Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса



Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса
Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса

 


Владельцы патента RU 2406721:

ПРОТЕРА С.Р.Л. (IT)

Настоящее изобретение относится к новым производным арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты формулы (I)

,

где R1 представляет собой С17алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, двумя ОН-группами или одним Х-моносахаридом, где Х представляет собой атом О, R2 выбран из группы, состоящей из Н, С17алкила, замещенного одним гидроксилом, R3 выбран из группы, состоящей из окси-С17алкила, фенила, и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим хорошей растворимостью и селективной ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназ матрикса ММР-12, ММР-8, ММР-13, ММР-1, к фармацевтическим композициям и косметическим средствам на их основе, а также к способам ингибирования ММР-12, ММР-8, ММР-13, ММР-1. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к области соединений, которые являются ингибиторами протеиназы, в частности соединений формулы (I), описанных ниже по тексту, имеющих хорошую растворимость в воде и ингибирующую активность для металлопротеиназы матрикса, пригодных для лечения заболеваний, связанных с патологической активностью и/или сверхэкспрессией указанных выше ферментов, а также для лечебно-профилактического ухода, предотвращающего старение кожи.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Металлопротеиназы матрикса (ММР) являются семейством более чем 20 различных Zn-зависимых ферментов, ответственных за биодеградацию внеклеточного матрикса.

Компоненты клеточного матрикса выполняют фундаментальную роль в модуляции клеточной окружающей среды во время процессов развития, морфогенеза и заживления ткани. Следовательно, их активность тонко регулируется в отношении транскрипции, а также активации и также действием эндогенных ингибиторов, таких как ТIМР (тканевые ингибиторы металлопротеиназ) и α2-макроглобулин.

Изменение чувствительного равновесия, которое регулирует активность ферментов ММР, связано с обострением и развитием многочисленных патологий, таких как легочная эмфизема, ревматоидный артрит, остеоартрит, диабетическая ретинопатия, старение эпидермиса от воздействия ультрафиолетовых лучей и некоторые виды опухоли.

Помимо указанных выше эндогенных ингибиторов в литературе можно найти много разных соединений, разработанных в качестве синтетических ингибиторов ММР. Группой ингибиторов, указанной во многих публикациях, является группа соединений, содержащих функциональную группу гидроксамовой кислоты (-CO-NH-OH), таких как производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты, описанные в Европейских патентах №606046 и №766672.

Большинство из этих синтетических ингибиторов являются не очень селективными, поскольку они способны ингибировать не только один, а несколько ММР. Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты, указанные выше, например, описаны в Европейских патентах №606046 и №766672 в общем и в частности в качестве ингибиторов стромелизина (ММР-3), гелатиназы (ММР-2) и коллагеназы I (MMP-1).

Несмотря на их ингибирующую активность, оказалось, что отсутствие селективности, наблюдаемой для этих соединений, является причиной мышечно-скелетных болей, оказывающихся коллатеральным действием после введения этих соединений. Кроме того, различные терапевтические подходы показали, что активный компонент с оптимальными терапевтическими результатами является компонентом, который селективно ингибирует ММР, патологическая активность которой связана с определенным заболеванием, но не ингибирует любую другую ММР до такой же степени.

Таким образом, все же ощущается потребность в селективных синтетических ингибиторах, в особенности ингибиторах некоторых металлопротеиназ, для которых сейчас доступны только ингибиторы широкого спектра действия. Конкретным случаем является металлоэластаза из макрофагов (ММ-12), фермент, который является особенно активным в деградации эластина и компонентов базальной мембраны, подобных фибронектину, ламинину, энтактину, протеогликанам и коллагену IV. Многие исследования показали, что имеется прямая связь между сверхэкспрессией MMP-12 и развитием и прогрессированием легочной эмфиземы (Science, 1997, 227, 2002-4).

Курение сигарет и вдыхание других вредных веществ, относящихся к профессиональной деятельности, способствуют инфильтрации макрофагов и индуцируют сверхэкспрессию металлоэластазы; так что они находятся среди основных факторов риска развития и прогрессирования легочной эмфиземы. Роль MMP-12 в легочной эмфиземе, следовательно, установлена. Даже если имеется большой терапевтический потенциал для этого открытия - миллионы людей во всем мире поражены такой патологией - все же не существует доступный селективный ингибитор MMP-12, а известны только ингибиторы широкого спектра действия, такие как батимастат и маримастат, которые влияют на активность этого фермента, а также на активность нескольких других металлопротеиназ. Действительно, описано, что они имеют величины IC50 от приблизительно 3 до приблизительно 16 нМ против каждого из MMP-1, ММР-2, ММР-7, ММР-9 и MMP-12 (Whittaker, Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776).

Кроме того, производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты, описанные в Европейском патенте №766672, указываются в качестве синтетических ингибиторов ММР-12, и они, как описано, имеют величины IC50 от приблизительно 1 до приблизительно 10 нМ, но, кроме того, в этом случае соединения обнаруживают ингибирующую активность также против других металлопротеиназ.

Более того, отсутствие селективности обычно является фактором ограничения в терапевтическом лечении, и могло бы быть благоприятным наличие доступного агента, который является активным только против конкретной патологии и подходящим для изготовления препарата для конкретного лечения такой патологии.

В случае такой цели важно указать, что синтетические ингибиторы, описанные в Европейских патентах №606046 и №766672, обычно имеют низкую растворимость в воде, которая ограничивает их применение и может также ограничивать биологическую доступность активного ингредиента. Таким образом, с точки зрения указанного выше, ощущается потребность в новых синтетических ингибиторах ферментов ММР, имеющих хорошую растворимость в воде, селективную ингибирующую активность против определенных ММР и более низкую ингибирующую активность против других ММР.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Теперь заявителем обнаружено, что соединения формулы (I), указанной ниже, помимо хорошей растворимости в воде, селективно ингибируют ферментативную активность металлопротеиназ матрикса ММР-12, ММР-8 и ММР-13, тогда как они ингибируют, например ММР-7, в значительно меньшей степени.

Настоящие соединения, следовательно, являются особенно применимыми для лечения всех типов заболеваний, связанных с патологической активностью и/или сверхэкспрессией ММР-12, например лечения легочной эмфиземы и для лечения периодонтита и других заболеваний, связанных с патологической активностью и/или сверхэкспрессией ММР-8 и ММР-13.

Предметом настоящего изобретения являются, таким образом, соединения формулы (I)

где R1 представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, SH, NH2, NHR', Х-глюцида, Х-гликоаминокислоты и Х-гликопептида, где R' выбран из группы, состоящей из низшего алкила, возможно замещенного одной или несколькими гидроксильными группами, арила, арилалкила, Х-глюцида, X-гликоаминокислоты, Х-гликопептида и боковых цепей из аминокислот, и Х представляет собой двухвалентную связывающую группу, включающую в себя атомы, выбранные из О, S, N и С, при условии, что R1 включает в себя, по меньшей мере, две группы ОН,

R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, возможно замещенного одним или несколькими гидроксилами, арила и боковых цепей из аминокислот,

R3 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, алкила, арила, оксоалкила и оксоарила, и их пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли.

Следующим предметом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие в себя в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, соединение формулы (I), указанное выше; применение этих соединений для изготовления фармацевтических композиций, применимых для лечения заболеваний, связанных с патологической активностью и/или сверхэкспрессией металлопротеиназ матрикса, и способ получения соединений формулы (I).

Указанные выше соединения формулы (I) проявляют также некоторую способность ингибировать ферментативную активность металлопротеиназ матрикса ММР-1 до степени, достаточной для косметического применения этих соединений (I) в качестве продуктов против старения. Следующими предметами изобретения, следовательно, являются косметические средства, включающие в себя, по меньшей мере, соединение формулы (I), указанное выше; применение этих соединений в качестве активного ингредиента для изготовления косметических средств для косметического лечения или профилактики феномена старения кожи и волос и/или улучшения их внешнего вида, а также способ косметического лечения кожи и/или волос, включающий в себя стадию нанесения на поверхность кожи и/или волос косметически эффективного количества, по меньшей мере, соединения формулы (I), указанной выше, или содержащего его косметического средства.

Следующим предметом изобретения является соединение формулы (I), где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой гидроксиметил и R3 представляет собой метокси, или его пролекарства или фармацевтически приемлемые соли; фармацевтические композиции, включающие в себя это соединение, и применение этого соединения для изготовления фармацевтических композиций для лечения заболеваний, связанных с патологической активностью металлопротеиназ матрикса.

Признаки и преимущества изобретения будут иллюстрированы подробно в нижеследующем описании.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предпочтительными соединениями формулы (I) согласно изобретению являются соединения, у которых R1 представляет собой группу формулы (II)

где R4 выбран из Х-глюцида, Х-гликоаминокислоты и Х-гликопептида, где Х имеет значения, указанные выше, или R4 представляет собой группу формулы (III)

где R6 выбран из группы, состоящей из ОН, SH, NH2, низшего алкила, X-глюцида, Х-гликоаминокислоты и Х-гликопептида, где Х имеет значения, указанные выше;

R5 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, алкила и алкила, замещенного одной или несколькими группами ОН, и

n равно 0, 1, 2,

при условии, что, когда R4 представляет собой группу формулы (III), общее число гидроксильных групп, содержащихся в R5 и R6, равно, по меньшей мере, двум.

Согласно настоящему изобретению определение Х как «двухвалентная связывающая группа, включающая в себя атомы, выбранные из О, S, N, С», включает в себя, например, -O-, -S-, -NH-, -NR'-, где R' представляет собой, как указано выше, С1-С8-алкилен или комбинации указанного алкилена с указанными гетерофункциональными группами О, NH, NR', S, причем последняя связывается с углеродным скелетом остатка глюцида, гликоаминокислоты или гликопептида.

Согласно настоящему изобретению термин «пролекарство» означает производное соединения формулы (I), превращенное в производное так, чтобы это производное превращалось в соответствующее соединение (I) в физиологических условиях, тогда как выражение «фармацевтически приемлемые соли» означает аддитивные соли одной из функциональных групп молекулы с минеральными кислотами или органическими кислотами, такие как гидрохлориды, или соли с основаниями, такие как аммониевые соли и соли щелочных или щелочноземельных металлов.

