько наполнителей. Пригодные наполнители хорошо известны специалистам в области фармацевтики, и неограничивающие примеры пригодных наполнителей представлены в настоящем описании. Пригодность конкретного наполнителя для включения в фармацевтическую композицию или лекарственную форму зависит от множества факторов, хорошо известных в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, способы, которыми будут вводить лекарственную форму пациенту. Например, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, могут содержать наполнители, не пригодные для применения в парентеральных лекарственных формах. Пригодность конкретного наполнителя также может зависеть от конкретных активных ингредиентов в лекарственной форме. Например, разложение некоторых активных ингредиентов может быть ускорено посредством некоторых наполнителей, таких как лактоза, или под воздействием воды. Активные ингредиенты, которые содержат первичные или вторичные амины, являются особенно чувствительными к такому ускоренному разложению. Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат небольшое, если содержат, количество лактозы или других моно- или дисахаридов. Как используют в настоящем описании, термин "не содержащий лактозы" означает, что количество имеющейся лактозы, если она имеется, является недостаточным для существенного повышения уровня деградации активного ингредиента.

Не содержащие лактозы композиции по этому изобретению могут содержать наполнители, которые хорошо известны в данной области и также перечислены, например, в U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Как правило, не содержащие лактозы композиции содержат активные ингредиенты, связующее вещество/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Предпочтительные не содержащие лактозы лекарственные формы содержат активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал и стеарат магния.

Кроме того, это изобретение относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим активные ингредиенты, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко принято в фармацевтической области в качестве способа моделирования длительного хранения в целях определения свойств, таких как срок хранения или стабильность составов с течением времени. См., например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. В действительности, вода и нагревание ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом, эффект воды на состав может быть значительным, поскольку жидкость и/или влага часто встречаются в ходе изготовления, обработки, упаковывания, хранения, транспортировки и применения составов.

Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по этому изобретению можно получать с использованием безводных или содержащих низкое количество влаги ингредиентов и в условиях с низким содержанием жидкости или низким содержанием влаги. Фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который содержит первичный или вторичный амин, предпочтительно являются безводными, если ожидается существенный контакт с влагой и/или жидкостью в ходе изготовления, упаковывания и/или хранения.

Безводную фармацевтическую композицию следует получать и хранить, так чтобы поддерживать безводные условия. Таким образом, безводные композиции предпочтительно упаковывают с использованием материалов, о которых известно, что они предотвращают воздействие воды, так что их можно включать в пригодные наборы для составов. Примеры приемлемых упаковочных материалов включают, но не ограничиваются ими, герметичную фольгу, пластик, контейнеры для единичной дозы (например, ампулу), блистерную упаковку и контурную упаковку.

Кроме того, это изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат одно или несколько соединений, которые уменьшают скорость деградации активного ингредиента. Такие соединения, которые в настоящем описании называют "стабилизаторами", включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, pH-буферы или солевые буферы.

Подобно количествам и типам наполнителей, количества и конкретные типы активных ингредиентов в лекарственной форме могут различаться в зависимости от факторов, таких как, но не ограничиваясь ими, способ, посредством которого ее вводят пациентам. Однако типичные лекарственные формы по этому изобретению содержат иммуномодулирующее соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 150 мг. Типичные лекарственные формы содержат иммуномодулирующее соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство в количестве приблизительно 0,1, 1, 2, 5, 7,5 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 или 200 мг. В конкретном варианте осуществления предпочтительная лекарственная форма содержит 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revimid®) в количестве приблизительно 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 или 50 мг. Типичные лекарственные формы содержат дополнительный активный ингредиент в количестве от 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 350 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг. Безусловно, конкретное количество дополнительного активного ингредиента будет зависеть от конкретного используемого вещества, типа злокачественной опухоли, подлежащей лечению или управлению течением, и количества(количеств) иммуномодулирующего соединения по этому изобретению, и любых необязательных дополнительных активных веществ, одновременно вводимых пациенту.

5.4.1 ПЕРОРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Фармацевтические композиции по этому изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но не ограничиваясь ими, таблетки (например, жевательные таблетки), таблетки в форме капсул, капсулы, и жидкостей (например, ароматизированных сиропов). Такие лекарственные формы содержат установленные количества активных ингредиентов, и их можно получать фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области. См., главным образом, Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

В одном варианте осуществления предпочтительная лекарственная форма представляет собой капсулу или таблетку, содержащую 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) в количестве приблизительно 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 или 50 мг. В конкретном варианте осуществления предпочтительная лекарственная форма в виде капсулы или таблетки содержит 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) в количестве приблизительно 5 или 10 мг.

