Композиция для ускорения релаксации гладких мышц сосудистой стенки

Авторы патента:


Композиция для ускорения релаксации гладких мышц сосудистой стенки
Композиция для ускорения релаксации гладких мышц сосудистой стенки

 


Владельцы патента RU 2407519:

ФУТУРА МЕДИКЭЛ ДИВЕЛОПМЕНТС ЛИМИТЕД (GB)

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции для локального нанесения на часть тела, содержащей сосудорасширяющее средство, например глицерилтринитрат, в качестве активного ингредиента, растворенное в смеси летучего и нелетучего растворителей с различными сольватирующими способностями по отношению к сосудорасширяющему средству, отличающейся тем, что летучий растворитель содержит смесь воды с C1-C5, спиртом, а нелетучий растворитель содержит глицерин и возможный дополнительный растворитель, содержащий гликоль, спирт с максимальной концентрацией 40% по весу композиции. При этом испарение летучего растворителя после нанесения на кожу будет поддерживать концентрацию насыщения или сверхнасыщения активного ингредиента в остаточной композиции в течение большей части фазы абсорбции, тем самым способствуя достижению максимального уровня абсорбции, но при умеренной дозе. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 ил.

 

Данное изобретение относится к лечению или уменьшению интенсивности состояний, восприимчивых к релаксации гладких мышц сосудистой стенки, особенно ангины и эректильной дисфункции.

Эректильная дисфункция, то есть неспособность достичь или поддерживать эрекцию пениса у мужчин, достаточную для совершения полового акта, представляет собой общепризнанную и все более возрастающую проблему. Женщины также могут страдать от эректильной дисфункции, заключающейся в том, что клитор не расширяется достаточно в процессе сексуальной активности, чтобы сделать возможным оптимальное сексуальное удовлетворение или разрядку.

Ангина проявляется, когда коронарный поток крови является недостаточным для метаболического состояния сердца. Оба этих заболевания можно лечить или уменьшить их интенсивность при топическом применении композиции, содержащей сосудорасширяющие средства, глицерилтринитрат или нитроглицерин, который является распространенным сосудорасширяющим средством, применяемым для этой цели.

При лечении эректильной дисфункции глицерилтринитрат (GTN) или другой вазодилататор, наносимый на эректильные гениталии и абсорбируемый кожей, приводит к местному увеличению поступления крови в орган и отсюда к лучшему качеству эрекции. Одна такая композиция описана в WO 99/38506 и содержит ланолин в качестве смазывающего агента и как вещество, способствующее проникновению в кожу. Было установлено, что такие композиции при их использовании очень редко приводят к появлению головной боли (известный побочный эффект применения GTN, например, для лечения ангины). Однако, хотя такие композиции могут быть эффективными, значительная абсорбция GTN потоком крови может вызвать появление системных неблагоприятных эффектов и взаимодействие лекарств.

Еще одна композиция, специфичная для применения при лечении ангины, описана в патенте США 5047230, она представляет собой аэрозольную композицию, не содержащую газообразный пропеллент и содержащую GTN в качестве активного ингредиента, диспергированного в 51-90% вес. С2-4 алифатического спирта, предпочтительно этанола, 10-49% вес. полиалкиленгликоля, содержащего 2-3 атома углерода в алкиленовом остатке, и/или C2-8 спирта, содержащего две или три гидроксильные группы. Высокая концентрация спирта за счет непосредственного воздействия на кожный барьер приводит к лучшей и более быстрой абсорбции активного ингредиента. Однако при нанесении на мужские или женские половые органы такие высокие концентрации спирта вызывают жжение или острую боль и поэтому являются неприемлемыми.