Если не оговорено особо, термины «алкил», «низший алкил», «оксоалкил», «арил», «оксоарил», «арилалкил» и «боковые цепи аминокислот», применяемые в настоящем изобретении, будут иметь следующие значения:

- термин «алкил» относится к углеводородным цепям, неразветвленным или разветвленным, имеющим только одинарные связи, и предпочтительно этот термин относится к С1-С20-цепям. Примеры алкильных групп согласно изобретению включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил;

- термин «низший алкил» относится к алкилу, неразветвленному или разветвленному, имеющему от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода;

- термин «оксоалкил» означает группу -O-алкил, где «алкил» имеет указанные выше значения, примеры ее включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метокси, этокси, пропокси и изопропокси;

- термин «арил» относится к карбоциклической или гетероциклической группе с одним или несколькими ненасыщенными кольцами, причем каждое кольцо имеет от 5 до 8 членов, предпочтительно 5 или 6 членов, и примеры арильных групп согласно изобретению включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, бензил, фенил, пиридил, толуил, нафтил;

- термин «оксоарил» означает заместитель -O-арил, где «арил» имеет указанные выше значения;

- термин «алкиларил» означает группу, имеющую алкильный и арильный заместители, значения которых указаны выше, и в качестве примера термин арилалкил включает в себя, но не ограничиваются перечисленным, этилфенил, изобутилфенил, бензил, этилбензил, пропилбензил, изопропилбензил, бутилбензил, изобутилбензил, циклогексилбензил, стирил и бифенил;

- термин «боковые цепи аминокислот» относится к боковым цепям природных L- или D-альфа-аминокислот или боковым цепям редких или неприродных аминокислот, предпочтительно аминокислот, выбранных из серина, треонина, цистеина, лизина, аспарагина, лейцина, тирозина, триптофана и гистидина;

- термин «глюцид» относится к α- или β-сахаридным остаткам, и, в частности, к моно-, ди- и олигосахаридам, и примеры глюцидов согласно изобретению включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, глюкозу, галактозу, лактозу, N-ацетилглюкозу, фруктозу и фукозу, предпочтительно глюкозу, причем предпочтительными остатками Х-глюцид, например, являются O-сахарид, O-гликозид, алкилен-O-сахарид или алкилен-O-гликозид, особенно, когда гликозидным остатком является остаток глюкозы;

- термин «гликоаминокислота» или «гликопептид» относится к α- или β-сахаридным остаткам соответственно, связанным с одной или несколькими аминокислотами, обычно максимально до 4, в аномерном или другом положении, и связанным с атомом азота сульфонамидной группы основной структуры через сахаридную часть или пептидную часть. Примеры «гликоаминокислот» или «гликопептидов» согласно изобретению включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, серил-O-глюкопиранозиды и цистеил-3-глюкопиранозиды.

Согласно изобретению группы алкил, оксоалкил, арил и оксоарил могут быть возможно замещенными, например, группами ОН, NH2 и галоген.

Согласно предпочтительному варианту осуществления R3 выбран из фенила и метокси, более предпочтительно R3 представляет собой метокси.

Если не оговорено особо, настоящие соединения формулы (I) могут иметь абсолютную (R)- или (S)-конфигурацию хирального центра; в объем настоящего изобретения включены смеси двух (R)- и (S)-конфигураций, в любом отношении. Считается, что любые возможные геометрические изомеры, оптические изомеры, рацематы или смеси их также находятся в объеме изобретения.

Соединения формулы (I), описанные выше, можно получить, исходя из подходящих аминокислот и производных арилсульфоновых кислот, например, способом, включающим в себя следующие стадии:

i) конденсацию аминокислоты формулы (IV), предварительно этерифицированной, с хлорангидридом арилсульфоновой кислоты формулы (V) в органическом растворителе и в присутствии основания с получением соответствующего производного арилсульфоновой кислоты формулы (VI)

где R2 и R3 имеют значения, указанные выше, и R представляет собой низший алкил, предпочтительно метил;

ii) взаимодействие соединения формулы (VI) из стадии i) с подходящим реакционноспособным производным формулы XR', подходящим для введения группы R1 или ее предшественника, с получением соединения формулы (VII)

где R, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, Х выбран из -ОН и галогена, такого как хлор, бром или иод, и R' представляет собой группу R1, которая имеет указанные выше значения, или ее предшественник, который может образовывать группу R1 при гидролизе;

iii) возможный гидролиз соединения формулы (VII) со стадии ii) с получением соединения формулы (VIII)

где R, R', R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше;

(iv) взаимодействие сложного эфира формулы (VIII) из стадии iii) с гидроксиламином с получением соответствующего N-гидроксиамида формулы (I)

где R, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше.

Исходные соединения описанного выше способа являются коммерчески доступными продуктами или их можно получить способами, хорошо известными в данной области, исходя из коммерчески доступных продуктов.

Когда желательными являются соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой Х-глюцид, гликозилирование проводят в стадии ii) описанного выше способа, например, это взаимодействие можно проводить с применением подходящего перацетилированного гликозилбромида в качестве реакционноспособного производного XR' и трифлата серебра в качестве катализатора или с применением подходящего гликозилтрихлорацетимидата согласно методике гликозилирования Шмидта.

Настоящие соединения формулы (I), как таковые или в виде пролекарств или их фармацевтически приемлемых солей, можно применять для изготовления фармацевтических композиций согласно общепринятым в фармацевтической области способам изготовления.

Эти фармацевтические композиции можно изготовлять общепринятым способом и они могут включать в себя один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов и/или разбавителей.

Введение указанных композиций можно выполнять любым общепринятым путем, например парентеральным путем, в форме инъецируемых растворов, пероральным, местным, назальным путем и т.д., даже если предпочтительным путем является ингаляция при помощи аэрозоля, поскольку настоящие фармацевтические композиции являются особенно применимыми для лечения легочной эмфиземы и введение посредством аэрозоля обеспечивает концентрации активных ингредиентов в легких, абсолютно превосходящие такие концентрации при пероральном введении.

Фармацевтические препараты соединений общей формулы (I) согласно изобретению могут включать в себя помимо аэрозоля также таблетки, капсулы, пилюли, растворы, дисперсии, суспензии, липосомные препараты, микросферы, наносферы, кремы, мази и эмульсии и их можно также получить в форме, пригодной для достижения регулируемого или пролонгированного высвобождения активного ингредиента.

Эти фармацевтические композиции могут включать в себя, по меньшей мере, одно из настоящих соединений формулы (I) в качестве активного ингредиента, возможно в комбинации с другими активными ингредиентами или вспомогательными средствами, выбранными в соответствии с подвергаемыми лечению патологическими состояниями.

Настоящие фармацевтические композиции, включающие в себя соединения изобретения, являются подходящими для фармакологического лечения патологических состояний, связанных с повышенной активностью металлопротеиназ, в особенности металлоэластазы ММР-12 и, таким образом, являются особенно применимыми для лечения легочной эмфиземы.

Соединение формулы (I), где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой СН2ОН и R3 представляет собой ОСН3, которое является 2-[4-метоксибензолсульфониламино]-3,N-дигидроксипропионамидом, является следующим предметом изобретения, также как фармацевтические композиции, включающие его в себя в качестве активного ингредиента, и его применение для лечения патологических состояний, связанных с повышенной активностью металлопротеиназ, особенно ММР-12. Это соединение можно получить способом, аналогичным способу, описанному выше для получения соединений формулы (I), но в котором соединение формулы (VI) из стадии i) непосредственно подвергают взаимодействию с гидроксиламином, как в стадии iv).

Настоящие соединения формулы (I), описываемые выше, обладают также свойствами против старения, которые делают их подходящими для применения в косметических средствах. Косметические средства могут существовать в различных формах косметических средств, например кремов, гелей, лосьонов, спиртовых и водно/спиртовых растворов, эмульсий, композиций на основе воска/жира, формах в виде стержней, таких как губные помады или дезодоранты, порошков или мазей. Они могут быть

- в форме жидких композиций, таких как эмульсии типа водно-масляная, масляно-водная, масляно-водно-масляная, водно-масляно-водная или PIT, и все типы микроэмульсий,

- в форме геля,

- в форме масла, крема, молочка или лосьона,

- в форме порошка, лака, таблетки или средства макияжа,

- в форме палочки,

- в форме спрея (спрей с газом-пропеллентом или спрей, приводимый в действие насосом),

- в форме пены или

- в форме пасты.

Здесь рассматриваются, например, особенно следующие косметические средства:

- средства для ухода за кожей тела, например средства для мытья и чистки кожи в форме кусковых или жидких мыл, моющих средств без мыла или моющих паст,

- средства для ванн, например жидкие (пены для ванны, молочко, средства для душа) или твердые средства для ванн, например кубики для ванн и соли для ванн;

- средства для ухода за кожей тела, например эмульсии для ухода за кожей, многоцелевые эмульсии или масла для ухода за кожей;

- косметические средства для личной гигиены, например средство для макияжа лица в форме дневных кремов или крем-пудры, пудры для лица (рассыпной или прессованной), средство для макияжа в виде румян или крема, средства для макияжа век, например средства для нанесения теней на веки, косметическая маска, подводка для век, крем для век или кремы для фиксации век; средства для ухода за губами, например губные помады, блеск для губ, контурные карандаши для губ, средства для ухода за ногтями, такие как лак для ногтей, средства для удаления лака с ногтей, средства для укрепления ногтей или средства для удаления кутикул;

- средства ухода за ногами, например ванны для ног, гигиенический тальк для ног, кремы для ног или бальзамы для ног, специальные дезодоранты и антиперспиранты или средства для удаления мозолей;

- средства для защиты от света, такие как солнцезащитное молочко, лосьоны, кремы или масла, средства для защиты от солнечных лучей, средства для защиты от тропических солнечных лучей, средства для нанесения на кожу перед загоранием или средства для нанесения после загорания;

- средства для загара, например кремы для искусственного загара;

- средства для депигментации, например средства для отбеливания кожи или средства для осветления кожи;

- средства, отпугивающие насекомых, например отпугивающие насекомых масла, лосьоны, спреи или карандаши;

- дезодоранты, такие как дезодорантные спреи, спреи, приводимые в действием насосом, дезодорантные гели, карандаши или дезодоранты в шариковой упаковке;

- антиперспиранты, например антиперспирантные карандаши, кремы или антиперспиранты в шариковой упаковке;

- средства для очистки и ухода за кожей с недостатками, например синтетические моющие средства (твердые или жидкие), средства для отшелушивания или пилинга омертвевших клеток кожи или отшелушивающие маски;

- средства в химической форме для удаления волос (депиляции), например порошки для удаления волос, жидкие средства для удаления волос, средства в форме крема или пасты для удаления волос, средства в форме геля или аэрозольных пен для удаления волос;

- средства для бритья, например мыло для бритья, пенящиеся кремы для бритья, непенящиеся кремы, пены и гели для бритья, средства для сухого бритья, наносимое перед бритьем, средства для применения после бритья или лосьоны для применения после бритья;

- парфюмерные изделия, например душистые композиции (одеколон, туалетная вода, душистая вода, туалетные духи, духи), духи-масла или духи-кремы;

косметические средства для ухода за волосами, например средства в форме шампуней и кондиционеров для мытья волос, средства для ухода за волосами, например средства для предварительной обработки, тоники для волос, кремы для укладки волос, гели для укладки волос, помады для волос, ополаскиватели для волос, упаковки для лечения волос, средства для интенсивного лечения волос, средства для структурирования волос, например, средства для перманентной завивки волос (горячая завивка, слабая завивка, холодная завивка), средства для выпрямления волос, жидкие средства для укладки волос, пены для волос, спреи для волос, отбеливающие средства, например, растворы пероксида водорода, осветляющие шампуни, отбеливающие кремы, отбеливающие порошки, отбеливающие пасты или масла, краски для временного, полупостоянного или постоянного окрашивания волос, средства, содержащие самоокисляющиеся красители, или природные краски для волос, такие как хна или ромашка.