Типичные пероральные лекарственные формы по этому изобретению получают комбинированием активных ингредиентов в однородной смеси по меньшей мере с одним эксципиентом в соответствии с общепринятыми способами изготовления фармацевтических препаратов. В зависимости от формы препарата, который намереваются вводить, наполнителям можно придавать большое разнообразие форм. Например, наполнители, приемлемые для применения в пероральных жидких или аэрозольных лекарственных формах, включают, но не ограничиваются ими, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты и красители. Примеры наполнителей, пригодных для применения в твердых пероральных лекарственных формах (например, порошках, таблетках, капсулах и таблетках в форме капсул) включают, но не ограничиваются ими, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества и дезинтегрирующие вещества.

Вследствие простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные лекарственные формы, в случае которых используют твердые наполнители. Если желательно, на таблетки можно наносить покрытие стандартными способами нанесения водного и неводного покрытия. Такие лекарственные формы можно получать любыми фармацевтическими способами. В общем, фармацевтические композиции и лекарственные формы получают, равномерно и однородно смешивая активные ингредиенты с жидкими носителями, мелкоизмельченными твердыми носителями или и с теми, и другими, а затем, если необходимо, придавая продукту желательную форму.

Например, таблетку можно изготавливать прессованием или формованием. Прессованные таблетки можно получать компрессией в пригодном устройстве активных ингредиентов в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных с эксципиентом. Формованные таблетки можно изготавливать посредством формования в пригодном устройстве смеси порошкованного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

Примеры наполнителей, которые можно использовать в пероральных лекарственных формах по этому изобретению, включают, но не ограничиваются ими, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества и смазывающие вещества. Связующие вещества, пригодные для применения в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но не ограничиваются ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкованная трагакантовая камедь, гуаровая камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюллозы, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, №2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.

Пригодные формы микрокристаллической целлюлозы включают, но не ограничиваются ими, вещества, продаваемые в качестве AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (поставляемый FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) и их смеси. Конкретное связующее вещество представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, продаваемых в качестве AVICEL RC-581. Приемлемые безводные наполнители или наполнители с низким содержанием влаги включают AVICEL-PH-103TM и крахмал 1500 LM.

Примеры наполнителей, пригодных для применения в фармацевтических композициях и лекарственных формах, описанных в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкованную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбитол, крахмал, прежелатизинированный крахмал и их смеси. Связующее вещество или наполнитель в фармацевтических композициях по этому изобретению, как правило, представлены в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 99 весовых процентов фармацевтической композиции или лекарственной формы.

Дезинтегрирующие вещества можно использовать в композициях по этому изобретению для получения таблеток, которые дезинтегрируют под воздействием водного окружения. Таблетки, в которых содержится слишком много дезинтегрирующего вещества, могут дезинтегрироваться при хранении, в то время как таблетки, которые содержат его слишком мало, могут не дезинтегрироваться с требуемой скоростью или в требуемых условиях. Таким образом, для получения твердых пероральных лекарственных форм по этому изобретению следует применять достаточное количество дезинтегрирующего вещества, которое не является ни чрезмерным, ни недостаточным для того, чтобы отрицательным образом изменить высвобождение активных ингредиентов. Количество применяемого дезинтегрирующего вещества варьирует в зависимости от типа препарата и оно может быть легко определено специалистом в данной области. Типичные фармацевтические композиции содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 весовых процентов дезинтегрирующего вещества, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 весовых процентов дезинтегрирующего вещества.

Дезинтегрирующие вещества, которые можно использовать в фармацевтических композициях и лекарственных формах по этому изобретению, включают, но не ограничиваются ими, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрия крахмала гликолят, картофельный или маниоковый крахмал, другие крахмалы, прежелатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие виды целлюлозы, камеди и их смеси.

Связующие вещества, которые можно использовать в фармацевтических композициях и лекарственных формах по этому изобретению, включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизованное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллауриат, агар и их смеси. Дополнительные смазывающие вещества включают, например, силоидный силикагель (AEROSIL 200, изготавливаемый W. R. Grace Co. of Baltimore, MD), коагулированный аэрозоль из синтетического диоксида кремния (поставляемый Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (продукт из пирогенетического диоксида кремния, продаваемый Cabot Co. of Boston, MA) и их смеси. Смазывающие вещества, если их вообще используют, как правило, применяют в количестве менее приблизительно 1 весового процента фармацевтических композиций или лекарственных форм, в состав которых они включены.