В идеале для лечения эректильной дисфункции у мужчин требуется целенаправленная доставка к пенису, когда проявляется локальное региональное действие лекарства, но такое, чтобы можно было избежать системного распределения и последующих системных эффектов. Хотя такое идеальное решение недостижимо на практике, так как по меньшей мере какого-то системного поглощения после тонического применения нельзя избежать, применение низких доз доставленного GTN в виде "виртуальной инъекции" могло бы приблизиться к идеальному состоянию при условии, что трансдермальная или чрескожная абсорбция была достаточно быстрой. Как только при фармацевтическом вмешательстве достигается распухание и эрекция, физиологическое блокирование возврата венозной крови будет само по себе поддерживать эрекцию. Таким образом требования, заключающиеся в создании композиции, из которой для инициирования желательного эффекта будет абсорбироваться достаточное количество активного ингредиента при поддержании низкого уровня дозы, чтобы избежать последущего системного действия, находятся в некоторой степени в конфликте друг с другом.

Описаны многие методики для увеличения чрескожного проникновения. Среди них хорошо известно насыщение лекарством состава таким образом, чтобы оптимизировать распределение и вместе с тем растворимость в барьерном слое кожи и оптимизировать чрескожную доставку. Для большинства лекарств это приводит к устойчивому максимальному введению нулевого порядка в кожу в течение периода дозирования. Частично этот нулевой порядок обусловлен тем, что степень абсорбции так низка по сравнению с примененной дозой, что не возникает эффективного снижения насыщенного оптимального состояния. Однако в случае лекарств, которые эффективно абсорбируются и особенно, когда лекарство применяется с низкой дозой, как в случае "виртуальной инъекции", как описано выше, быстрое снижение значительно уменьшает степень насыщения и состояние химической активности активного ингредиента в составе, и тем самым снижает скорость доставки.

Следовательно, цель данного изобретения заключается в создании композиции, которая при нанесении на кожу поддерживает степень насыщения и состояние химической активности активного ингредиента практически во время всего процесса абсорбции с целью обеспечения непрерывной стимулирующей силы по мере протекания чрескожной абсорбции. Целью настоящего изобретения является также создание композиции, которая, обеспечивая непрерывную чрескожную абсорбцию активного ингредиента, обеспечивает также небольшой период полураспада активного ингредиента в токе крови, приводя к быстрому выделению, а не к аккумулированию в системном кровообращении.

Согласно одному аспекту данное изобретение предусматривает композицию для топического нанесения на часть тела, причем эта композиция содержит в качестве активного ингредиента сосудорасширяющее средство, растворенное в смеси летучего и нелетучего растворителей с различными сольватирующими способностями для сосудорасширяющего средства.

Сосудорасширяющее средство содержится в композиции в концентрации, обеспечивающей насыщение, или в концентрации, слегка меньшей, при этом испарение летучего растворителя будет поддерживать содержание сосудорасширяющего средства в остатке в концентрации, обеспечивающей насыщение или большей.

Предпочтительно, чтобы нелетучий растворитель обладал более низкой сольватирующей способностью по сравнению с летучим растворителем.

Сосудорасширяющее средство предпочтительно представляет собой глицерилтринитрат.

При использовании и нанесении на пораженную часть тела, такую как эректильная ткань, например пенис, рукой композиция образует тонкую пленку на головке мужского полового члена и вдоль, и вокруг оси пениса, обеспечивая тем самым большую поверхность, на которой находится композиция и которая в сочетании с теплом тела будет вызывать испарение летучего растворителя. Глицерилтринитрат или другое сосудорасширяющее средство становится при этом насыщенным или сверхнасыщенными в оставшемся растворителе и в качестве активного ингредиента проникает через кожу и абсорбируется потоком крови, его содержание в композиции снижается, продолжающееся испарение летучего растворителя поддерживает насыщенную или сверхнасыщенную концентрацию активного ингредиента в оставшейся композиции в течение большей части фазы абсорбции, что обеспечивает максимальный уровень абсорбции, но при умеренной величине дозы.

Согласно другому аспекту данное изобретение предусматривает способ лечения или уменьшения интенсивности состояния, восприимчивого к релаксации гладких мышц сосудистой стенки, причем этот способ включает локальное нанесение на пораженную часть тела композиции, включающей сосудорасширяющее средство в качестве активного ингредиента, растворенного в смеси летучего и нелетучего растворителей с различными сольватирующими способностями по отношению к сосудорасширяющему средству, и испарение летучего растворителя.