Особенно важными в качестве средств для кожи являются средства для ежедневного ухода и/или средства против старения, включающие в себя средства для защиты от света, такие как солнцезащитное молочко, лосьоны, кремы, масла, средства для защиты от солнечных лучей, средства для нанесения на кожу перед загоранием или средства для нанесения после загорания, а также средства для загара, например крем для искусственного загара, отбеливающие средства для кожи, средства для осветления кожи или комбинации таких систем. Особенно интересными являются солнцезащитные кремы, солнцезащитные лосьоны, солнцезащитное молочко и солнцезащитные средства в форме спрея.

Особенно важными в качестве средств для волос являются указанные выше средства для обработки волос, особенно средства для мытья волос в форме шампуней, кондиционеры для волос, средства для ухода за волосами, например средств для предварительной обработки, тоники для волос, кремы для укладки волос, гели для укладки волос, помады для волос, ополаскиватели для волос, упаковки для лечения волос, средства для интенсивного лечения волос, средства для выпрямления волос, жидкие средства для укладки волос, пена для волос, спреи для волос. Особенно интересными являются средства для мытья волос в форме шампуней.

Шампунь имеет, например, следующий состав: от 0,01 до 5 мас.% УФ-поглотителя согласно изобретению, 12,0 мас.% лаурет-2-сульфата натрия, 4,0 мас.% кокамидопропилбетаина, 3,0 мас.% хлорида натрия и воду до 100%.

Например, можно применять главным образом следующие косметические средства для волос:

a1) самопроизвольно эмульгируемый исходный состав, состоящий из УФ-поглотителя согласно изобретению, ПЭГ-6-С10-оксоспирта и сесквиолеата сорбитана, к которому добавляют воду и любое требуемое четвертичное аммониевое соединение, например 4% хлорида минкамидопропилдиметил-2-гидроксиэтиламмония или кватерниум 80;

а2) самопроизвольно эмульгируемый исходный состав, состоящий из УФ-поглотителя согласно изобретению, трибутилцитрата и моноолеат ПЭГ-20-сорбитана, к которому добавляют воду и любое требуемое четвертичное аммониевое соединение, например 4% хлорида минкамидопропилдиметил-2-гидроксиэтиламмония или кватерниум 80.

Средства в виде содержащих воду или масло эмульсий (например, водно-масляных, масляно-водных, масляно-водно-масляных, водно-масляно-водных эмульсий или микроэмульсий) содержат, например, от 0,1 до 30 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 15 мас.% и особенно от 0,5 до 10 мас.%, считая на общую массу композиции, одного или нескольких УФ-поглотителей, от 1 до 60 мас.%, особенно от 5 до 50 мас.% и предпочтительно от 10 до 35 мас.%, считая на общую массу композиции, по меньшей мере, одного масляного компонента, от 0 до 30 мас.%, особенно от 1 до 30 мас.% и предпочтительно от 4 до 20 мас.%, считая на общую массу композиции, по меньшей мере, одного эмульгатора, от 10 до 90 мас.%, особенно от 30 до 90 мас.%, считая на общую массу композиции, воды и от 0 до 88,9 мас.%, особенно от 1 до 50 мас.% дополнительных косметически приемлемых вспомогательных компонентов.

Косметические композиции/средства согласно изобретению могут также содержать одно или несколько дополнительных соединений, как описано ниже.

Спирты жирного ряда

Спирты Guerbet имеют в качестве основы спирты жирного ряда, содержащие 6-18, предпочтительно 8-10 атомов углерода, включающие в себя цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетеариловый спирт, олеиловый спирт, октилдодеканол, бензоат С12-С15-спиртов, ацетилированный спирт ланолин и т.д.

Эфиры жирных кислот

Эфиры неразветвленных С624-жирных кислот, образованные неразветвленными С324-спиртами, эфиры неразветвленных С613-жирных кислот, образованные неразветвленными С624-спиртами жирного ряда, эфиры неразветвленных С624-жирных кислот, образованные неразветвленными спиртами, особенно 2-этилгексанолом, эфиры гидроксикарбоновых кислот, образованные неразветвленными или разветвленными С222-спиртами жирного ряда, особенно диоктилмалаты, эфиры неразветвленных и/или разветвленный жирных кислот, образованные многоатомными спиртами (например, пропиленгликолем, димерным диолом или тримерным триолом) и/или спиртами Guerbet, например эфиры капроновой кислоты, каприловой кислоты, 2-этилгексановой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, изотридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, изостеариновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, петрозелиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты, элеостеариновой кислоты, арахидоновой кислоты, гадолеиновой кислоты, бегеновой кислоты и эруковой кислоты и их смесей технического сорта (полученных, например, при удалении под давлением природных жиров и масел, восстановлении альдегидов из процесса оксосинтеза Roelen или димеризации ненасыщенных жирных кислот), полученных с такими спиртами, как, например, изопропиловый спирт, капроновый спирт, каприловый спирт, 2-этилгексиловый спирт, каприновый спирт, лауриловый спирт, изотридециловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, пальмоилеиловый спирт, стеариловый спирт, изостеариловый спирт, олеиловый спирт, элаидиловый спирт, петроселиниловый спирт, линоиловый спирт, линолениловый спирт, элеостеариловый спирт, арахидиловый спирт, гадолеиловый спирт, бегениловый спирт, эруциловый спирт и брассидиловый спирт и их смеси технического сорта (полученные, например, при гидрогенизации при высоком давлении метиловых сложных эфиров технического сорта на основе жиров и масел или альдегидов из процесса оксосинтеза Roelen и в виде мономерных фракций при димеризации ненасыщенных спиртов жирного ряда).

Примерами таких сложных эфиров в виде масел являются изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, изопропилизостеарат, изопропилолеат, н-бутилстеарат, н-гексиллаурат, н-децилолеат, изооктилстеарат, изононилстеарат, изононилизононаноат, 2-этилгексилпальмитат, 2-гесиллаурат, 2-гексилдецилстеарат, 2-октилдодецилпальмитат, олеилолеат, олеилэрукат, эруцилолеат, эруцилэрукат, цетеарилоктаноат, цетилпальмитат, цетилстеарат, цетилолеат, цетилбегенат, цетилацетат, миристилмиристат, миристилбегенат, миристилолеат, миристилстеарат, миристилпальмитат, миристиллактат, дикаприлат/капрат пропиленгликоля, стеарилгептаноат, диизостеарилмалат, октилгидроксистеарат и т.д.

Другие вспомогательные добавки

альфа-Глюкозилрутин (CAS №130603-71-3), 2-бутилоктил-о-гидроксибензоат (CAS №190085-41-7), витамин Е (CAS №1406-18-40), ацетат витамина Е (CAS №58-95-7), диэтилгексил-2,6-нафталат, ди-н-бутиладипат, ди-(2-этилгексил)адипат, ди-(2-этилгексил)сукцинат и диизотридецилацетат, а также сложные эфиры диолов, такие как диолеат этиленгликоля, диизотридеканоат этиленгликоля, ди-(2-этилгексаноат) пропиленгликоля, диизостеарат пропиленгликоля, дипеларгонат пропиленгликоля, диизостеарат бутандиола и дикаприлат неопетилгликоля. Эфиры С624-спиртов жирного ряда и/или спиртов Guerbet, образованные с ароматическими карбоновыми кислотами, насыщенными и/или ненасыщенными, особенно бензойной кислотой, эфиры С212-дикарбоновых кислот, образованные неразветвленными или разветвленными спиртами, имеющими 1-22 атомов углерода, или полиолами, имеющими 2-10 атомов углерода и 2-6 гидроксигрупп, или иминодиянтарную кислоту и соли иминодиянтарной кислота [CAS 7408-20-0] или частицы млечного сока каучуковых растений, алоэ древовидный, ромашка, гинко билоба, женьшень, кофермент Q10, экстракт ламинарии ochroleuca, экстракт магнолии обратнояйцевидной, масло листьев melalenca alternifolia, масло семян rubus idaeus, масло семян vaccinium macrocarpon, экстракт семян тыквы пепо, масло семян тыквы пепо, экстракт семян винограда, карнозин, альфа-арбутин, мадекассозид, терминолазид, тетрагидрокуркуминоиды (ТНС), микоспорины, подобные микоспорину аминокислоты из красной водоросли porphyra umbilicalis, подобные микоспорину аминокислоты (описываемые в WO 2002/039974), цис-9-октадецендиовая кислота, липоевая кислота, токоферилфосфаты лауриминодипропионовой кислоты (LDTP), микрокристаллическая целлюлоза (МСС), поликарбонаты, описываемыех в WO 0341676, стерины (холестерин, ланостерин, фитостерины), описываемые в WO 03/41675 и линейные поли-альфа-глюканы, описываемые в патенте США 6616935.

Природные или синтетические триглицериды, включающие в себя глицериловые сложные эфиры и производные

Ди- или триглицериды на основе С618-жирных кислот, модифицированные реакцией с другими спиртами (триглицерид каприловой и каприновой кислот, триглицерины зародышей пшеницы и т.д.). Эфиры жирных кислот и полиглицерина (полиглицерил-n, такой как полиглицерил-4-капрат, полиглицерил-2-изостеарат и т.д.) или касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло, масло сладкого миндаля, масло зародышей пшеницы, кунжутное масло, гидрогенизированное хлопковое масло, кокосовое масло, масло авокадо, кукурузное масло, гидрогенизированное касторовое масло, масло ши, какао-масло, соевое масло, норковый жир, подсолнечное масло, сафлоровое масло, масло австралийского ореха, оливковое масло, гидрогенизированное животное масло, абрикосовое масло, масло лесного ореха, масло буранчика и т.д.

Воски, включающие в себя эфиры кислот с длинной цепью и спиртов, а также соединения, имеющие свойства, подобные воскам, например карнаубский воск, пчелиный воск (белый или желтый), ланолиновый воск, канделильский воск, озокерит, японский воск, парафин, микрокристаллический парафин, церезин, воск из цетеариловых сложных эфиров, синтетический пчелиный воск и т.д. Кроме того, гидрофильные воски, такие как цетеариловый спирт или неполные глицериды.

Перламутровые воски

Сложные эфиры алкиленгликолей, особенно дистеарат этиленгликоля; алканоламиды жирных кислот, особенно диэтаноламид жирных кислот кокосового масла; неполные глицериды, особенно моноглицерид стеариновой кислоты; эфиры многоосновных, незамещенных или гидроксизамещенных карбоновых кислот, образованные спиртами жирного ряда, имеющими 6-22 атомов углерода, особенно эфиры с длинной цепью винной кислоты; жирные соединения, например спирты жирного ряда, кетоны жирного ряда, альдегиды жирного ряда, простые эфиры жирного ряда и карбонаты спиртов жирного ряда, которые имеют всего, по меньшей мере, 24 атома углерода, особенно, лаурон и дистеариловый простой эфир; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, гидроксистеариновая кислота или бегеновая кислота; продукты с размыканием цикла реакций эпоксидов олефинов, имеющих 12-22 атомов углерода, со спиртами жирного ряда, имеющими 10-22 атомов углерода, и/или полиолов, имеющих 2-15 атомов углерода и 2-10 гидроксигрупп, и их смеси.

