Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа



Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа
Конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа

 


Владельцы патента RU 2406724:

ПАЙРАМАЛ ЛАЙФ САЙНСИЗ ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим формулу (1a):

где R1 представляет собой водород, (С14)алкил или галоген; R2 представляет собой водород, галоген, амино, (С14)алкил, гетероциклил, (С610)арил-(С14)алкилгетероциклил, (С36)циклоалкилгетероциклил, -NR11R12; NHR16; R3 представляет собой водород, NR11R12 или NHR16; R4 и R5 каждый независимо выбраны из: водорода, галогена, (С14)алкила; R6 и R8 каждый независимо выбраны из: водорода, (С14)алкила и галогена; R7 - это гидрокси-(С14)алкил, формил, -(CH2)nC(O)OR10 или CONHR16; R10 - это водород, (С14)алкил; R11 и R12 каждый независимо выбраны из водорода, (С14)алкила, гидрокси-(С14)алкила, галоген-(С14)алкила, амино-(С14)алкила; или R11 и R12, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный гетероцикл, необязательно имеющий один или более дополнительных гетероатомов N или О; R16 - это формил, (С14)алкил, галоген-(С14)алкил, гидрокси-(С14)алкил, (C14)алкилкарбонил, галоген-(С14)алкилкарбонил, гидрокси-(С14)алкилкарбонил, (C14)алкилкарбонилокси-(С14)алкилкарбонил или гетероциклил-(С14)алкилкарбонил; n - это 0, 1 или 2; где (С14)алкил не замещен или замещен одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из: галогена, гидроксигруппы, и (С610)арила; гетероциклил представляет собой 6- или 7-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и которое не замещено или замещено одной или двумя одинаковыми или разными группами, которые выбраны из оксогруппы, (С14)алкила, (С36)циклоалкила, (С610)арила, гидрокси-(C14)алкила, (С610)арил-(С14)алкила, формила, (С14)алкилкарбонила, (С610)арил-(С14)алкоксикарбонила, (С610)арилкарбонила, (С36)циклоалкилкарбонила, -SH, -S-(C14)алкила и -S(O)2-(С14)алкила; (С610)арил не замещен или замещен (С14)алкилом; W представляет собой S(O)m; m равно 0, 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение также относится к соединениям формулы (1а'), к способам получения соединений формулы (1а), к способам получения соединений формулы (1а'), к способу получения соединений формулы Е2, к фармацевтическим композициям, а также к применению соединений.

Технический результат - получение новых биологически активных соединений, которые проявляют ингибиторный эффект в отношении активности фактора-α некроза опухолей.

12 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, имеющее формулу (1a):