Предпочтительная твердая пероральная лекарственная форма по этому изобретению содержит иммуномодулирующее соединение по этому изобретению, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту, безводный коллоидный диоксид кремния и желатин.

5.4.2 ЗАМЕДЛЕННОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Активные ингредиенты по этому изобретению можно вводить с помощью средств с контролируемым высвобождением или с помощью приспособлений для доставки, хорошо известных среднему специалисту в данной области. Их примеры включают, но не ограничиваются ими, средства и приспособления, описанные в патентах США №: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок. Такие лекарственные формы можно использовать для обеспечения замедленного или контролируемого высвобождения одного или нескольких активных ингредиентов, используя, например, гидропропилметилцеллюлозу, другие полимерные матриксы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы, микросферы или их сочетания в различных соотношениях для обеспечения желательного профиля высвобождения. Пригодные препараты с контролируемым высвобождением, известные средним специалистам в данной области, включая препараты, описанные в настоящем описании, можно легко выбрать для применения с активными ингредиентами по этому изобретению. Таким образом, это изобретение относится к единичным лекарственным формам, пригодным для перорального введения, таким как, но не ограничиваясь ими, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки в форме капсул, пригодные для контролируемого высвобождения.

Все фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением имеют общее назначение, связанное с улучшением лекарственной терапии по сравнению с терапией, достигаемой при применении неконтролируемых аналогов. В идеальном случае применение оптимально разработанного препарата с контролируемым высвобождением характеризуется минимальным количеством лекарственного вещества, используемого для лечения или контроля состояния в течение минимального периода времени. Преимущества препаратов с контролируемым высвобождением включают продолжительную активность лекарственного средства, снижение частоты дозирования и повышение соблюдения режима и схемы лечения пациентом. Кроме того, препараты с контролируемым высвобождением можно использовать для влияния на время начала действия или другие характеристики, такие как уровень лекарственного средства в крови, и, таким образом, можно влиять на возникновение побочных (например, неблагоприятных) эффектов.

Большинство препаратов с контролируемым высвобождением разработано для первоначального высвобождения количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое быстро вызывает требуемый терапевтический эффект, и постепенного и непрерывного высвобождения других количеств лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение продолжительного периода времени. В целях поддержания этого постоянного уровня лекарственного средства в организме лекарственное средство должно высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, которая будет заменять количество лекарственного средства, метаболизируемого и экскретируемого из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может стимулироваться различными условиями, включая, но не ограничиваясь ими, pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.

5.4.3 ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Парентеральные лекарственные формы можно вводить пациентам различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, подкожное, внутривенное (включая болюсную инъекцию), внутримышечное и внутриартериальное введение. Вследствие того, что их введение, как правило, обходит природную защиту пациентов против загрязнителей, парентеральные лекарственные формы предпочтительно стерильны или их можно стерилизовать перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но не ограничиваются ими, готовые растворы для введения, сухие продукты, готовые к разведению или суспендированию в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции, готовые суспензии для инъекции и эмульсии.

Приемлемые носители, которые можно использовать для получения парентеральных лекарственных форм по этому изобретению, хорошо известны специалистам в данной области. Их примеры включают, но не ограничиваются ими: воду для инъекций USP; водные носители, такие как, но не ограничиваясь ими, инъекцию хлорида натрия, инъекцию раствора Рингера, инъекцию декстрозы, инъекцию декстрозы и хлорида натрия и инъекцию раствора лактата Рингера; растворимые в воде носители, такие как, но не ограничиваясь ими, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, но не ограничиваясь ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Соединения, которые повышают растворимость одного или нескольких активных ингредиентов, описанных в настоящем описании, также могут быть включены в парентеральные лекарственные формы по этому изобретению. Например, для повышения растворимости иммуномодулирующего соединения по этому изобретению и его производных можно использовать циклодекстрин и его производные. См., например, патент США №5134127, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.

5.4.4 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И НАНЕСЕНИЯ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ

Лекарственные формы для местного применения и нанесения на слизистую оболочку по этому изобретению включают, но не ограничиваются ими, распыляемые растворы, аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалисту а данной области. См., например, Reinington's Pharniaceutical Sciences, 16th и 18th eds, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); и Introduction to Pharmiaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Лекарственные формы, пригодные для нанесения на слизистые ткани полости рта, можно изготавливать в виде жидкостей для полоскания рта или в виде гелей для полости рта.