Углеводородные масла

Минеральное масло (легкое или тяжелое), вазелин (желтый или белый), микрокристаллический парафин, парафиновые и изопарафиновые соединения, гидрированные изопарафиновые соединения из полидеценов и полибутенов, гидрированный полиизобутен, сквалан, изогексадекан, изододекан и другие углеводороды растительного и животного происхождения.

Силиконы или силоксаны (органозамещенные полисилоксаны)

Диметилполисилоксаны, метилфенилполисилоксаны, циклические силиконы, а также силиконовые соединения, модифицированные амином, жирной кислотой, спиртом, простым полиэфиром, эпоксидом, фтором, гликозидом и/или алкилом, которые при комнатной температуре могут быть либо в жидкой, либо смолистой форме. Линейные полисилоксаны, диметикон (Dow Corning 200 fluid, Rhodia Mirasil DM), диметиконол, жидкие циклические силиконы, летучие циклопентасилоксаны (Dow Corning 345 fluid), фенилтриметикон (Dow Corning 556 fluid). Подходящими являются также симетиконы, которые представляют собой смеси диметиконов, имеющих среднюю длину цепи 200-300 звеньев диметилсилоксана, с гидрированными силикатами. Помимо того, подробный обзор подходящих летучих силиконов, сделанный Todd et al., можно найти в Cosm. Toil. 91, 27 (1976).

Фторированные или перфорированные масла

Перфторгексан, диметилциклогексан, этилциклопентан, полиперфторметилизопропиловый простой эфир.

Эмульгаторы

Для композиций можно применять любой общепринятый, пригодный для применения эмульгатор. Системы эмульгаторов могут включать в себя, например, карбоновые кислоты и их соли: щелочное мыло натрия, калия и аммония, металлосодержащее мыло кальция или магния, мыло на органической основе, такое как мыло на основе лауриновой, пальмитиновой, стеариновой и олеиновой кислот и т.д. Можно применять алкилфосфаты или эфиры фосфорной кислоты, кислый фосфат, фосфат диэтаноламина, цетилфосфат калия. Этоксилированные карбоновые кислоты или сложные эфиры полиэтиленгликоля, ПЭГ-n-ацилаты. Неразветвленные спирты жирного ряда, имеющие 8-22 атома углерода, разветвленные цепи из 2-30 моль оксида этилена и/или 0-5 моль пропиленоксида с жирными кислотами, имеющими 12-22 атомов углерода, и с алкилфенолами, имеющими 8-15 атомов углерода в алкильной группе. Спирт жирного ряда типа полигликолевого простого эфира, такой как лаурет-n, цетеарет-n, стеарет-n, олет-n. Эфир жирной кислоты, образованный полигликолевым простым эфиром, такой как ПЭГ-n-стеарат, ПЭГ-n-олеат, ПЭГ-у-кокоат. Моноглицериды и сложные эфиры полиолов. Моно- и диэфиры С12-С22-жирных кислот, образованные с продуктом присоединения 1-30 моль оксида этилена к полиолам. Эфир жирной кислоты и полиглицерина, такой как моностеарат глицерина, диизостеароилполиглицерил-3-диизостеараты, полиглицерил-3-диизостеараты, триглицерилдиизостеараты, полиглицерил-2-сесквиизостеараты или полиглицерилдимераты. Подходящими являются также смеси соединений из множества этих классов соединений.

Полигликолевые эфиры жирных кислот, такие как моностеарат диэтиленгликоля, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, эфиры жирных кислот и сахарозы, такие как сложные сукроэфиры, сложные эфиры глицерина и сахарозы, такие как сукроглицериды. Сложные эфиры сорбита и сорбитана, такие как моно- и диэфиры сорбитана и насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, имеющих 6-22 атомов углерода, и их продукты присоединения этиленоксида. Полисорбаты-n-ряда, сложные эфиры сорбитана, такие как сесквиизостеарат сорбитана, сорбитан, ПЭГ-(6)-изостеарат сорбитана, лаурат ПЭГ-(10)-сорбитана, ПЭГ-17-диолеат сорбитана. Производные глюкозы, причем предпочтительными сахарными компонентами являются С8-С22-алкилмоно- и -олигогликозиды и их этоксилированные аналоги глюкозы. Эмульгаторы для масляно-водных эмульсий, такие как метилглюцет-20-сесквистеарат, стеарат сорбитана/кокоат сахарозы, сесквистеарат метилглюкозы, цетеариловый спирт/цетеарилглюкозид. Эмульгаторы для масляно-водных эмульсий, такие как метилглюцет-20-сесквистеарат, стеарат сорбитана/кокоат сахарозы, сесквистеарат метилглюкозы, цетеариловый спирт/цетеарилглюкозид. Эмульгаторы для водно-масляных эмульсий, такие как диолеат метилглюкозы/изостеарат метилглюкозы. Сульфаты и сульфированные производные, диалкилсульфосукцинаты, диоктилсукцинат, алкиллаурилсульфонат, сульфированные нормальные парафины, сульфированный тетрапропиленсульфонат, лаурилсульфаты натрия, лаурилсульфаты аммония и этаноламина, алкоксилированные лаурилсульфаты (lauyl ether sulfates), лауретсульфаты натрия, сульфосукцинаты, ацетилизотионаты, сульфаты алканоламидов, таурины, метилтаурины, сульфаты имидазолов. Производные аминов, соли аминов, этоксилированные амины, оксидоамины с цепями, содержащими гетероцикл, такой как алкилимидазолин, производные пиридина, изохинотеины, хлорид цетилпиридиния, бромид цетилпиридиния, четвертичные аммониевые соединения, такие как цетилтриметилбромид аммония (СТВА), стеарилалконий. Производные амидов, алканоламиды, такие как ациламид DEA, этоксилированные амиды, такие как ПЭГ-н-ациламид, оксидеамид. Сополимеры полисиликона и полиалкилового простого полиэфира и их производные, диметикон, сополиолы, сополимер силикона и полиэтиленоксида, сополимер силикона и гликоля. Пропоксилированные или ПОЭ-n простые эфиры (мероксаполы). Полаксамеры или поли(оксиэтилен)m-блок-поли(оксипропилен)n-блок(оксиэтилен). Цвиттерионные поверхностно-активные вещества, которые содержат, по меньшей мере, одну четвертичную аммониевую группу и, по меньшей мере, одну карбоксилатную и/или сульфонатную группу в молекуле. Особенно подходящими цвиттерионными поверхностно-активными веществами являются бетаины, такие как глицинаты N-алкил-N,N-диметиламмония, глицинат кокоалкилдиметиламмония, глицинаты N-ациламинопропил-N,N-диметиламмония, глицинат кокоациламинопропилдиметиламмония и 2-алкил-3-карбоксиметил-3-гидроксиэтилимидазолины, причем каждый имеет 8-18 атомов углерода в алкильной или ацильной группе, в также кокоациламиноэтилгидроксиэтилкарбоксиметилглицинат, N-алкилбетаин, N-алкиламинобетаины. Алкилимидазолины, алкилпептиды, липоаминокислоты, самоэмульгирующиеся основания и соединения, описываемые в K.F.DePolo, A short textbook of cosmetology, Chapter 8, Table 8-7, p.250-251. Неионогенные эмульгаторы, такие как ПЭГ-6-пчелиный воск и ПЭГ-6-стеарат и полиглицерил-2-изостеарат [апифак], глицерилстеарат и ПЭГ-100-стеарат [арлацел 165], ПЭГ-5-глицерилстеарат [арлатон 983 S], олеат сорбитана и полиглицидил-3-рицинолеат [арласел 1689], стеарат сорбитана и кокоат сахарозы [арлатон 2121], глицерилстеарат и лаурет-23 [керасинт 945], цетеариловый спирт и цетет-20 [воск цетомакрогол], цетеариловый спирт и полисорбат 60 и ПЭГ-150 и стеарат-20 [полавакс GP 200, полавакс NF], цетеариловый спирт и цетеарилполиглюкозид [эмульгад PL 1618], цетеариловый спирт и цетеарет-20 [эмульгад 1000NI, космовакс], цетеариловый спирт и ПЭГ-40-касторовое масло [эмульгад F специал], стеариловый спирт и ПЭГ-40-касторовое масло и цетеарилсульфат натрия [эмульгад F], стеариловый спирт и стеарет-7 и стеарет-10 [эмульгатор Е 2155], цетеариловый спирт и стеарет-7 и сцеарет-10 [эмульгирующий воск U.S.N.F], глицерилстеарат и ПЭГ-75-стеарат [гелот 64], цетет-3-ацетат пропиленгликоля [гетэстер PCS], изоцет-3-ацетат пропиленгликоля [гетестер РНА], цетеариловый спирт и цетет-12 и олет-12 [ланбритол вакс N 21], ПЭГ-6-стеарат и ПЭГ-32-стеарат [тефозе 1500], ПЭГ-6-стеарат и цетет-20 и стеарет-20 [тефозе 2000], ПЭГ-6-стеарат и цетет-20 и глицерилацетат и стеарет-20 [тефозе 2561], глицерилстеарат и цетеарет-20 [тегинацид Н, С, X]. Анионогенные эмульгаторы, такие как ПЭГ-2-стеарат SE, глицерилстеарат SE [монелгин, Cutina KD], стеарат пропиленгликоля [тегин Р], цетеариловый спирт и цетеарилсульфат натрия [ланетте N, кутина LE, кродакол GP], цетеариловый спирт и лаурилсульфат натрия [ланетте W], триланет-4-фосфат и стеарат гликоля и ПЭГ-2-стеарат [седефос 75], глицерилстеарат и лаурилсульфат натрия [тегинацид специал]. Катионогенные эмульгаторы (acid bases), такие как цетеариловый спирт и бромид цетриаммония.

Эмульгаторы можно применять в количестве, например, 1-30 мас.%, особенно 4-20 мас.% и предпочтительно 5-10 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Когда композиции изготовляют в масляно-водных эмульсиях, предпочтительное количество такой системы эмульгаторов может составлять 5-20% масляной фазы.

Вспомогательные вещества и добавки

Косметические средства помимо указанных компонентов могут содержать в качестве дополнительных вспомогательных веществ и добавок поверхностно-активные вещества мягкого действия, пережиривающие агенты, регуляторы консистенции, загустители, полимеры, стабилизаторы, биогенные активные ингредиенты, дезодорирующие активные ингредиенты, противоперхотные агенты, пленкообразователи, агенты, способствующие набуханию, дополнительные факторы защиты от УФ-лучей, антиоксиданты, гидротропные агенты, консерванты, отпугиватели насекомых, агенты для искусственного загара, солюбилизаторы, парфюмерные масла, красители, ингибирующие бактерии агенты и тому подобное.

Пережиривающие агенты

Веществами, подходящими для применения в качестве пережиривающих агентов, являются, например, ланолин и лецитин, а также полиэтоксилированные или ацилированные производные ланолина и лецитина, эфиры полиолов и жирных кислот, моноглицериды и алканоламиды жирных кислот, причем последние одновременно действуют в качестве стабилизаторов пены.