Композиции согласно данному изобретению могут поставляться в тубе или другом контейнере, но предпочтительно они находятся в виде стандартных дозированных форм или наносятся на кондом. В стандартной дозированной форме или при нанесении на кондом доза сосудорасширяющего средства составляет до 5 мг, предпочтительно 2,5 мг или менее, например, 1,0 мг или даже 0,5 мг. Так, для получения номинальной концентрации сосудорасширяющего средства, равной 1,0% вес, единичная доза 100 мг должна обеспечить 1,0 мг сосудорасширяющего средства.

В композициях согласно данному изобретению растворители являются смешиваемыми с водой, а консистенция предпочтительно соответствует консистенции намазываемого геля или крема. В эстетических целях гель предпочтительно является довольно прозрачным и бесцветным и вызывает при нанесении на кожу приятное ощущение, не является липким и не оставляет липких следов по мере протекания абсорбции. Поскольку композиция может быть в виде покрытия или слоя на кондоме, растворители предпочтительно не должны реагировать с материалом кондома или разрушать его.

Летучий растворитель в композициях согласно изобретению предпочтительно содержит смесь воды с низкомолекулярным спиртом для увеличения сольватирующей способности и для снижения точки кипения. Подходящий спирт включает этанол из-за его стоимости, доступности, летучести и токсичности, но могут быть применены и другие низшие спирты, содержащие до 5 атомов углерода, предпочтительно изопропанол как альтернатива или дополнительно к этанолу. Вода и летучий растворитель могут содержаться в соотношении от 0,5:1 до 1,6:1, предпочтительно от 0,7:1 до 1,5:1 по весу. Например, при применении этанола в качестве летучего растворителя могут использоваться 40% вес. воды, 30% вес. этанола (1,3:1) или 29% вес. воды, 36% вес. этанола (0,8:1), остальное во всех случаях составляет нелетучий растворитель. Более предпочтительным является отношение 1:1 или выше. Спирт предпочтительно содержится в концентрации максимум 40% вес., более предпочтительно 35% или даже 30% вес. в расчете на весь состав. В композициях согласно данному изобретению чрескожная абсорбция происходит быстро, несмотря на низкую концентрацию спирта вследствие действия смеси растворителей в отношении поддержания концентрации активного ингредиента на величину насыщения или сверхнасыщения в остающейся композиции по мере того, как происходит абсорбция.

Нелетучий растворитель, который предпочтительно обладает более низкой сольватирующей способностью, содержится предпочтительно в меньшей концентрации, чем летучий растворитель, предпочтительно в количестве 40% по весу или меньше в расчете на общее содержание растворителя, предпочтительно в количестве менее 35% или даже менее 30%, для улучшения свойств кожи. Нелетучий растворитель может представлять собой многоатомный спирт, глицерин (температура кипения 290°С) является предпочтительным вследствие его доступности и приемлемости. Высококипящий спирт может быть смешан с небольшим количеством дополнительного растворителя для модификации его свойств. Подходящий дополнительный растворитель представляет собой гликоль, например пропиленгликоль, который может содержаться в количестве до 20% от всего количества нелетучего растворителя, предпочтительно до 15%, например, 5% вес. или 12,5% вес.

В общем было установлено, что высокие уровни сверхнасыщения в остаточной фазе после испарения летучих растворителей могут быть получены за счет выбора растворителей таким образом, чтобы обеспечить летучий растворитель, который позволяет достичь насыщенной растворимости глицерилтринитрата с избытком 1% и с нелетучим растворителем, позволяющим достичь растворимости с насыщением менее 1%. Однако при соблюдении этого требования желательно, чтобы максимальная концентрация этанола (в качестве летучего сорастворителя с водой) не превышала 40% от общего содержания растворителей и чтобы максимальная концентрация глицерина (в качестве первого нелетучего растворителя) не превышала 30%, хотя в каждом случае эти пределы не являются абсолютными и основаны на приемлемости пользователя. В композициях согласно данному изобретению, поставляемых для применения, глицерилтринитрат в качестве сосудорасширяющего средства предпочтительно содержится в системе всех растворителей в концентрации, слегка меньшей, чем концентрация насыщения, для того, чтобы при потере летучих компонентов происходило сверхнасыщение.