Приемлемые наполнители (например, носители и разбавители) и другие вещества, которые можно использовать для получения лекарственных форм для местного применения и нанесения на слизистую оболочку, охватываемые этим изобретением, хорошо известны специалистам в области фармацевтики и зависят от конкретной ткани, на которую данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма будет нанесена. С учетом этого факта типичные наполнители включают, но не ограничиваются ими, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси для получения растворов, эмульсий или гелей, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. Также, если желательно, в фармацевтические композиции и лекарственные формы можно добавлять увлажняющие или смачивающие вещества. Примеры таких дополнительных ингредиентов хорошо известны в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).

Для повышения доставки одного или нескольких активных ингредиентов также можно корректировать pH фармацевтической композиции или лекарственной формы. Аналогично, для повышения доставки можно корректировать полярность растворителя в носителе, его ионную силу или тоничность. Также для повышения доставки в фармацевтические композиции или лекарственные формы модно добавлять соединения, такие как стеараты, для преимущественного изменения гидрофильности или липофильности одного или нескольких активных ингредиентов. При этом стеараты могут служить в качестве липидного носителя в препарате, в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества и в качестве вещества для повышения доставки или для усиления проникновения. Для дополнительной коррекции качеств конечной композиции можно использовать различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов.

6. ПРИМЕРЫ

Некоторые варианты осуществления этого изобретения иллюстрируются следующим неограничивающим примером.

6.1 ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффекты 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Revlimid®) на сердечно-сосудистую и дыхательную функцию исследуют у собак с анестезией. Используют две группы собак породы бигль (2/пол/группа). В одной группе вводят только три дозы носителя, а в другой вводят три возрастающих дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (2, 10 и 20 мг/кг). Во всех случаях дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона или носителя последовательно вводят инфузией через яремную вену, с интервалами по меньшей мере 30 минут.

Сердечно-сосудистые и дыхательные изменения, индуцируемые 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дионом, являются минимальными для всех доз по сравнению с контрольной группой носителя. Единственным статистически значимым отличием между группами носителя и введения является небольшое повышение артериального кровяного давления (от 94 мм рт.ст. до 101 мм рт.ст.) после введения низкой дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Этот эффект длится приблизительно 15 минут и не выявляется при более высоких дозах. Отклонения бедренного кровотока, дыхательных параметров и интервала Qtc являются общими для контрольной группы и группы введения, и их не рассматривают, как связанные с введением.

6.2 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ

6.2.1 ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЦИТАРНОГО ЛЕЙКОЗА

3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) перорально вводили пациентам с рефрактерным или рецидивирующим хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL) в количестве 25 мг в сутки в течение 21 суток, с последующим периодом покоя в течение семи суток, в ходе курса из 28 суток. В исследование было включено двадцать семь пациентов со средним возрастом 64 года (диапазон: 47-75). У семнадцати пациентов была III или IV стадия заболевания. Абсолютное количество лимфоцитов определяли на 0, 7 и 30 сутки. Ответ оценивали на 30 сутки и раз в месяц после этого с использованием критериев NCI-WG 1996. У пациентов со стабильным заболеванием или лучшим ответом продолжали терапию в течение максимум 12 месяцев, в то время как пациентам с прогрессирующим заболеванием в дополнение к Revlimid® вводили ритуксимаб (375 мг/м2). Пациентов считали поддающимися оценке в отношении ответа, если они прошли по меньшей мере два месяца лечения.

У всех пациентов можно было проводить оценку токсичности и у 13 из 18 пациентов можно было проводить оценку ответа. У девяти пациентов проводить оценку ответа было рано. Пять пациентов достигли полного ответа и четыре пациента достигли частичного ответа. Три пациента достигли стабильного заболевания (продолжали лечение). Общий показатель ответа у 13 пациентов, у которых можно было проводить оценку, составлял 69%, в то время как объективный показатель ответа, определяемый как (полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевание), составлял 92,3%. Только у одного пациента было прогрессирующее заболевание после трех месяцев лечения.

Профиль токсичности был предсказуемым и управляемым. Реакция по типу "цветения" (например, слабое набухание лимфатических узлов, переполнение синусов и/или сыпь) представляла собой обычные отмечаемые побочные эффекты. Другие побочные эффекты представляли собой синдром лизиса опухоли, гематологическую токсичность 3/4 класса и фебрильную нейтропению.