Поверхностно-активные вещества

Примеры подходящих поверхностно-активных веществ мягкого действия, другими словами поверхностно-активные вещества, особенно хорошо переносимые кожей, включают в себя сульфаты спиртов жирного ряда типа полигликолей, сульфаты моноглицеридов, моно- и/или диалкилсульфосукцинаты, изетионаты жирных кислот, саркозинаты жирных кислот, тауриды жирных кислот, глутаматы жирных кислот, α-олефинсульфонаты, алкоксикарбоновые кислоты, алкилолигоглюкозиды, глюкамиды жирных кислот, алкиламидобетаины и/или продукты конденсации белков и жирных кислот, причем основой последних являются предпочтительно белки пшеницы.

Модификаторы реологии

Добавки для регуляции вязкости обеспечивают сетчатую структуру на всем протяжении жидкости-основы и проявляют подходящую «величину текучести». Глина и полимерные добавки обладают высокими величинами текучести и поэтому их применяют для положительного преодоления проблем суспензий. Что касается суспензии частиц, добавление таких агентов, создающих вязкость, поможет снизить разницу плотности между частицей и окружающей ее жидкой средой, что таким образом приведет к лучшей устойчивости к осаждению частиц.

Загустители можно разделить, по меньшей мере, на 2 общие категории: категорию, которая проявляет лучшую эффективность в воде, и категорию, которая проявляет лучшую эффективность в маслах. Кроме того, их можно также различать согласно их природе, например, синтетические полимеры, природные полимеры и их производные, минеральные полимеры и т.д. имеют разную природу, но также согласно их ионному характеру, такому как анионогенный, катионогенный, неионогенный или амфотерный характер.

Таблица 1
Природные загустители
Большинство их относится к категории полисахаридов
RM 1 Целлюлозная камедь, такая как сшитая или несшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или даже кокодиаммониевая соль гидроксипропилоксиэтилцеллюлозы
RM 2 Микрокристаллическая целлюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы
RM 3 Гуаровая камедь и ее производные (за исключением гидроксипропилмодифицированных), биосахаридная камедь-1 (фукогель 1000 от Solabia), камедь склеротиум (амигель из Alban Muller) или склероглюкан (тинокар GL от Ciba SC)
RM 4 Галактоарабинан от Larch extract (ларакар А200)
RM 5 Акация/аравийская камедь
RM 6 Маннам Konjak; линейные цепи звеньев глюкозы и маннозы, связанные в положении (β-1,4)
RM 7 Пектиновые полисахариды; основная цепь галактуроновой кислоты и рамнозы с боковыми цепями рамногалактуронана I или рамногалактуронана II
RM 8 Ксантановая камедь; (β-1,4)-связанные остатки глюкозы или дегидроксантановая камедь (амаза XT от National Starch)
RM 9 Крахмал и его производные: модифицированный картофельный крахмал (структура соланас от National Starch); фосфат гидроксипропилкрахмала (структура XL или ZEA от National Starch); амилозные и амилопектиновые полимерные формы; мальтодекстрины
RM 10 Каррагенан из красных водорослей в виде сульфатированных линейных полисахаридов
RM 11 Альгиновая кислота и альгинаты из бурых водорослей; полимеры маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты
Таблица 2
Минеральные загустители
Большинство их получают из смектитных глин и производных диоксида кремния
RM 12 Силикаты алюминия или бентониты, или монтмориллониты, такие как смешанные силикаты магния и алюминия (группа вигума от R.T. Vanderbilt) и кватернизованные соединения, такие как стеаралкониевый бентонит
RM 13 Силикаты магния или гекториты, такие как ряда бентона (от Elementis Specialties), и кватернизованные соединения, такие как дистеардиаммонийгекторит (для диспергирования в липофильных средах)
RM 14 Смешанный фторсиликат магния и натрия или модифицированная слюда
RM 15 Синтетические слоистые силикаты; структура аналогичная гекторитам; смешанные силикаты натрия и магния (группа лапонитов от Solvay)
RM 16 Коллоидальные диоксиды кремния, такие как группа аэросилов от Degussa
Таблица 3
Синтетические модификаторы реологии
Поли(акриловая кислота), РАА и ее сополимеры; в такие структуры можно включить сложноэфирные группы с гидрофильным характером, такие как 2-гидроксиэтилметакрилат и т.д.
RM 17 Карбомер или сшитый полимер полиакриловой кислоты, такой как карбопол ултрез 10, карбопол ETD2001, карбопол ETD2050 от Noveon Inc
RM 18 Полиакрилат натрия (космедиа SP от Cognis), сополимеры акрилатов (карбопол аква SF-1 от Noveon Inc.), сополимер акрилатов и акриламидов (новеон ЕС-1 от Noveon Inc.)
RM 19 Сополимер гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия (симулгель NS или EG от Seppic); комбинация с тиносорбом М, заявленным в РСА №161, ноябрь 2001
RM 20 Полиакрилаты аммония (симулгель А от Seppic)
Концепция «гидронабухающих капель»
RM 21 Глицерилполиакрилаты (например, гиспагель 100) или полиметакрилаты (например, группа любраэля от ISP Corp.)
RM 22 Поли(акриламид), pAAm, и его сополимеры; сополимеры акрилата аммония и акриламида; сополимеры AAam с длинной гидрофобной цепью и акрилатов
RM 23 Поли(этиленоксид), РЕО, и поли(пропиленоксид), РРО, и их сополимеры; они являются тройными блок-сополимерами ЕО и РО со структурой АВА или ВАВ; А: РЕО с хорошей водорастворимостью, В: РРО с ограниченной водорастворимостью
RM 24 Гомополимеры поли(винилпирролидоны), PVP, или сополимеры поли(винилпирролидона) и винилацетата
RM 25 Поливиниловый спирт), PVA
RM 26 Сополимер VA и кротонатов, сополимер поли(винилацетата) и кроновой кислоты или VA, кротонатов и винилнеодеканоата
RM 27 Сополимер этилена и винилацетата, такой как сополимер 400 А.С. (Allied-signal)
RM 28 Сополимеры PVM/MA и их этерифицированные производные, такие как этиловые, изопропиловые и бутиловые эфиры
Таблица 4
Синтетические модификаторы реологии
Поли(ариловая кислота), РАА, и ее сополимеры; в такую структуру можно ввести сложноэфирные группы с гидрофильным характером, такие как 2-гидроксиэтилметакрилат и т.д.
RM 29 Сополимер PVM/MA, сшитый декадиеном; сополимер метилвинилового простого эфира и малеинового ангидрида (PVA/MA), сшитый 1,9-декадиеном
RM 30 Полиэтиленовые смолы, такие как смолы от ПЭГ-2М до ПЭГ-9М (RITA Corp.)
RM 31 Полисилоксаны и сополимеры; сополимеры полисилоксанов и других блоков, таких как РЕО-блоки
RM 32 ПЭГ-модифицированные вещества, наиболее обычно применяемый класс неионогенных загустителей со следующей основной структурой: R(OCH2CH2)nOH, где R представляет собой остаток соединения жирного ряда, подобного спирту жирного ряда, глицериловому сложному эфиру, эфиру пропиленгликоля и карбоновой кислоты, например дистеарату ПЭГ-150; эти загустители не являются восприимчивыми к гидролизу и обеспечивают лучшую стабильность вязкости при широком диапазоне рН и температурных профилей
RM 33 Тригидроксистеарин или три(12-гидроксистеарат) гликоля
RM 34 Глицерилтрибегенат, такой как синкровакс HRS-C от Croda
Таблица 4
Производные фосфолипидов
RM 35 Алкилированный фосфатидилхолин, образующий жидкую слоистую конструкцию в виде стабильной жидко-кристаллической фазы и имеющий общую формулу
где R представляет собой С24-алкил
RM 36 Фосфобетаины (амфотерные ингредиенты); алкиламидофосфобетаин общей формулы
где R представляет собой С214-алкил
RM 37 Четвертичные аммониевые производные алкилфосфатов общей формулы
где R представляет собой С214-алкил

Полимеры

Подходящими катионными полимерами являются, например, катионные производные целлюлозы, например кватернизованная гидроксиметилцеллюлоза, получаемая под названием полимер JR 400 от Amerchol, катионные крахмалы, сополимеры солей диаллиламмония и акриламидов, кватернизованные полимеры винилпирролидона и винилимидазола, например лувикват® (BASF), продукты конденсации полигликолей и аминов, кватернизованные коллагеновые полипептиды, например лаурилдиаммонийгидроксипропилпроизводное гидролизованного коллагена (ламекват®L-/Grunau), кватернизованные полипептиды пшеницы, полиэтиленимин, катионные силиконовые полимеры, например амидометиконы, сополимеры адипиновой кислоты и диметиламиногидроксипропилдиэтилентриамина (картаретин/Sandoz), сополимеры акриловой кислоты с хлоридом диметилдиаллиламмония (меркват 550/хемвирон), полиаминополиамиды, как описано, например, в патенте Франции FR-A-2252840, и их сшитые водорастворимые полимеры, катионные производные хитина, например кватернизованный хитозан, необязательно распределенный в виде микрокристаллов; продукты конденсации дигалоидалканов, например, дибромбутана, с бисдиалкиламинами, например бисдиметиламино-1,3-пропан, катионная гваяковая камедь, например ягуар С-17, ягуар С-16 из ацетатного искусственного шелка, полимеры кватернизованных аммониевых солей, например мирапол А-15, мирапол AD-1, мирапол AZ-1 из миранола. В качестве анионогенных, цвиттерионных, амфотерных и неионогенных полимеров здесь рассматриваются, например, сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, сополимеры винилпирролидона и винилакрилата, сополимеры винилацетата, бутилмалеата и изоборнилакрилата, сополимеры метилвинилового простого эфира и малеинового ангидрида и их сложные эфиры, несшитые полиакриловые кислоты и полиакриловые кислоты, сшитые полиолами, сополимеры хлорида акриламидопропилтриметиламмония и акрилата, сополимеры октилакриламида и метилметакрилата, трет-бутиламиноэтилметакрилата и 2-гидроксипропилметакрилата, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, терполимеры винилпирролидона, диметиламиноэтилметакрилата и винилкапролактама, а также необязательно дериватизированные простые эфиры целлюлозы и силиконы. Кроме того, можно применять полимеры, описываемые в ЕР 1093796 (страницы 3-8, абзацы 17-68).

Биогенные активные ингредиенты

Под термином биогенные активные ингредиенты следуют понимать такие ингредиенты, как, например, токоферол, ацетат токоферола, пальмитат токоферола, аскорбиновая кислота, дезоксирибонуклеиновая кислота, ретинол, бисаболол, аллантоин, фитантриол, пантенол, АНА-кислоты, аминокислоты, церамиды, псевдоцерамиды, эфирные масла, растительные экстракты и витаминные комплексы.