Композиции согласно данному изобретению могут также включать дополнительные ингредиенты, такие как агенты для улучшения состояния кожи, например, силиконовое масло, такое как Dimethicone (Диметикон) 200, загущающие или гелеобразующие агенты, например, композиция на основе полиакрилата, такая как Carbopol 937Р; нейтрализующие агенты, такие как триэтаноламин; и антимикробные предохраняющие средства, такие как пропилпарабен.

Было установлено с применением in vitro экспериментальной модели с SAMCO мембраной из силастика для имитации кожи, что композиции в соответствии с данным изобретением обладают улучшенными свойствами в отношении доставки через кожу по сравнению с Percutol, доступной композицией, содержащей глицерилтринитрат, для локального применения при лечении ангины.

Ниже данное изобретение будет описано со ссылкой на следующие экспериментальные методики, приведенные только для примера, и со ссылкой на следующие чертежи.

На Фиг.1 приведена диаграмма, показывающая сравнительную растворимость с насыщением для GTN в различных смесях растворителей; и

на Фиг.2 показана диаграмма, показывающая in vitro доставку композиций в соответствии с данным изобретением по сравнению с Percutol.

В экспериментах применяли композиции, содержащие номинальную концентрацию триглицерилнитрата, равную минимум 1% или 2% в расчете на общее количество летучих и нелетучих растворителей.

В качестве летучего компонента применяли такие растворители, как вода и этанол, и в качестве нелетучего компонента использовали глицерин вместе с пропиленгликолем в качестве возможной добавки. Опыты относились к применению трех относительных переменных, во-первых, различных отношений 1% глицерилтринитрата (GTN) в 57,5:42,5 смеси вода:этанол (1,35:1) и 1% GTN в 87,5:12,5 смеси глицерин: пропиленгликоль (7:1) (QS1-QS6); во-вторых, GTN в системах вода - этанол с разным соотношением и GTN в одном глицерине (QS7-QS13); и, в-третьих, GTN в системах вода : этанол с различным соотношением GTN в смеси 95:5 глицерин: пропиленгликоль (QS14-QS18). Для каждого опыта определяли концентрацию GTN, остающегося в остаточном (нелетучем) растворителе, выраженную как кратная концентрация, на основе изменения объема, и принимая во внимание концентрацию насыщения в растворителе или в смеси растворителей в остаточной фазе.

Вначале, основываясь на опытных определениях в бинарных сорастворителях, а именно этанол/вода в различных соотношениях и глицерин/пропиленгликоль в различных соотношениях, определяли прогнозируемую концентрацию насыщения в смесях растворителей из четырех компонентов. Было предсказано, что концентрация насыщения GTN будет составлять 1% в большинстве смесей из четырех компонентов и 2% - в других (QS8, QS10, QS14 и QS15). На Фиг.1 показаны экспериментальные данные по концентрации насыщения GTN в различных четверных и тройных (QS7-QS13) смесях. Как показано, хорошее совпадение с прогнозируемой величиной было показано в QS1-QS6; QS7-QS13 продемонстрировали более высокие величины растворимости, чем прогнозируемые, QS14-QS18 также характеризовались большими величинами, хотя и не в такой степени, как QS7-QS13.

В таблице 1 показаны подробно условия каждого опыта и определенная остаточная концентрация GTN, выраженная как кратная величина концентрации насыщения в остаточном растворителе.