Результат исследования показывает, что Revlimid® является эффективным для лечения лейкоза, в частности хронического лимфоцитарного лейкоза.

6.2.2 ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-l,3-дион (ActimidTM) вводили пациентам с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой. Исследование проводили в соответствии с надлежащей клинической практикой. Возраст пациентов составлял по меньшей мере 18 лет, у них была выявлена множественная миелома (с парапротеином в сыворотке и/или моче), и их считали рефрактерными к лечению после по меньшей мере двух курсов лечения, или у них возник рецидив после двух курсов лечения.

Пациентов с прогрессирующим заболеванием согласно критериям Юго-западной онкологической группы (SWOG) в ходе их предшествующей схемы считают рефрактерными к лечению. Рецидив после ремиссии определяют как 25% повышение M-компонента от исходного уровня; повторное появление парапротеина M, который ранее исчез; или некоторое повышение размера и количества литических очагов в кости на рентгеновских снимках. Пациентам ранее могла быть проведена терапия талидомидом, при условии что они были способны перенести лечение. Для всех пациентов требуется функциональный статус Zubrod от 0 до 2.

4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион вводят пациентам в дозах 1, 2, 5 или 10 мг/сутки в течение вплоть до четырех недель; для каждого уровня дозы первоначально в исследование были включены по 3 пациента. Дозирование проводят приблизительно в одно и то же время каждое утро; все дозы вводят в голодном состоянии (без употребления пищи по меньшей мере за два часа до дозирования и в течение двух часов после дозирования). Дозы 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона вводят с возрастанием, так что пациентам в первой группе вводят наиболее низкую дозу 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона (1 мг/сутки) и повышение до следующей более высокой дозы проводит только после определения безопасности и переносимости текущей дозы. Если один из трех пациентов при любом уровне дозы испытывает ограничивающую дозу токсичность (DLT), в исследование включают трех дополнительных пациентов с этой дозой. Если ни один из трех дополнительных пациентов не испытывает DLT, проводят повышение до следующего уровня дозы; повышения дозы продолжают аналогичным образом до установления MTD или достижения максимальной суточной дозы (10 мг/мг). Однако если один из трех дополнительных пациентов, включенных в исследование, испытывает DLT, то MTD достигнута. Если два или более из трех дополнительных пациентов испытывают DLT, считают, что MTD является превышенной, и в исследование включают трех дополнительных пациентов с предыдущим уровнем дозы для подтверждения MTD. После установления MTD в исследование включают четырех дополнительных пациентов с этим уровнем дозы, так что посредством MTD лечат всего 10 пациентов.

Забор крови для анализа фармакокинетических параметров проводят на 1 и 28 сутки в соответствии со следующей схемой забора образцов: перед введением дозы, через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 и 24 часа после введения дозы. Дополнительный образец крови забирают при еженедельном посещении для определения уровней 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-изоиндолин-1,3-диона. Также проводят общие сборы мочи с объединением мочи в соответствии со следующими временными интервалами после введения дозы: от 0 до 4, от 4 до 8, от 8 до 12 и от 12 до 24 часов. Оценку безопасности проводят посредством мониторинга неблагоприятных эффектов, жизненных признаков, ECG, клинических лабораторных показателей (биохимии крови, гематологии, фенотипирования лимфоцитов и анализа мочи) и объективного исследования в определенные моменты времени в ходе исследования. Результаты предварительных анализов фармакокинетики, полученные после однократного и многократного введения дозы 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона пациентам со множественной миеломой, представлены ниже в таблицах 1 и 2. Эти данные показывают, что 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион устойчиво всасывался у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой при всех уровнях дозы. Максимальные концентрации в плазме были при среднем Tmax между 2,5 и 2,8 часами после введения дозы на 1 сутки и между 3 и 4 часами после введения на 4 неделе. При всех дозах после достижения Cmax концентрации в плазме отклоняются монофазным образом. Начало фазы выведения происходило между 3 и 10 часами после введения дозы на 1 сутки и 4 неделе соответственно. Также эти данные показали, что после 4 недель дозирования 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион накапливался в небольшом количестве (средние показатели накопления от -1,02 до 1,52 и от -0,94 до 1,62 для Cmax и AUC(0-τ) соответственно). При повышении дозы происходило практически пропорциональное дозе повышение показателей AUC(0-τ) и Cmax. Пятикратная доза 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона приводила к 3,2- и 2,2-кратному повышению Cmax на 1 сутки и 4 неделе соответственно. Аналогично, 5-кратное повышение дозы приводило к 3,6- и 2,3-кратному повышению AUC(0-τ) на 1 сутки и 4 неделе соответственно.