Дезодорирующие активные ингредиенты

В качестве дезодорирующих активных ингредиентов здесь рассматриваются, например, антиперспиранты, например хлоргидраты алюминия (см. J. Soc. Cosm. Chem. 24, 281 (1973)). Под товарным знаком локрон® от Hoechst AG, Frankfurt (FRG), здесь коммерчески доступным является, например, хлоргидрат алюминия, соответствующий формуле Al2(ОН)5Cl × 2,5H2O, применение которого является особенно предпочтительным (см. J. Pharm. Pharmacol. 26, 531 (1975)). Помимо хлоргидратов можно также применять гидроксиацетаты алюминия и кислые соли алюминия/циркония. В качестве дополнительных дезодорирующих активных ингредиентов можно добавлять ингибиторы эстеразы. Такими ингибиторами являются предпочтительно триалкилцитраты, такие как триметилцитрат, трипропилцитрат, триизопропилцитрат, трибутилцитрат и особенно триэтилцитрат (хидаген CAT, Henkel), которые ингибируют ферментативную активность и, следовательно, снижают появление запаха. Следующими веществами, которые рассматривают в качестве ингибиторов эстеразы, являются сульфаты или фосфаты стеринов, например сульфат или фосфат ланостерина, холестерина, кампестерина, стигмастерина и ситостерина, дикарбоновые кислоты и их эфиры, например глутаровая кислота, моноэтиловый эфир глутаровой кислоты, диэтиловый эфир глутаровой кислоты, адипиновая кислота, моноэтиловый эфир адипиновой кислоты, диэтиловый эфир адипиновой кислоты, малоновая кислота и диэтиловый эфир малоновой кислоты, и гидроксикарбоновые кислоты и их сложные эфиры, например лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота или диэтиловый эфир винной кислоты. Антибактериальные активные ингредиенты, которые оказывают влияние на прорастание флоры и уничтожают или ингибируют рост разлагающих пот бактерий, могут подобным же образом присутствовать в косметических средствах (особенно в виде карандашей). Примеры их включают в себя хитозан, феноксиэтанол и глюконат хлоргексидина. Оказалось также, что особенно эффективным является 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол (триклозан, иргазан, Ciba Specialty Chemicals Inc.).

Агенты против перхоти

В качестве агентов против перхоти здесь можно применять, например, климбазол, октопирокс и пиритион цинка. Обычные пленкообразующие агенты включают в себя, например, хитозан, микрокристаллический хитозан, кватернизованный хитозан, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, полимеры четвертичных производных целлюлозы, имеющие высокое содержание акриловой кислоты, коллаген, гиалуроновую кислоту и ее соли и аналогичные соединения.

Гидротропные агенты

Для улучшения текучести можно также применять гидротропные агенты, например этоксилированные или неэтоксилированные одноатомные спирты, диолы или полиолы с небольшим числом атомов углерода или их простые эфиры (например, этанол, изопропанол, 1,2-дипропандиол, пропиленгликоль, глицерин, этиленгликоль, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, монобутиловый эфир пропиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля и аналогичные продукты). Полиолы, которые рассматриваются для этой цели, имеют предпочтительно 2-15 атомов углерода и, по меньшей мере, две гидроксигруппы. Полиолы могут содержать также дополнительные функциональные группы, особенно аминогруппы, и/или могут быть модифицированы атомами азота. Типичными примерами являются следующие соединения: глицерин, алкиленгликоли, например этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль, а также полиэтиленгликоли, имеющие среднюю молекулярную массу 100-1000 дальтон; технические смеси олигоглицеринов, имеющие истинную степень конденсации 1,5-10, например технические смеси диглицерина, имеющие содержание диглицерина 40-50 мас.%; метилолсоединения, такие как особенно триметилолэтан, триметилолпропан, триметилолбутан, пентаэритрит и дипентаэритрит; (низший алкил)гликозиды, особенно такие гликозиды, имеющие 1-8 атомов углерода в алкильном радикале, например метил- и бутилглюкозид; спирты ряда сахаров, имеющие 5-12 атомов углерода, например сорбит или маннит; сахара, имеющие 5-12 атомов углерода, например глюкоза или сахароза; аминосахара, например глюкамин; диалканоламины, такие как диэтаноламин или 2-амино-1,3-пропандиол.

Консерванты и ингибирующие бактерии агенты

Подходящие консерванты включают в себя, например, метил-, этил-, пропил-, бутилпарабены, хлорид бензалкония, 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, дегидроуксусную кислоту, диазолидинилмочевину, 2-дихлорбензиловый спирт, гидантоин DMDM, раствор формальдегида, метилдибромглутанитрил, феноксиэтанол, гидроксиметилглицинат натрия, имидазолидинилмочевину, триклозан и дополнительные классы соединений, перечисленные в следующей ссылке: K.F.DePolo - A short textbook of cosmetology, Chapter 7, Table 7-2, 7-3, 7-4 and 7-5, p.210-219.

Ингибирующие бактерии агенты

Типичными примерами ингибирующих бактерии агентами являются консерванты, которые обладают специфическим действием против грамположительных бактерий, такие как 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый простой эфир, хлоргексидин (1,6-ди-(4-хлорфенилбигуанидо)гексан) или ТСС (3,4,4'-трихлоркарбанилид). Большое число ароматических веществ и эфирных масел также обладают антимикробными свойствами. Типичными примерами являются активные ингредиенты эвгенол, ментол и тимол в гвоздичном масле, мятном масле и тимьяновом масле. Представляющим интерес природным дезодорирующим агентом является терпеновый спирт фарнезол (3,7,11-триметил-2,6,10-додекатриен-1-ол), который присутствует в масле цветов лайма. Доказано также, что монолаурат глицерина является бактериостатическим агентом. Количество присутствующих дополнительных ингибирующих бактерии агентов обычно составляет от 0,1 до 2 мас.%, считая на содержание твердых веществ композиций.

Парфюмерные масла

В качестве парфюмерных масел здесь можно указать смеси природных и/или синтетических ароматических веществ. Природными ароматическими веществами являются, например, экстракты из цветов (лилий, лаванды, роз, жасмина, нероли, иланг-иланга), из стеблей и листьев (герани, пачулей, петигрена), из плодов (анисового семени, кориандра, тмина, можжевельника), из кожуры плодов (бергамота, лимонов, апельсинов), из корней (мускатного ореха, дудника, сельдерея, кардамона, костуса, ириса, пальмы ротанговой), из древесины (древесины сосны, древесины сандалового дерева, древесины гваякового дерева, древесина кедра, древесины дальбергии), из травянистых растений и злаковых трав (полыни, эстрагона, лимонной травы, шалфея, чабреца), из хвои и веточек (ели, сосны, сосны обыкновенной, сосны горной), из смол и бальзамов (гальбанума, элеми, бензоина, мирта, олибанума, опопонакса).

Рассматриваются также животные исходные вещества, например цибет и кастореум. Типичными синтетическими ароматическими веществами являются, например, продукты типа сложного эфира, простого эфира, альдегида, кетона, спирта или углеводорода. Ароматическими соединениями типа сложного эфира являются, например, бензилацетат, феноксиэтилизобутират, п-трет-бутилциклогексилацетат, линалилацетат, диметилбензилкарбинилацетат, фенилэтилацетат, линалилбензоат, бензилформиат, этилметилфенилглицинат, аллилциклогексилпропионат, стираллилпропионат и бензилсалицилат. Простые эфиры включают в себя, например, бензилэтиловый эфир; альдегиды включают в себя, например, линейные алканали, имеющие 8-18 атомов углерода в углеводородной части, цитраль, цитронеллаль, цитронеллилоксиацетальдегид, цикламеновый альдегид, гидроксицитронеллаль, лилиаль, бургеональ; кетоны включают в себя, например, иононы, изометилионон и метилцедрилкетон; спирты включают в себя, например, анетол, цитронеллол, эвгенол, изоэвгенол, гераниол, линалоол, фенилэтиловый спирт и терпинол, и углеводороды включают в себя в основном терпены и бальзамы. Предпочтительным, однако, является применение смесей различных ароматических веществ, которые вместе обеспечивают запах аттрактанта. Эфирные масла с относительно низкой летучестью, которые главным образом применяют в качестве ароматических компонентов, являются также подходящими в качестве парфюмерных масел, например шалфейное масло, ромашковое масло, гвоздичное масло, масло мелиссы, масло листьев коричного дерева, лаймовое масло, можжевеловое масло, ветиверовое масло, масло олибанума, эссенция гальбанума, масло лаболанума и лавандовое масло. Предпочтение отдается применению бергамотного масла, дигидромирценола, лилиала, лирала, цитронеллола, фенилэтилового спирта, гексилкоричного альдегида, гераниола, бензилацетона, цикламенового альдегида, линалоола, бойзамбрена форте, амброксана, индола, гедиона, санделика, лимонного масла, мандаринового масла, апельсинового масла, аллиламилгликолята, цикловертала, лавандового масла, шалфейного масла, дамаскона, гераниевого масла, циклогексилсалицилата, vertofix coeur, изо-Е-супера, фиксолида NP, эвернила, иралдеина-гамма, фенилуксусной кислоты, геранилацетата, бензилацетата, розеоксида, ромиллата, иротила и флорамата как таковых или в смеси друг с другом.

Красящие вещества

В качестве красящих веществ здесь можно применять вещества, которые являются подходящими для косметических целей, компилированных, например, в публикации «Kosmetische Farbemittel" of the Farbstoffkommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, pages 81 to 106. Красящие вещества обычно применяют при концентрациях 0,001-0,1 масс.%, считая на общую смесь.

Другие вспомогательные вещества

Кроме того, косметические средства могут содержать в качестве вспомогательных веществ пеногасители, такие как силиконы, структурирующие агенты, такие как малеиновая кислота, солюбилизаторы, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин или диэтиленгликоль, вещества, делающие косметическое средство непрозрачным, такие как латекс, сополимеры ситрола и PVP или стирола и акриламида, комплексообразующие агенты, такие как EDTA, NTA, аланиндиуксусная кислота или фосфоновые кислоты, пропелленты, такие как смеси пропан/бутан, N2O, диметиловый простой эфир, CO2, N2 или воздух, так называемые компоненты сочетания и проявления в качестве предшественников окислительных красителей, восстанавливающие агенты, такие как тиогликолевая кислота и ее производные, тиомолочная кислота, цистеамин, тиояблочная кислота или меркаптоэтансульфоновая кислота, или окисляющие агенты, такие как пероксид водорода, бромат калия или бромат натрия.

Подходящими репеллентами для насекомых являются, например, N,N-диэтил-м-толуамид, 1,2-пентандиол или репеллент 3535 для насекомых; подходящими агентами для искусственного загара являются, например, дигидроксиацетон и/или эрутрулоза или дигидроксиацетон и/или предшественники дигидроксиацетона, как описано в WO 01/85124, и/или эритрулоза.

Нижеследующие примеры приводятся для обеспечения иллюстрации, не ограничивающей настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1

Получение 2(S)-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидроксиацетамида [соединение Формулы (I), у которого R1 представляет собой CH2-CHOH-CH2OH, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой OCH3]

К охлажденной (0°С) суспензии H-Gly-OMe·HCl в CH2Cl2 (0,8 М) добавляют Et3N (3,0 экв.) и спустя 30 мин добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (1,0 экв.) и DMAP (0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час и затем гасят нейтрализацией 3% HCl в H2O. Органический слой экстрагируют CH2Cl3 и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают кристаллизацией. Белое твердое вещество (выход 93%).