где R1 представляет собой водород, (C14)алкил или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген, амино, (С14)алкил, гетероциклил, (С6-C10)арил-(C14)алкилгетероциклил, (С36)циклоалкилгетероциклил, -NR11R12, NHR16;
R3 представляет собой водород, NR11R12 или NHR16;
R4 и R5 каждый независимо выбраны из: водорода, галогена, (C14)алкила;
R6 и R8 каждый независимо выбраны из: водорода, (C14)алкила и галогена;
R7 - это гидрокси-(C14)алкил, формил, -(CH2)nC(O)OR10 или CONHR16;
R10 - это водород, (C14)алкил;
R11 и R12 каждый независимо выбраны из водорода, (C14)алкила, гидрокси-(C14)алкила, галоген-(C14)алкила, амино-(C14)алкила; или
R11 и R12, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный гетероцикл, необязательно имеющий один или более дополнительных гетероатомов N или О;
R16 - это формил, (C14)алкил, галоген-(C14)алкил, гидрокси-(C14)алкил, (C14)алкилкарбонил, галоген-(C14)алкилкарбонил, гидрокси-(C14)алкилкарбонил, (С14)алкилкарбонилокси-(С14)алкилкарбонил или гетероциклил-(С14)алкилкарбонил;
n - это 0, 1 или 2;
где (С14)алкил не замещен или замещен одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из: галогена, гидроксигруппы и (С610)арила;
гетероциклил представляет собой 6- или 7-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и которое не замещено или замещено одной или двумя одинаковыми или разными группами, которые выбраны из оксогруппы, (С14)алкила, (С36)циклоалкила, (С610)арила, гидрокси-(C14)алкила, (С610)арил-(C14)алкила, формила, (С14)алкилкарбонила, (С610)арил-(C14)алкоксикарбонила, (С610)арилкарбонила, (С36)циклоалкилкарбонила, -SH, -S-(C14)алкила и -S(O)2-(С14)алкила;
610)арил не замещен или замещен (С14)алкилом;
W представляет собой S(O)m;
m равно 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где
R2 - это водород, галоген, (С14)алкил, морфолинил, [1,4]диазепанил, 4-циклопропил-2-оксопиперазинил, пиперазинил, N-формилпиперазинил, (С14)алкилкарбонилпиперазинил, (С14)алкилпиперазинил, гидрокси(С14)алкилпиперазинил, (С14)алкилсульфонилпиперазинил, (С36)циклоалкилпиперазинил, бензилпиперазинил, (С610)арил-(C14)алкоксикарбонилпиперазинил, (С610)арилкарбонилпиперазинил, замещенный фенил-(С14)алкилпиперазинил, тиофенил-(С14)алкилпиперазинил, (C14)алкилсульфонил, пиперазинилсульфонил, формиламиногруппа, (С14)алкиламиногруппа, диметиламиногруппа, (C14)алкилкарбониламиногруппа, диметиламиногруппа, (C14)алкилкарбониламиногруппа, гидрокси-(С14)алкилкарбониламиногруппа, (С14)алкилкарбонилокси-(С14)алкилкарбониламиногруппа, хлор-(С14)алкилкарбониламиногруппа, изобутиламиногруппа, хлор-(C14)алкиламиногруппа, гидрокси-(С14)алкиламиногруппа, ди(гидрокси-(С14)алкил)аминогруппа, ди(хлор-(C14)алкил)аминогруппа, NR11R12 или пирролидин-2-илиден;
R11 и R12 каждый независимо выбраны из водорода, (C14)алкила, морфолинил-(С14)алкила, гидрокси-(С14)алкила, хлор-(С14)алкила;
где (С610)арил замещен (C14)алкилом;
R3 - это галоген, аминогруппа, (C14)алкиламиногруппа, амино(С14)алкиламиногруппа, незамещенный пиперазинил;
R4 - это водород или галоген; R5 - это водород или (С14)алкил; и
R7 - это С(O)O(C14)алкил, С(O)ОН, CH2C(O)O(C1-C4)алкил, СН2С(O)ОН, формил, гидрокси-(C14)алкил, хлор-(C14)алкил, циано-(C14)алкил или -С(O)NH-(С36)циклоалкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где
R2 - это аминогруппа, формиламиногруппа, (С14)алкиламиногруппа, (С14)алкилкарбониламиногруппа, хлор-(С14)алкилкарбониламиногруппа, гидрокси-(С14)алкилкарбониламиногруппа, (С14)алкилкарбонилокси-(С14)алкилкарбониламиногруппа, ди(хлор-(С14)алкил)аминогруппа, ди(гидрокси-(C14)алкил)аминогруппа, морфолинил, [1,4]диазепанил, незамещенный пиперазинил или пиперазинил, замещенный, по меньшей мере, одной группой, которая выбрана из (C14)алкила, (С36)циклоалкила, формила, (C14)алкилкарбонила, гидрокси-(C14)алкила, (C14)алкилсульфонила, бензила, оксогруппы, бензилоксикарбонила, незамещенного (С610)арилкарбонила или (С610)арилкарбонила, замещенного (С14)алкилом;
R3 - это водород;
R4 - это галоген; R5 - это (С14)алкил; и
R7 - это С(O)O(С14)алкил, С(O)ОН, СН2С(O)O(С14)алкил или CH2C(O)OH.

4. Соединение по п.1 или 2, где
R1 и R2 - это водород;
R3 - это аминогруппа, амино-(C14)алкиламиногруппа, незамещенный пиперазинил или пиперазинил, замещенный (С14)алкилом;
R4 - это хлор, бром или фтор;
R5 - это метил или этил;
R6 и R8 - это водород; и
R7 - это С(O)O(С14)алкил, С(O)ОН.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где
R1 - это водород;
R2 - это незамещенный пиперазинил или пиперазинил, замещенный (С14)алкилом, (С36)циклоалкилом, формилом, (С14)алкилкарбонилом, гидрокси-(C14)алкилом, (C14)алкилсульфонилом, бензилом, оксогруппой, (С14)алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, незамещенным (С610)арилкарбонилом или (С610)арилкарбонилом, замещенным (С14)алкилом;
R3 - это водород;
R4 - это хлор, бром или фтор;
R5 - это метил или этил; и
R6 и R8 - это водород.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где W - это SO2.