6.2.3 ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Проводили два клинических испытания 1 фазы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Revlimid®) для идентификации максимально переносимой дозы (MTD) у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломой. Эти исследования также охарактеризовывали профиль безопасности 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, когда перорально вводили возрастающие дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в течение вплоть до 4 недель. Лечение пациентов начинали 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дионом в количестве 5 мг/сутки с последующим повышением до 10, 25 и 50 мг/сутки. Пациентов включали в исследование в течение 28 суток при назначенной им дозе, с возможностью продления лечения пациентов, у которых не выявлялось прогрессирования заболевания или у которых не было ограничивающей дозы токсичности (DLT). Пациентов оценивали на побочные эффекты при каждом посещении и тяжести этих проявлений присваивали категорию в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI). Лечение пациентов прекращали, если они испытывали DLT (класс 3 или выше негематологической или класс 4 гематологической токсичности).

В это исследование было включено 27 пациентов. Все пациенты обладали рецидивирующей множественной миеломой и 18 (72%) были рефрактерными к "терапии спасения". Среди этих пациентов 15 перенесли трансплантацию аутологичных стволовых клеток и 16 пациентов получали предшествующее лечение талидомидом. Среднее количество предшествующих схем составляло 3 (диапазон от 2 до 6). Образцы крови и мочи забирали для анализа фармакокинетических параметров на 1 и 28 сутки. Забор образцов крови проводили в соответствии со следующей схемой забора образцов: перед введением дозы, через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 и 24 часов после введения дозы. Кроме того, образцы крови забирали при каждом еженедельном посещении клиники для определения 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Общую мочу собирали и объединяли в соответствии со следующими временными интервалами после введения дозы: от 0 до 4, от 4 до 8, от 8 до 12 и от 12 до 24 часов. Ответ на лечение оценивали посредством количественного определения M-протеина (посредством иммуноэлектрофореза) в собранных образцах сыворотки и мочи в течение 24 часов, проводя при скрининге вычисление клиренса креатинина и белка в течение 24 часов, на исходном уровне, через 2 и 4 недели и каждый месяц после этого (или при досрочном завершении). Аспирацию костного мозга и/или биопсию ткани также проводили на 3, 6 и 12 месяцы, если концентрация парапротеина в сыворотке пациента или экскреция белка мочи в течение 24 часов отклонялась до следующего более низкого уровня, исходя из критериев наилучшего ответа. Обобщенные предварительные результаты для лечения в течение 28-суток представлены ниже.

Предварительные фармакокинетические анализы, исходя из этих исследований, указывают на то, что показатели AUC и Cmax возрастают пропорционально дозе после однократных и многократных доз у пациентов с множественной миеломой (как наблюдалось у здоровых добровольцев). Кроме того, не было признаков накопления при многократном дозировании, поскольку AUC(0-∞) для однократной дозы была сравнима с AUC0-τ для многократной дозы после одной и той же дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Аналогично исследованиям на здоровых добровольцах наблюдали двойные пики. Воздействие введения у пациентов со множественной миеломой оказалось более высоким, исходя из показателей Cmax и AUC по сравнению со здоровыми добровольцами-мужчинами, в то время как выведение у пациентов со множественной миеломой было ниже, чем у здоровых добровольцев, что согласуется с их более слабой функцией почек (вследствие как их возраста, так и заболевания). В завершении, период полужизни 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона у пациентов был короче, чем у здоровых добровольцев (в среднем 8 часов, варьируя вплоть до 17 часов). В этом исследовании, в первой группе из 3 пациентов проводили лечение в течение 28 суток в количестве 5 мг/сутки без какой-либо ограничивающей дозу токсичности (DLT). Во второй группе из 3 пациентов впоследствии начинали лечение в количестве 10 мг/сутки. Пациенты во второй группе лечения 10 мг/сутки 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона переносили лечение хорошо.