Продукт растворяют в диметилформамиде (ДМФ). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют NaH (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и к смеси добавляют иодное производное (S)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола, ранее полученное стандартной методикой, обычно применяемой и хорошо известной любому специалисту в данной области. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час и гасят нейтрализацией насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой экстрагируют CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (выход 10-30%).

Полученный таким образом продукт подвергают взаимодействию с амберлитом® Н+ в МеОН с получением соответствующего производного, у которого удалена защитная изопропилиденовая группа (выход 90%).

Продукт растворяют при комнатной температуре в суспензии NH2OH·HCl (4 экв.) и КОН (5,0 экв.) в МеОН. Спустя 12 час реакционную смесь гасят выпариванием растворителя. Остаток растворяют в этилацетате и раствор нейтрализуют 50% уксусной кислотой в H2O.

Органический слой экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (выход 50%).

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3,31 (д, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,62 (д, 2Н), 3,68 (с, 3Н, ОМе), 4,08 (с, 2Н, СН2 в α-положении по отношению к карбонильной группе), 7,05 (дд, 1Н, J=8,3 Гц, J'=6,2 Гц), 7,12 (дд, 1Н, J=8,4 Гц, J'=6,2 Гц), 7,81 (дд, 1Н, J=8,2 Гц, J-=6,0 Гц), 7,84 (дд, 1Н, J=8,2 Гц, J'=6,0 Гц).

ПРИМЕР 2

Получение 2(R)-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидроксиацетамида [соединение формулы (I), у которого R1 представляет собой СН2-СНОН-СН2ОН, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой ОСН3]

Проводят такую же методику, как описана выше в примере 1, с одним только отличием, что иодпроизводное (S)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола заменяют соответствующим (R)-изомером, получая таким образом указанное в заголовке соединение с таким же выходом, как в примере 1.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3,31 (д, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,62 (д, 2Н), 3,68 (с, 3Н, ОМе), 4,08 (с, 2Н, СН2 в α-положении по отношению к карбонильной группе), 7,05 (дд, 1Н, J=8,3 Гц, J'=6,2 Гц), 7,12 (дд, 1Н, J=8,4 Гц, J'=6,2 Гц), 7,81 (дд, 1Н, J=8,2 Гц, J'=6,0 Гц), 7,84 (дд, 1Н, J=8,2 Гц, J'=6,0 Гц).

ПРИМЕР 3

Получение 2-[(4-метоксибензолсульфонил)амино]-3,N-дигидроксипропионамида [соединение формулы (I), в которой R1 представляет собой Н, R2 представляет собой СН2ОН и R3 представляет собой ОСН3]

К охлажденной (0°С) суспензии D-H-Ser-OMe·HCl в CH2Cl2 (0,3 М) добавляют Et3N (3,0 экв.) и спустя 30 мин добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (1,0 экв.) и DMAP (0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час и затем гасят нейтрализацией 3% HCl в Н2О. Органический слой экстрагируют CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают кристаллизацией. Получают белое твердое вещество (выход 90%). Продукт растворяют при комнатной температуре в суспензии NH2OH·HCl (4 экв.) и КОН (5,0 экв.) в МеОН. Спустя 12 час реакционную смесь гасят выпариванием растворителя. Остаток растворяют в этилацетате и раствор нейтрализуют 50% уксусной кислотой в H2O.

Органический слой экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (выход 45%).

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3,65 (д, 1Н, СН в α-положении по отношению к карбонильной группе), 3,68 (с, 3Н, ОМе), 4,05 (д, 2Н), 7,08 (дд, 1Н, J=8,3 Гц, J'=6,2 Гц), 7,14 (дд, 1Н, J=8,4 Гц, J'=6,2 Гц), 7,73 (дд, 1Н, J=8,2 Гц, J'=6,1 Гц), 7,78 (дд, 1Н, J=8,0 Гц, J'=6,2 Гц).

ПРИМЕР 4

Получение 2-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидроксипропионамида [соединение формулы (I), в которой R1 представляет собой СН2-СНОН-СН2ОН, R2 представляет собой СН2ОН и R3 представляет собой ОСН3]

К охлажденной (0°С) суспензии D-H-Ser-OMe·HCl в CH2Cl2 (0,3 М) добавляют Et3N (3,0 экв.) и спустя 30 мин добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (1,0 экв.) и DMAP (0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час и затем гасят нейтрализацией 3% HCl в H2O. Органический слой экстрагируют CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают кристаллизацией. Получают белое твердое вещество (выход 90%).

Гидроксил серина защищают селективным ацетилированием согласно стандартной методике. Продукт растворяют в ДМФ. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют NaH (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют иодное производное (S)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола, ранее полученное стандартной методикой, обычно применяемой и хорошо известной любому специалисту в данной области. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час и гасят нейтрализацией насыщенным водным раствором NH4Cl.

Органический слой экстрагируют CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (выход 10-30%).

Гидроксильные группы освобождают от защитной изопропилиденовой группы обработкой амберлитом® H+ в МеОН, затем смесь обрабатывают смесью NaOMe/MeOH и устанавливают нейтральное значение рН.

Полученный таким образом продукт растворяют в суспензии NH2OH·HCl (4 экв.) и КОН (5,0 экв.) в МеОН. Спустя 24 час реакционную смесь гасят нейтрализацией уксусной кислотой и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3,28 (д, 2Н) 3,54 (м, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 3,68 (д, 2Н), 3,71 (с, 3Н, ОМе), 3,90 (д, 2Н), 7,08 (дд, 1Н, J=8,3 Гц, J'=6,2 Гц), 7,10 (дд, 1Н, J=8,4 Гц, J'=6,2 Гц), 7,76 (дд, 1Н, J=8,2 Гц, J'=6,1 Гц), 7,82 (дд, 1Н, J=8,0 Гц, J'=6,2 Гц).

ПРИМЕР 5

Получение N-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)-(2-(3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-илокси)этил]ацетамида [соединение формулы (I), в которой R1 представляет собой СН2-СН2-O-глюкоза, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой OCH3]

К охлажденной (0°С) суспензии H-Gly-OMe·HCl в CH2Cl2 (0,8 М) добавляют Et3N (3,0 экв.) и спустя 30 мин добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (1,0 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час и затем гасят нейтрализацией 3% HCl в Н2О. Органический слой экстрагируют CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают кристаллизацией. Получают белое твердое вещество (выход 93%).

Продукт растворяют в ДМФ. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют NaH (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют 1-ацетил-2-бромэтанол (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час и гасят нейтрализацией насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой экстрагируют CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (выход 65%).

Гидроксильную группу освобождают от защитной группы стандартной методикой обработкой смесью NaOMe/MeOH.

Полученный продукт растворяют в CH2Cl2. К раствору добавляют 1-бромтетраацетилглюкозу (1,0 экв.) и раствор охлаждают до -40°С. К реакционной смеси добавляют трифлат серебра (1,0 экв.) и ее нагревают до комнатной температуры. Спустя 2 час реакционную смесь гасят нейтрализацией насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой экстрагируют CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (выход 50%). Продукт полностью деацетилируют смесью NaOMe/MeOH. Полученный таким образом продукт растворяют в суспензии NH2OH·HCl (4 экв.) и КОН (5,0 экв.) в МеОН. Спустя 24 час реакционную смесь гасят нейтрализацией уксусной кислотой и растворитель выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле.

Полученный таким образом продукт анализируют ESI-MS (масс-спектроскопией с ионизацией электронным распылением): m/z [466] М+.

ПРИМЕР 6

Получение 2-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-бифенилсульфонил)амино]-N-гидроксиацетамида [соединение формулы (I), в которой R1 представляет собой СН2-СНОН-СН2ОН, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой фенил]

Указанное в заголовке соединение получают, как описано выше в примере 1, с одним отличием, что 4-дифенилсульфонилхлорид применяют вместо 4-метоксибензолсульфонилхлорида.

Проводили анализы спектроскопией 1H-ЯМР и 13С-ЯМР полученного таким образом продукта и получили следующие результаты.

1Н-ЯМР (200 МГц, CD3OD): δ (м.д.) 3,18 (дд, 1Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,81 (дд, 2Н), 4,05 (с, 2Н, СН; в α-положении по отношению к карбонильной группе), 7,22 (дд, 1Н, J=8,2 Гц, J'=6,4 Гц), 7,34 (дкв., 2Н, J=8,1 Гц, J'=6,5 Гц), 7,48 (дд, 2Н, J=8,4 Гц, J'=6,2 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,94 (д, 2Н, J=8,2 Гц).

ПРИМЕР 7 (СРАВНИТЕЛЬНЫЙ)

Получение 3,N-дигидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)амино]пропионамида [соединение формулы (I), в которой R1 представляет собой CH2-CH2-OH, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой OCH3]

Соединение получают, как описано выше в примере 1, с отличием в том, что 1-ацетил-2-бромэтанол применяют вместо 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола.

ПРИМЕР 8

Испытание на ингибирование in vitro

Соединения изобретения, полученные, как описано выше, испытывали in vitro согласно методу, описанному Knight et al. in FEBS Lett 1992, 296 (3):263.

Каталитический домен ММР-12 клонировали, экспрессировали и очищали согласно методике, описанной Banci et al. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2003, Vol.204-205, pp.401-408). Получение каталитического домена ММР-1 проводили следующим образом: кДНК проММР-1 клонировали в вектор экспрессии рЕТ21 (Novagen). Рекомбинантный вектор трансформировали в клетки Escherichia Coli BL21. Бактерии выращивали в среде 2 XYt и инкубировали при 37°С. Когда клетки достигали фазы экспоненциального роста, экспрессию белка индуцировали добавлением 0,5 мМ IPTG и инкубацию продолжали дополнительно в течение четырех часов. Каталитический домен ММР-1 осаждался во внутриклеточных тельцах и их солюбилизировали, после лизиса клеток, в 2 М растворе мочевины и 20 мМ трис-HCl, рН 8. Белок очищали с применением Hiprep 16/10 (20 мл) Q FF (Pharmacia) с линейным градиентом NaCl вплоть до 0,5 М. Очищенный белок затем подвергали повторной укладке с применением многостадийного диализа против растворов, содержащих 50 мМ трис-HCl, рН 7,2; 10 мМ CaCl2; 0,1 мМ ZnCl2; 0,3 М NaCl. Затем белок активируют взаимодействием в течение 12 час в присутствии 1 М ацетата 4-фенилртути(II). Ацетат 4-фенилртути(II) затем удаляют диализом против раствора, содержащего 10 мМ трис-HCl, рН 7,2; 5 мМ CaCl2, 0,1 мМ ZnCl2; 0,3 М NaCl.

Для оценки ферментативной активности экспрессированного белка и испытания соединений формулы (I) изобретения применяли нижеследующий полипептид:

Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 AcOH [Мса = (7-метоксикумарин-4-ил)ацетил; Dpa=N-3-(2,4-динитрофенил)-L-диаминопропионил].

Этот субстрат, шифр которого Р-126, является коммерчески доступным продуктом, поставляемым BIOMOL International l.p.