7. Соединение по любому из пп.1-6, которое выбрано из:
метилового эфира 2-амино-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
2-амино-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
натриевой соли 2-амино-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-2-(2-хлорацетиламино)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-2-(2гидроксиацетиламино)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 2-(2-ацетоксиацетиламино)-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пропиониламино-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[a,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
натриевой соли 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 2-[бис-(2-гидроксиэтил)-амино]-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[a,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-6-метил-2-пиперазин-1-ил-11Н-5-окса-10-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-6-метил-10-оксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*4*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
гидрохдорида метилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
мезилата метилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11,-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
мезилата 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-2-(4-формилпиперазин-1-ил)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбонбвой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-2-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-6-метил-2-[4-(2-метилбензоил)-пиперазин-1-ил]-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-(4-хлор-8-метоксикарбонил-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-2-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-2-(4-циклопропил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-2-[1,4]диазепан-1ил-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-6-метил-2-морфолин-4-ил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[a,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
гидрохлорида метилового эфира 3-(2-аминоэтиламино)-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-3-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
гидрохлорида метилового эфира (4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-ил)-уксусной кислоты;
4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбальдегида;
[4-хлор-2-(4-этил-пиперазин-1 -ил)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-ил]-метанола; и
гидрохлорида циклопропиламида 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты.

8. Соединение, имеющее формулу (1а'):

где R2 - это водород, NR11R12;
R4 и R5 каждый независимо выбраны из водорода, галогена, (C14)алкила;
R7 - это -(CH2)nC(O)R9;
R9 - это водород, OR10;
R10 - это водород, (С14)алкил;
R11 и R12 каждый независимо выбраны из водорода, -(CH2)nC(O)R9;
R15 - это Н; и
n - это 0;
и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п.8, где R9 - это водород, OR10, где R10 - это водород, (C14)алкил.

10. Соединение по п.8 или 9, где R15 - это водород.

11. Соединение по любому из пп.8-10, где R2 - это водород, аминогруппа, (C14)алкиламиногруппа, R4 - это водород или хлор, R5 - это водород или метил, и R7 - С(O)O(C14)алкил или С(O)ОН.

12. Соединение по любому из пп.8-11, выбранное из:
метилового эфира 2-амино-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5Н-10лямбда*6*-тиа-5-аза-дибензо[a,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5Н-10-лямбда*6*-тиа-5-аза-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты.

13. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а):

где R1 представляет собой водород, (C14)алкил или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген, амино, (С14)алкил, гетероциклил, (С610)арил-(C14)алкилгетероциклил, (С36)циклоалкилгетероциклил, -NR11R12, NHR16;
R3 представляет собой водород, NR11R12 или NHR16;
R4 и R5 каждый независимо выбраны из: водорода, галогена, (С14)алкила;
R6 и R8 каждый независимо выбраны из: водорода, (С14)алкила и галогена;
R7 - это гидрокси-(С14)алкил, формил, -(CH2)nC(O)OR10 или CONHR16;
R10 - это водород, (С14)алкил;
R11 и R12 каждый независимо выбраны из водорода, (C14)алкила, гидрокси-(С14)алкила, галоген-(C14)алкила, амино-(C14)алкила; или
R11 и R12, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный гетероцикл, необязательно имеющий один или более дополнительных гетероатомов N или О;
R16 - это формил, (C14)алкил, галоген-(C14)алкил, гидрокси-(C14)алкил, (С14)алкилкарбонил, галоген-(C14)алкилкарбонил, гидрокси-(С14)алкилкарбонил, (С14)алкилкарбонилокси-(С14)алкилкарбонил или гетероциклил-(С14)алкилкарбонил;
n - это 0, 1 или 2;
где (C14)алкил не замещен или замещен одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из: галогена, гидроксигруппы, (С610)арила;
гетероциклил представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и которое не замещено или замещено одной или двумя одинаковыми или разными группами, которые выбраны из оксогруппы, (С14)алкила, (С36)циклоалкила, (С610)арила, гидрокси-(С14)алкила, (С610)арил-(C14)алкила, формила, (С14)алкилкарбонила, (С610)арил-(С14)алкоксикарбонила, (С610)арилкарбонила, (С36)циклоалкилкарбонила, -SH, -S-(C14)алкила и -S(O)2-(C14)алкила; (С610)арил не замещен или замещен (С14)алкилом; и
W представляет собой S(O)m;
m равно 0, 1 или 2, который включает:
а) нитрование соединения, имеющего формулу Е:

где W, R4, R5 и R7 такие же, как определено выше, с получением нитросоединения, имеющего формулу Е1 или Е1':

где W, R4, R5 и R7 такие же, как определено выше;
b) восстановление полученного выше нитросоединения, имеющего формулу E1 или Е1', с получением соответствующего аминосоединения, имеющего формулу Е2 или Е2':

где W, R4, R5 и R7 такие же, как определено выше;
c) превращение первичной аминогруппы в соединении, имеющем формулу Е2, в группу R2, как определено выше для соединения формулы (1а), или превращение первичной аминогруппы в соединении, имеющем формулу Е2', в группу R3, как определено выше для соединения формулы (1а); и,
d) необязательно, превращение полученного на стадии с) соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

14. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а')

где R2 - это водород, NR11R12;
R4 и R5 каждый независимо выбраны из водорода, галогена, (С14)алкила;
R7 - это -(CH2)nC(O)R9;
R9 - это водород, OR10;
R10 - это водород, (C14)алкил;
R11 и R12 каждый независимо выбраны из водорода, -(СН2)nC(O)R9; или R11 и R12, вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклил, который необязательно имеет один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и S;
R15 - это Н; и
n - это 0, 1 или 2;
который включает:
а) нитрование соединения, имеющего формулу Е:

где, R4, R5 и R7 такие же, как определено выше, с получением нитросоединения, имеющего формулу Е1 или Е1':

где R15 представляет собой водород, и R4, R5 и R7 такие же, как определено выше;
b) восстановление полученного выше нитросоединения, имеющего формулу Е1 или Е1', с получением соответствующего аминосоединения, имеющего формулу Е2 или Е2':

где R15 представляет собой водород, и R4, R5 и R7 такие же, как определено выше;
c) превращение первичной аминогруппы в соединении, имеющем формулу Е2, в группу R2, как определено выше для соединения формулы (1а'), или превращение первичной аминогруппы в соединении, имеющем формулу Е2', в группу R3, как определено выше для соединения формулы (1а'); и,
d) необязательно, превращение полученного на стадии с) соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а):

где R1 представляет собой водород, (С14)алкил или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген, амино, гетероциклил, (С610)арил-(C14)алкилгетероциклил, (С36)циклоалкилгетероциклил, NR11R12; NHR16;
R3 представляет собой водород, NR11R12 или NHR16;
R4 и R5 каждый независимо выбраны из: водорода, галогена, (С14)алкила;
R6 и R8 каждый независимо выбраны из: водорода, (С14)алкила и галогена;
R7 - это гидрокси-(С14)алкил, формил, -(СН2)nC(O)OR10 или CONHR16;
R10 - это водород, (С14)алкил;
R11 и R12 каждый независимо выбраны из водорода, (С14)алкила, гидрокси-(C14)алкила, галоген-(C14)алкила, амино-(C14)алкила; или
R11 и R12, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный гетероциклил, необязательно имеющий один или более дополнительных гетероатомов N или О;
R16 - это формил, (С14)алкил, галоген-(C14)алкил, гидрокси-(C14)алкил, (C14)алкилкарбонил, галоген-(C14)алкилкарбонил, гидрокси-(С14)алкилкарбонил, (С14)алкилкарбонилокси-(С14)алкилкарбонил или гетероциклил-(С14)алкилкарбонил;
n - это 0, 1 или 2;
где (С14)алкил не замещен или замещен одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из: галогена, гидроксигруппы, (С610)арила;
гетероциклил представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и которое не замещено или замещено одной или двумя одинаковыми или разными группами, которые выбраны из оксогруппы, (С14)алкила, (С36)циклоалкила, (С610)арила, гидрокси-(C14)алкила, (С610)арил-(C14)алкила, формила, (C14)алкилкарбонила, (С610)арил-(C14)алкоксикарбонила, (С610)арилкарбонила, (С36)циклоалкилкарбонила, -SH, -S-(С14)алкила и -S(O)2-(C14)алкила; (С610)арил не замещен или замещен (C14)алкилом;
W представляет собой S(O)m;
m равно 0, 1 или 2, который включает:
гидролиз соединения, имеющего формулу (1а), в которой R7 - это (C14)алкилкарбоксилат, для превращения (C14)алкилкарбоксилатной группы, R7 в кислотную группу (-СООН), и либо введение в реакцию полученного соединения с амином с превращением кислотной группы R7 в замещенный или незамещенный амид, или стандартное восстановление полученного соединения с превращением кислотной группы R7 в группу -алкилен-ОН, и либо
(i) окисление полученного соединения для превращения группы -алкилен -ОН в группу -алкилен-СНО или в формильную группу; либо
(ii) введение в реакцию с хлоридом полученного соединения, в котором R7 - это группа -алкилен-ОН, с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R7 - это -алкилен-Cl; введение в реакцию соединения, в котором R7 - это -алкилен-Cl, с цианидом с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R7 - это -алкилен-CN;
гидролиз соединения, в котором R7 - это -алкилен-CN, с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R7 - это -алкилен-СООН; и,
необязательно, этерификация соединения, в котором R7 - это -алкилен-СООН, с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R7 - это -алкилен-СОО-(C14)алкил; и,
необязательно, превращение любого из полученных соединений, полученных на стадиях (i) и (ii), в его фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а')