6.2.4 ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ИЛИ РЕФРАКТЕРНОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой на III стадии по Dune-Salmon, у которых либо оказались безуспешными по меньшей мере три предшествующих схемы лечения, либо обладали плохим общим состоянием, нейтропенией или тромбоцитопенией, лечили посредством вплоть до трех курсов сочетания мелфалана (50 мг внутривенно), иммуномодулирующего соединения по этому изобретению (приблизительно от 1 до 150 мг перорально каждые сутки) и дексаметазона (40 мг/сутки перорально на сутки с 1 по 4) каждые от четырех до шести недель. Поддерживающее лечение, состоящее из введения иммуномодулирующего соединения раз в сутки и дексаметазона раз в месяц, продолжали до прогрессирования заболевания. Терапия с применением иммуномодулирующего соединения по этому изобретению в сочетании с мелфаланом и дексаметазоном является высоко активной и в основном переносимой у пациентов со множественной миеломой с интенсивной предшествующей терапией, прогноз для которых в ином случае является неблагоприятным.

Варианты осуществления этого изобретения, описанные выше, предназначены только для иллюстрации, и специалисты в данной области поймут или будут способны узнать с использованием не более чем общепринятого экспериментирования множество эквивалентов конкретных соединений, материалов и процессов. Все такие эквиваленты рассматривают, как относящиеся к объему этого изобретения, и они охватываются прилагаемой формулой изобретения.

1. Способ лечения лейкоза у человека, который включает введение человеку, терапевтически эффективного количества 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, где 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион должен вводиться курсами от 5 до 50 мг в сутки.

2. Способ по п.1, в котором лейкоз представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз или острый миелобластный лейкоз.

3. Способ по п.1, в котором лейкоз является рецидивирующим, рефракторным или устойчивым к общепринятой терапии.

4. Способ по п.1, в котором лейкоз представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз.

5. Способ по п.4, в котором лейкоз представляет собой рефракторный или рецидивирующий хронический лимфоцитарный лейкоз.

6. Способ лечения лейкоза, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и терапевтически эффективного количества второго активного средства, где 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион должен вводиться курсами от 5 до 50 мг в сутки.

7. Способ по п.6, в котором второе активное средство представляет собой антитело, гемопоэтический фактор роста, цитокин или их фармакологически активную мутантную форму или производное, средство против злокачественной опухоли, антибиотик, ингибитор сох-2, иммуномодулирующее средство, иммунодепрессивное средство, кортикостероид, или их фармакологически активное производное.

8. Способ по п.6, в котором второе активное средство представляет собой ритуксимаб.

9. Способ по п.8, в котором лейкоз представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз или острый миелобластный лейкоз.

10. Способ по п.8, в котором лейкоз представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз.

11. Способ по п.1, в котором количество вводимого 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона составляет приблизительно 5, 10 или 25 мг в сутки.

12. Способ по одному из пп.1-10, в котором количество вводимого 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона составляет приблизительно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг в сутки.

13. Способ по одному из пп.1-10, в котором вводимый 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион является энантиомерно чистым.

14. Способ по п.13, в котором вводимый 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион представляет собой S-энантиомер.

15. Способ по п.13, в котором вводимый 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион представляет собой R-энантиомер.

16. Способ по одному из пп.1-10, в котором 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят в форме капсулы или таблетки.

17. Способ по одному из пп.1-10, в котором 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят в количестве приблизительно 25 мг в сутки в течение 21 сут с последующими семью сутками покоя, в курсе из 28 сут.

18. Способ по п.17, дополнительно включающий введение ритуксимаба в количестве 375 мг/м2.

19. Способ по п.6, в котором второе активное средство представляет собой флударабин.

20. Способ по п.19, в котором лейкоз представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз.

21. Способ по п.1, в котором 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят перорально.

22. Способ по п.21, в котором 3-(4-аминооксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят в форме капсулы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и гинекологии и касается препаратов для лечения гиперпластических процессов репродуктивной системы. .

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоторакальной хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с метастатическим поражением легких. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении распространенных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости и полости таза.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для селективного разрушения опухолей. .