Испытания проводили в буфере, содержащем 50 мМ HEPES, 10 мМ CaCl2, 0,05% Brij-35, pH 7.

Соединения, полученные, как указано выше, растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и полученный таким образом раствор затем разводили буфером, так чтобы достичь 1% ДМСО внутри клетки.

Эксперименты проводили при 298 К инкубированием растворов при этой температуре и с применением термостатической системы для клеток (Peltier). В качестве контроля применяли раствор ДМСО/буфер в таком же отношении.

Белок выдерживали в присутствии ингибитора в течение 5 мин перед добавлением субстрата. Затем, после добавления пептидного субстрата, измеряли повышение интенсивности флуоресценции в зависимости от времени (возбуждение 328 нм, излучение 393 нм) с применением флуориметра Varian/Eclipse.

Металлопротеиназы матрикса расщепляют пептидную связь глицин-лейцин, отделяя кумариновую группу от 2,4-динитрофенола и таким образом вызывая значительное повышение интенсивности флуоресценции в указанных выше условиях.

Начиная с нулевой концентрации (отсутствие ингибитора), последующие измерения проводили при повышении концентрации испытуемого соединения в образце. Подгонка степеней ингибирования как функцию концентрации ингибитора дает величину IC50 для каждого соединения.

Полученные таким образом экспериментальные данные показали высокую способность соединений изобретения ингибировать ММР-12, ММР-8 и ММР-13 и их селективность по отношению к этой металлопротеиназе, особенно, по сравнению с активностью по ингибированию ММР-7. Следовательно, настоящие соединения обнаруживают идеальный терапевтический и фармакологический профиль, в частности, при лечении патологических состояний, в которых принимает участие ММР-12, таких как легочная эмфизема, и состояний, в которых принимают участие ММР-8 и ММР-13, таких как периодонтит.

Кроме того, обнаружено, что настоящие соединения формулы (I) способны также достаточно ингибировать ММР-1, что, таким образом, предполагает их применение в косметических средствах против старения.

Кроме того, их хорошая растворимость в воде повышает биологическую доступность активного ингредиента и позволяет получать стабильные водные аэрозольные препараты, особенно подходящие для лечения легочных патологий, таких как эмфизема.

Величина IC50, полученная для соединения сравнения примера 7, показала, что соединения, аналогичные соединениям формулы (I) и имеющие хорошую растворимость благодаря гидроксильной группе в радикале R1, не обладают ингибирующей активностью и селективностью настоящих соединений формулы (I), у которых радикал R1 включает в себя, по меньшей мере, две гидроксильные группы.

1. Соединения формулы (I)
,
где R1 представляет собой С17алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, двумя ОН-группами или одним Х-моносахаридов, где Х представляет собой атом О,
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С17алкила, замещенного одним гидроксилом,
R3 выбран из группы, состоящей из окси-С17алкила, фенила,
и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой группу формулы (II)
,
где R4 выбран из Х-моносахарид, где Х имеет значение, указанное в п.1;
или R4 представляет собой группу формулы (III)

где R6 выбран из группы, состоящей из С17алкила, ОН, Х-моносахарида, где
Х имеет значение, указанное в п.1;
R5 выбран из группы, состоящей из ОН, С14алкила, замещенного одной или несколькими ОН-группами; и
n равно 0, 1,2,
при условии, что, если R4 представляет собой группу формулы (III), общее число гидроксильных групп, содержащихся в R5 и R6, равно, по меньшей мере, двум, а если R5 и R6 одновременно являются алкильными группами, то общее число атомов углерода в группе формулы (II) не превышает 7.

3. Соединения формулы (I) по п.2, где указанный моносахарид выбран из группы, состоящей из глюкозы, галактозы, лактозы, N-ацетилглюкозы, фруктозы и фукозы.

4. Соединения формулы (I) по п.3, где указанным моносахарид представляет собой глюкозу.

5. Соединения формулы (I) по п.1, где R3 выбран из фенила и -ОСН3.

6. Соединения формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой 2,3-дигидроксипропил.

7. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
2(S)-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидроксиацетамида;
2(R)-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидроксиацетамида;
2-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидроксипропионамида;
2-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-бифенилсульфонил)амино]-N-гидроксиацетамида и
N-гидрокси-2-{(4-метоксибензолсульфонил)-[2-(3,4,5-тригидрокси-6-метилгидрокситетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}ацетамида.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к ММР-12, ММР-8, ММР-13, ММР-1, включающая в себя соединение формулы (I) по пп.1-7 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или разбавители.

9. Способ ингибирования ММР-12, ММР-8, ММР-13, ММР-1, включающий введение в качестве активного ингредиента соединения по п.1.

10. Косметические средства, включающие в себя, по меньшей мере, соединение формулы (I) по п.1 в качестве активного ингредиента, а также дополнительно включающие в себя косметически приемлемые эксципиенты и вспомогательные вещества.

11. Соединение формулы (I)
,
где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой гидроксиметил и R3 представляет собой метокси, или их фармацевтически приемлемые соли.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к ММР-12, ММР-8, ММР-13, ММР-1, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.11 и фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или разбавители.

13. Способ ингибирования ММР-12, ММР-8, ММР-13, ММР-1, включающий введение в качестве активного ингредиента соединения по п.11.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения сульфатированных биополимеров на основе арабиногалактана (АГ) - основного полисахарида лиственницы сибирской.

Изобретение относится к органической химии, точнее к химии сахаров, и может быть использовано при получении таких биологически активных веществ, как 1,4-D(+)-глюкаролактон (I) и 6,3-D(+)-глюкаролактон (II).

Изобретение относится к переработке растительного сырья, в частности к способам получения нового продукта - ксилитно-сорбитного сиропа, который может быть использован как компонент зубной пасты, а также в других производствах фармацевтической, парфюмерной и микробиологической промышленности.

Изобретение относится к синтезу углеводов , конкретно к способам получения 3,6- ди-0-метил-О-глюкозы, являющейся специфической антигенной детерминантной Микобактерии лепры.

Изобретение относится к химии сахаров, в частности к получению сложного эфира сахароаскорбииовой кислоты tобщей ф-лы Изобретение относится к области химии Сахаров, в частности к способу получения нового сложного эфира сахароаскорбиновой кислоты общей формулы: GOOR но он -он о ,0 V НО ЧШ где R - Cj-CZ4-алкил, аллил, олеил, пропаргил, 2-оксиэтил, бутоксиэтоксиэтил, циклогексил или бензил; ОН имеет S- или R-конфигурацию, обладающего противоокислительным действием.

Изобретение относится к области техники, касающейся химических способов получения соединений из ряда гербицидных фенилсульфонилмочевин и их промежуточных продуктов.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексана формулы (I): где U означает свободную электронную пару; V означает простую связь, -СН2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН 2-O-, -С С-; W означает COO, CSO или SO2; m и n независимо друг от друга означают числа от 0 до 7 и m+n означают число от 0 до 7; А1 означает H, низший алкил, гидрокси(низш.)алкил или низший алкенил; А2 означает пирролил, пиримидинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или низший алкил, необязательно замещенный R2, или А1 и А2 связаны друг с другом с образованием кольца и -А1-А2 - означает низший алкилен, необязательно замещенный R2 , в котором одна группа -СН2- в -А1-А 2- может необязательно быть заменена NR3 или О; А3, А4, А5, А6 , А7, А8 означают Н; R9 означает Н, низший алкил; R10 означает (низш.)алкил, фенил, причем фенил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, CF3, (низш.)алкил; р означает 0, 1; R2 означает Н; R3 означает Н, низший алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новому соединению, имеющему следующую структуру: где А и В независимо друг от друга обозначают CH или CR 3, Х обозначает С=O или (CR4aR4b )m, где m равно 1 или 2; Y обозначает S(O)n -R1, где n равно 1 или 2, S(O)n-NR 2R2, где n равно 1 или 2, S(O)n-OR 2, где n равно 1 или 2; N1 и N2 обозначают атомы азота; Q и R1 независимо друг от друга обозначают (1) необязательно замещенный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода; (2) необязательно замещенный аралкил, содержащий арильный фрагмент, имеющий от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, который связан с алкильным фрагментом, включающим от 1 до 10 атомов углерода; (3) необязательно замещенный аралкенил, содержащий арильный фрагмент, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов, который связан с алкенильным фрагментом, включающим от 1 до 10 атомов углерода; (4) необязательно замещенный арил, имеющий от 6 до 10 кольцевых атомов углерода; (5) необязательно замещенный гетероарил, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов, где кольцевые атомы выбирают из группы, включающей атомы углерода и гетероатомы, причем гетероатомы представляют собой серу; каждый R2 обозначает Н; R3 обозначает Н; R4a, R 4b, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или С1-С6алкил; и его кислотно-аддитивные соли и соли присоединения оснований.

Изобретение относится к N-замещенным аминотетралинам формулы 1 где R1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; гидрокси; галогена; C1-8-алкокси; замещенного C1-8-алкокси, где заместитель представляет собой галоген; n равен 0-2; Y представляет собой метилен; m равен 0-3; В1 означает водород; В2 означает водород; R2 выбирают из группы, состоящей из водорода; гидрокси; C1-6-алкила; C1-6-алкенила; фенила; замещенного фенила, где заместитель выбирают из галогена, C1-6-алкила, С1-6-алкокси, трифтор-С1-6-алкила, нитро; нафтила и пиридила; L выбирают из группы, состоящей из C1-8-алкилена; С1-4-алкилен-С3-7-циклоалкил-С1-4-алкилена; С1-4-алкилен-арил-С1-4-алкилена; R3 выбирают из фенила; замещенного фенила, где заместитель выбирают из галогена, нитро, C1-8-алкокси, трифторметила и амино-С1-8-алкила; нафтила; и тиенила и их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к производным гидроксиэтиламиносульфонамидам формул I, II, III, где R - фенил-C1-C8алкоксикарбонил, где фенил может быть замещен C1-C8алкокси; хинолинилкарбонил, моно- или ди-C1-C8алкиламино-C1-C8алканоил; R' - H, C1-C8алкил; R1 - H, C1-C8алкил, C2-C8алкенил, -C(O)NH2, CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, C(CH3)2(SCH3), аминокислотная боковая цепь, такая как глицин; R1' и R1'' оба - H; R2 - фенил-C1-C8алкил; R3 - H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси-C1-C8алкил, C2-C8алкенил; R4 - C1-C8алкил, фенил, метоксифенил; R6 - H; Y - O; x = 1, 2; t = 0 или 1.

Изобретение относится к аналогам 2-аминоиндана общей формулы I, где R1 и R2 независимо представляют водород, C1-C8алкил; X представляет CH2R3 или NHSO2R4; Y представляет водород, NHSO2R4, SO2(Ph); R3 представляет NHSO2R4, SO2R4, CONR1R2; R4 представляет C1-C8алкил, фенил или фенил, замещенный -CN или -CF3; и их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие активность в отношении рецепторов Допамина Д3.

Изобретение относится к новому классу сульфонамидов, которые являются ингибиторами аспартил-протеазы формулы I. .

Изобретение относится к лечебно-профилактическому средству для гигиены полости рта и используется в стоматологии. .
Наверх