где R2 - это водород, NR11R12;
R4 и R5 каждый независимо выбраны из водорода, галогена, (С14)алкила;
R7 - это -(CH2)nC(O)R9;
R9 - это водород, OR10;
R10 - это водород, (C14)алкил;
R11 и R12 каждый независимо выбраны из водорода, -(CH2)nC(O)R9;
R15 - это Н; и
n - это 0;
который включает:
гидролиз соединения, имеющего формулу (1а'), в которой R7 это - (С14)алкилкарбоксилат, для превращения (С14)алкилкарбоксилатной группы R7 в кислотную группу (-СООН), и либо введение в реакцию полученного соединения с амином с превращением кислотной группы R7 в замещенный или незамещенный амид, или
стандартное восстановление полученного соединения с превращением кислотной группы R7 в группу -алкилен-ОН, и либо
(i) окисление полученного соединения для превращения группы -алкилен-ОН в группу -алкилен-СНО или в формильную группу; либо
(ii) введение в реакцию с хлоридом полученного соединения, в котором R7 - это группа -алкилен-ОН, с образованием соединения, имеющего формулу (1а'), в которой R7 -это -алкилен-Cl; введение в реакцию соединения, в котором R7 - это -алкилен-Cl, с цианидом с образованием соединения, имеющего формулу (1а'), в которой R7 - это -алкилен-CN;
гидролиз соединения, в котором R7 - это -алкилен-CN, с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R7 - это -алкилен-СООН; и,
необязательно, этерификация соединения, в котором R7 - это -алкилен-СООН, с образованием соединения, имеющего формулу (1а'), в которой R7 - это -алкилен-СОО-(С14)алкил; и,
необязательно, превращение любого из полученных соединений, полученных на стадиях (i) и (ii), в его фармацевтически приемлемую соль.

17. Способ п.13, где соединение, имеющее формулу Е, получают:
а) подвергая соединение, имеющее формулу D,

(где W, R4, R5 и R7 такие же, как определено выше; L - это защищенная гидроксильная группа; и Х - это галоген), снятию защиты для получения соответствующего гидроксильного соединения, подвергая гидроксильное соединение циклизации с получением соединения, имеющего формулу Е (где R4, R5 и R7 такие же, как определено выше).

18. Способ по п.14, в котором соединение, имеющее формулу D, получают:
а) подвергая соединение, имеющее формулу D

(в которой R4, R5 и R7 такие же, как определено выше; L - это NH2; и Х это галоген) циклизации с получением циклического соединения, имеющего формулу Е (где R4, R5 и R7 такие же, как определено выше; и R15 представляет собой Н).

19. Способ получения соединения, имеющего формулу Е2:

где R4, R5 и R7 были такими же, как определено в любом из предыдущих пп.1-6, который включает окисление соединения, имеющего формулу Q2:

где R4, R5 и R7 такие же, как определено выше, и, необязательно, превращение полученного соединения, имеющего формулу Е2, в его фармацевтически приемлемую соль.

20. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а):

где W - это S; R2, R4, R5 и R7 были такими же, как определено в любом из предыдущих пп.1-6, который включает восстановление соединения, имеющего приведенную выше формулу (1а), где W - это SO.

21. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибиторный эффект в отношении активности фактора-α некроза опухолей, включающая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (1а), по любому из предыдущих пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

22. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибиторный эффект в отношении активности фактора-α некроза опухолей, включающая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (1а'), по любому из предыдущих пп.8-12, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

23. Применение соединения, имеющего формулу (1а), по любому из предыдущих пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для ингибирования активности ФНО-α.

24. Применение соединения, имеющего формулу (1а'), по любому из предыдущих пп.8-12, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для ингибирования активности ФНО-α.

25. Применение по п.23 соединения, имеющего формулу (la), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью ФНО-α у млекопитающего.

26. Применение по п.24 соединения, имеющего формулу (1а'), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью ФНО-α у млекопитающего.

27. Применение по п.25 или 26, где заболевания, связанные с аномальной активностью ФНО-α, включают воспалительное заболевание пищеварительного тракта, ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, резистентный ревматоидный артрит, хронический неревматоидный артрит, остеопороз/костную резорбцию, болезнь Крона, септический шок, эндотоксический шок, васкулит, амилоидоз, сепсис, хронический рецидивирующий увеит, неспецифический язвенный колит, кахексию, псориаз, плазмоцитому, эндометриоз, болезнь Бехчета, гранулематоз Вегенера, менингит, автоиммунное заболевание, иммунодефицит, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (CVID), реакцию «трансплантат против хозяина», анкилозирующий спондилит и кожную гиперчувствительность замедленного типа, системную красную волчанку или аллергическую астму.

28. Применение по п.23 соединения, имеющего формулу (1а), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных состояний, связанных с аномальной активностью ФНО-α у млекопитающего.

29. Применение по п.24 соединения, имеющего формулу (1а'), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных состояний, связанных с аномальной активностью ФНО-α у млекопитающего.

30. Применение по п.28 или 29, где указанные воспалительные состояния включают воспалительное заболевание пищеварительного тракта, воспаление, ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, резистентный ревматоидный артрит, хронический неревматоидный артрит, болезнь Крона, остеопороз/костную резорбцию или аллергическую астму.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способам разделения смеси энантиомеров цис-2-гидроксиметил-5-(5-фторцитозин-1-ил)-1,3-оксатиолана: посредством пропускания через связанную с циклодекстрином хиральную колонку; селективным гидролизом 5’-O-ацильного производного нуклеозида с помощью ферментов; селективным дезаминированием смеси энантиомеров с помощью цитидиндезаминазы.

Изобретение относится к 1-метил-5-алкилсульфонил-, 1-метил-5-алкилсульфинил- и 1-метил-5-алкилтиозамещенным пиразолилпиразолам и гербицидному средству на их основе. .

Изобретение относится к производным пиперазина и пиперидина общей формулы (а), в которой А обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы О, N и S; R1 обозначает водород или фтор; R2 обозначает оксогруппу или С1-4алкил и р = 0 или 1; Z обозначает углерод или азот, и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом; R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород или С1-4алкил; n = 1 или 2; R5 обозначает С1-4алкокси, С1-4алкил, галоген или гидрокси и q = 0 или 1; Y обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, С1-4алкокси, циано, аминокарбонил, ди-С1-4алкиламино-карбонил; фурил или тиенил и их соли.

Изобретение относится к диастереоселективному процессу получения оптически активных аналогов цис-нуклеозидов и их производных. .

Изобретение относится к новым нуклеозидным аналогам 1,3-оксатиолана и их использованию при лечении вирусных инфекций, против Вич-инфекции, гепатита В, более конкретно к (-)-4-амино-5-фтор-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н )-пиримидин-2-ону (I) и его фармацевтически приемлемым производным и содержащим иx фармацевтическим составам.
Изобретение относится к химической технологии и предназначено для получения тетрафторэтан--сультона - полупродукта для синтеза широкого класса соединений, которые находят применение в качестве бактерицидных и инсектицидных препаратов, химических источников тока, фторсодержащих мембран.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к противовоспалительной композиции. .
Наверх