Изобретение относится к области медицины и касается иммуногенной композиции. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (III): в котором кольцо D является бензольным кольцом, 2-пиридоновым кольцом, пиридиновым кольцом, бензоксазолоновым кольцом, бензоксадиноновым кольцом или бензимидазольным кольцом; R1 означает карбокси или гидрокси; R2 независимо означает атом галогена; алкил, необязательно замещенный атомом галогена, арилом или алкиламином;алкинил, необязательно замещенный алкилокси; гидрокси; карбокси; алкилокси, необязательно замещенный фенилом, ароматическим гетероциклическим кольцом, которое означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота; алкилсульфонил; арилокси; амино, необязательно замещенный алкилом; ацилом, необязательно замещенным алкилом или алкилокси; алкилоксикарбонилом; алкансульфонилом; арилсульфонилом или алкилкарбамоилом; карбамоил, необязательно замещенный алкилом, фенилом, циклоалкилом, ацетилом, алкансульфонилом, гетероарилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилом, который означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее один или три гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота, и которое необязательно замещено алкилом или циклоалкилом; ацил; циано; нитро; арил; гетероарил, который означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и которое необязательно замещено алкилом; алкилсульфонил; морфолинилсульфонил; неароматическую гетероциклическую группу, которая означает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы; R3 означает C1-С6алкилокси, C1-С6алкилтио; R4 означает атом галогена или алкилокси; R5 означает алкил; М означает сульфонил; L3 независимо означает алкилен, необязательно содержащий один атом кислорода или азота, алкенилен, или -N(R 7)-; R7 независимо означает атом водорода, алкил; Y означает простую связь или CO; Z означает СН или N; n означает 0 или 1; р означает 0, 1 или 2; q означает 0 или 1; при условии, что R1 не означает карбокси, когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3 - означает -(O-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является орто-положением в кольце D; к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, и, более конкретно, к производным пиразола формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения; к способу получения этих соединений; к включающей их фармацевтической композиции и к их применению для производства лекарственного средства для лечения и профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, в частности для лечения психотического заболевания, такого как депрессия, тревожность или шизофрения, и невропатической или воспалительной боли, включая аллодинию и/или гипералгезию.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения антагониста рецептора СВ1, представляющего собой N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или одну из его фармацевтически приемлемых солей, при получении композиции для лечения печеночных фиброзов.

Изобретение относится к средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой замещенные 1H-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R 1 и R2, каждый независимо, обозначают атом водорода, атом галогена, низший алкил, гидроксильную группу, цианогруппу или низший алкокси; R3 независимо обозначает атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкокси, гидроксиалкил, трифторметил, низший алкенил или цианогруппу; R4 независимо обозначает атом водорода, низший алкил, низший алкокси, атом галогена, трифторметил, гидроксиалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, аминоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, алканоил, карбоксильную группу, низший алкоксикарбонил или цианогруппу; Q обозначает атом азота; R5 и R6, каждый независимо, обозначают атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, алканоил, формил, арил, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил или моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил; и далее, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где Z означает где R означает водород, С4-С 6циклоалкильную группу, присоединенную либо через один из атомов углерода кольца, либо через присоединенную к кольцу низшую алкиленовую группу, или линейно-цепочечную или разветвленную низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу, или низшую аминоалкильную группу, или фенил (низшую алкильную) группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и гидрокси, или гетероарил (низшую алкильную) группу, где гетероарил выбран из группы, состоящей из тиенила, замещенного низшей алкильной группой, имидазолила, и тиазолила, замещенного низшей алкильной группой; n означает 0 или 1; илиZ означает группу где R означает низшую алкильную группу; X1 означает метилен или NH группу; и Х2 означает метилен; или Х1 означает метилен и Х 2 означает метилен или связь; или X1 означает метилен и Х2 означает О, S или связь; Y1 означает метилен и Y2 означает метилен, винилен, этилен, или связь; Ar1 означает незамещенный или замещенный фенил; Ar2 означает незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный фурил, незамещенный или замещенный пиридил; причем когда Ar 1 и Ar2 замещены, то каждый Ar1 и Ar2 независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, низшего гидроксиалкила, галогена, ди- и тригалоалкила, ди- и тригалоалкокси, моно- и диалкиламино, алкилтио, сложного алкилового эфира и нитро; при условии, что Ar1 и Ar2 не означают одновременно незамещенный фенил; W означает кислород или серу; или к их фармацевтически приемлемым солям; при условии, такие, как указано в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым производным бензола следующей общей формулы (I) или к их солям:[Хим. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в форме соли, где J означает С1 -С2алкилен; R1 означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил; R2 означает гидрокси; R3 означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил; причем R1 и R3 не идентичны; или -CR1 R2R3 вместе образуют группу формулы где Ra означает химическую связь, а Rb означает гидрокси; R4 означает метил; R5 означает С1алкил, замещенный -CO-NH-R 6; R6 означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; или J означает С1-С 2алкилен; R1 и R3 оба означают фенил; R2 означает гидрокси; R4 означает метил, R5 означает С1алкил, замещенный -CO-NH-R 9; и R9 означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.
Наверх