Таблица 1
Серии (W-E:G-PG) Вода (%) Этанол (%) Глицерин (%) Пропилен-гликоль (%) Конц. GTN (прогнозируемая) (%), примерно *SS (прогнозируемая)
QS1. 28.75 21.25 43.75 6.25 (1), *2
QS2. 31.65 23.375 39.375 5.625 (1), *2.2
QS3. 34.5 25.5 35.5 5.0 (1), *2.5
QS4. 37.375 27.625 30.625 4.375 (1), *2.86
QS5. 40.25 29.75 26.25 3.75 (1), *3.33
QS6. 43.125 31.875 21.875 3.125 (1), *4
QS7. 15.2 22.8 62 0 (1), *4.24
QS8. 25.6 38.4 36.0 0 (2), *14.61
QS9. 19.8 24.2 56.0 0 (1), *4.70
QS10. 33.3 40.7 26 0 (2), *20.23
QS11. 27.0 27.0 46 0 (1), *5.72
QS12. 42.9 35.1 22 0 (1), *11.94
QS13. 39.55 30.45 30 0 (1), *8.76
QS14. 21.6 32.4 43.7 2.3 (2), *5.35
QS15. 29.25 35.75 33.25 1.75 (2), *7.03
QS16. 15 15 66.50 3.50 (1), *1.76
QS17. 30.25 24.75 41.75 2.25 (1), *2.77
QS18. 41.125 28.875 28.5 1.5 (1), *4.1
Примечание: QS8, 10, 14 и 15 характеризуются прогнозируемой концентрацией GTN, равной 2%, остальные опыты - концентрацией, равной 1%.

Из показанных выше данных видно, что QS4, QS5, QS6, QS12, QS13, QS15 и QS18 показывают обещающие результаты в отношении сверхнасыщения в остаточном растворителе и соответствуют требованиям, касающимся пределов содержания этанола и глицерина. Результаты QS3, QS8 и QS10 также представляют интерес, хотя QS10 характеризуется концентрацией этанола, превышающей желательную величину. Остальные опыты, хотя и показывают повышенные величины сверхнасыщения в остаточном растворителе, являются неприемлемыми из-за содержания глицерина.

Нижеследующая Таблица 2 показывает состав композиций с применением смесей растворителей, QS6 и QS13, в % по весу.

Таблица 2
Ингредиент QS6 QS13
GTN (10% на лактозе) 10 10
Вода 38.25 35.08
Этанол 28.97 27.01
Глицерин 19.41 26.61
Пропиленгликоль 2.77 -
Диметикон 200 - -
Carbopol 937Р 1.00 1.00
Триэтаноламин 0.20 0.20
Пропилпарабен 0.10 0.10

Для оценки абсорбции кожей экспериментальные системы QS6 и QS13 сравнивали с Percutol в экспериментальной модели, в которой в течение 1 ч оценивали диффузию GTN из испытуемого растворителя через мембрану SAMCO Silastic в забуференный жидкий фосфатный рецептор. Все экспериментальные системы показали заметно (примерно в 2-3 раза) лучшие результаты, чем Percutol, как показано на Фиг.2.

Однако такие in vitro опыты, которые трудно провести в случае максимальных доз при образовании тонких пленок, не позволяют полностью прогнозировать in vitro свойства. Так, композиции согласно данному изобретению исследовали на Фазе 1 в клинике по сравнению с составом, описанным в WO 99/38506. Результаты представлены в следующей Таблице 3, показаны пиковые системные концентрации (Cmax), время для достижения пиковых системных концентраций (Tmax) и период полураспада в плазме (t1/2).

Таблица 3
Состав GTN доза (мг) Cmax (нг/мл) Tmax (мин) t1/2 (мин)
WO 99/38506 20.0 949.64 25.94 96.31
По изобретению 1.0 1267.50 14.67 8.53

Как можно видеть, пиковые системные концентрации для состава по изобретению при дозе 1 мг значительно выше, чем для композиции, содержащей ланолин, при дозе 20 мг. Меньшее время, необходимое для достижения пиковых системных концентраций, свидетельствует о более быстрой абсорбции GTN, несмотря на меньшую дозу. Значительно меньшая величина периода полураспада показывает наличие быстрой абсорбции и быстрого выведения GTN. Состав согласно данному изобретению считается примерно в 25 раз эффективнее, чем композиция, содержащая ланолин, при доставке через мембрану головки мужского члена.

