Производные 7-(2-амино-1-гидрокси-этил)-4-гидроксибензотиазол-2(3н)-она в качестве агонистов 2-адренергических рецепторов

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) обладают свойствами агониста β₂-адренорецепторов. В формуле R¹ представляет собой водород; каждый из R², R³, R⁴, R⁵, R^4' и R^5' независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил; x равно 0 или 1; А представляет собой кислород, серу, S(O) или S(O)₂; D представляет собой кислород или NR⁶; W представляет собой связь или CR^6aR^6b; n равно целому числу от 0 до 2; R⁶ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксикарбонил; Y представляет собой связь, CR^2eR^2f; R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f, R^6a и R^6b представляют собой независимо водород или C₁-С₆алкил; R^7aпредставляет собой водород или NHR^7b; R^7b представляет собой водород, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксикарбонил; R⁷ представляет собой 6-12-членную ароматическую кольцевую систему, возможно замещенную галогеном, трифторметилом, C₁-С₆алкилом. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения, а также к соединениям

;

где R представляет собой водород или бензил. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

где R¹ представляет собой водород;
каждый из R², R³, R⁴, R⁵, R^4' и R^5' независимо представляет собой водород или С₁-С₆алкил;
х равно 0 или 1;
А представляет собой кислород, серу, S(O) или S(O)₂;
D представляет собой кислород или NR⁶;
W представляет собой связь или CR^6aR^6b;
n равно целому числу от 0 до 2;
R⁶ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксикарбонил;
Y представляет собой связь, CR^2eR^2f;
R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f, R^6a и R^6b представляют собой независимо водород или C₁-С₆алкил;
R^7a представляет собой водород или NHR^7b;
R^7b представляет собой водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксикарбонил;
R⁷ представляет собой 6-12-членную ароматическую кольцевую систему, возможно замещенную галогеном, трифторметилом, С₁-С₆алкилом; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и, если они присутствуют, R^4' и R^5', представляет собой водород.

3. Соединение по п.1, где D представляет собой NR⁶.

4. Соединение по п.1, где D представляет собой NR⁶, а А представляет собой серу.

5. Соединение по п.1, где х равно 0.

6. Соединение по п.1, где Y представляет собой связь или CR^2eR^2f, а n равно 0.

7. Соединение по п.1, где n равно 1 или 2, a W представляет собой CR^6aR^6b, где R^6a и R^6b представляют собой независимо водород или С_1-4алкил.

8. Соединение по п.1, где R^7a представляет собой NHR^7b, где R^7b представляет собой водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₆алкоксикарбонил.

9. Соединение формулы (I) по п.1, где х равно 0 или 1; А представляет собой кислород, серу или S(O)₂; D представляет собой кислород или NR⁶; Y представляет собой связь или CH₂; W представляет собой CR^6aR^6b; n равно 0; R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^4', R^5', R^2a, R^2b, R^2c и R^2d все представляют собой водород; R⁶ представляет собой водород, С₁-С₄алкил или С₄алкоксикарбонил; R^6a и R^6b представляют собой независимо водород или С₁-С₄алкил; R⁷ представляет собой 6-10-членную ароматическую кольцевую систему, возможно замещенную галогеном, С₁-С₄алкилом или CF₃; и R^7a представляет собой водород, МН(С₄алкоксикарбонил) или NH₂; или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, представляющее собой:
4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[3-({2-[2-(1-нафтил)этокси]этил}тио)-пропил]амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[3-({2-[2-(1-нафтил)этокси]этил}-сульфонил)пропил]амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
4-гидрокси-7-[(1R)-1-гидрокси-2-({3-[2-(2-фенилэтокси)этокси]пропил}-амино)этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он,
4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[2-({2-[2-(1-нафтил)этокси]этил}тио)этил]-амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
7-((1R)-2-{[3-({3-[2-(4-бромфенил)этокси]пропил}тио)пропил]амино}-1-гидроксиэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(3-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]тио}-пропил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(3-{2-[2-(1-нафтил)этокси]этокси}-пропил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]тио}-этил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(3-{[2-(2-фенилэтокси)этил]тио}-пропил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}(2-фенилэтил)карбамат,
4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[2-({3-[(2-фенилэтил)амино]пропил}тио)-этил]амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[2-({3-[метил(2-фенилэтил)амино]-пропил}тио)этил]амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-[2-(4-этилфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-этилфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он,
трет-бутил-[2-(4-этоксифенил)этил]{3-[(2-{[(2H)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-этоксифенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он,
трет-бутил-{3-[(2-{[(2H)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}{2-[3-(трифторметил)фенил]-этил}карбамат,
4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(2-{[3-({2-[3-(трифторметил)фенил]этил}-амино)пропил]тио}этил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-[2-(2-хлорфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он,
трет-бутил-((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропокси}-1-фенилэтил)карбамат,
7-((1R)-2-{[2-({3-[(2S)-2-амино-2-фенилэтокси]пропил}тио)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-((1R)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропокси}-1-фенилэтил)карбамат,
7-((1R)-2-{[2-({3-[(2R)-2-амино-2-фенилэтокси]пропил}тио)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}[(2R)-2-фенилпропил]карбамат,
4-гидрокси-7-[(1R)-1-гидрокси-2-({3-[(2-{[(2R)-2-фенилпропил]амино}этил)-тио]пропил}амино)этил]-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}[(2S)-2-фенилпропил]карбамат,
4-гидрокси-7-[(1R)-1-гидрокси-2-({3-[(2-{[(2S)-2-фенилпропил]амино}этил)-тио]пропил}амино)этил]-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-[2-(2-хлорфенил)этил]{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}карбамат,
7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}этил)тио]пропил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он,
трет-бутил-[2-(3-хлорфенил)этил]{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}карбамат,
7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}этил)тио]пропил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(Н)-он,
трет-бутил-[2-(2,3-дихлорфенил)этил]{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}карбамат,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-дихлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}-амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
7-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}пропокси)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-[2-(2,3-дихлорфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-дихлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}-амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-[2-(3-хлорфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
трет-бутил-[2-(3-хлорфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)сульфонил]пропил}карбамат,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}пропил)сульфонил]этил}-амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
(+/-)-трет-бутил-[2-(фенил)пропил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат,
(+/-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(фенил)пропил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он,
(R)-(+)-трет-бутил-[2-(фенил)пропил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат,
(R)-(+)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(фенил)пропил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он,
(S)-(-)-трет-бутил-[2-(фенил)пропил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат,
(S)-(-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(фенил)пропил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он,
трет-бутил-[2-метил-2-(фенил)пропил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат или
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-метил-2-(фенил)пропил]амино}пропил)тио]этил}-амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он
либо фармацевтически приемлемую соль любого из них.

11. 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.

12. 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-она дигидробромид.

13. Соединение формулы

где R представляет собой водород или бензил.

14. Соединение формулы:

15. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агониста β₂-адренорецепторов, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.