1. Композиция для локального нанесения на часть тела в форме легко намазывающегося геля или крема, содержащая в качестве активного ингредиента сосудорасширяющее средство, растворенное в смеси летучего и нелетучего растворителей с различной сольватирующей способностью по отношению к сосудорасширяющему средству, отличающаяся тем, что летучий растворитель содержит смесь воды с C1-C5, спиртом, а нелетучий растворитель содержит глицерин и возможный дополнительный растворитель, содержащий гликоль, спирт с максимальной концентрацией 40% по весу композиции.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что нелетучий растворитель имеет меньшую сольватирующую способность.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что сосудорасширяющее средство представляет собой глицерилтринитрат.

4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она находится в виде единичной формы и содержит сосудорасширяющее средство в дозе до 5 мг.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что спирт представляет собой этанол.

6. Композиция по п.1 или 4, отличающаяся тем, что вода и спирт содержатся в соотношении от 0,5:1 до 1,6:1 по весу.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что нелетучий растворитель содержится в концентрации равной 40% по весу или менее в расчете на общее содержание растворителей.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что гликоль представляет собой пропиленгликоль и содержится в количестве до 20% от общего количества нелетучего компонента.

9. Применение композиции по п.1 для приготовления средства для лечения ангины или эректильной дисфункции.

10. Способ лечения ангины или эректильной дисфункции, включающий локальное нанесение композиции по любому из пп.1-8 и испарение летучего растворителя.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при консервативном лечении гипертензивных внутримозговых кровоизлияний. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической комбинации, включающей в себя винпоцетин и бетагистин или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики и лечения недостаточности мозгового кровообращения, содержащей 5-10 мг винпоцетина и 8-16 мг бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции в форме раствора для инъекций, обладающей церебровазодилатирующей и ноотропной активностью.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), в которой X1 представляет фенил, 9-членный бициклический гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-6алкила, который необязательно замещен одним или более галогенами; и Х 2 представляет фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов; и Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; или C 1-6алкила, фенила, С1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и Y1 представляет О или S; и Y 2 представляет О; и Z представляет -(СН 2)n-, где n равно 1, 2 или 3; и R 1 представляет водород или С1-6алкокси; и R2 представляет водород, C 1-6алкил; или к их фармацевтически приемлемым солям или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси.
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным средствам, проявляющим седативное, сосудорасширяющее и спазмолитическое действие, и способам их получения, и может быть использовано для лечения неврозов с повышенной раздражительностью, повышенной возбудимости, бессонницы, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.
Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения пограничных нервно-психических расстройств поведения и адаптации, включая лиц с гиперактивностью (в том числе с дефицитом внимания), неврозоподобными, аутистическими и аффективными нарушениями, и может быть использовано в неврологии и психиатрии.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения ишемической или нейроишемической форм синдрома диабетической стопы. .
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и андрологии, и может быть использовано для комплексной стимуляции сперматогенеза. .
Изобретение относится к медицине, в частности к андрологии, и может быть использовано для коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно средствам на растительной основе для усиления и продления ощущений при оргазме у женщин и мужчин.

Изобретение относится к соединению формулы I ,где А представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, В - бензольный или тиофеновый цикл, С - бензольный или алифатический углеводородный цикл, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.
Изобретение относится к медицине и представляет собой гептапептид общей формулы (I): Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, стимулирующий половую, сексуальную и репродуктивную функции у млекопитающих и человека.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения доброкачественных заболеваний шейки матки. .
Изобретение относится к области ветеринарной медицины, в частности к способам и средствам лечения акушерско-гинекологических заболеваний у коров. .
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии и гинекологии, и касается лечения аногенитальных бородавок. .
Наверх