Способ получения n-(бета-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2

Изобретение относится к области органической химии и касается способа N-(β-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2, известного в медицине под названием Ксимедон, заключающегося в том, что гидрохлорид N-(β-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2 перекристаллизовывают из этанола, затем обрабатывают раствором гидроксида натрия в этаноле, удаляют образующийся хлорид натрия фильтрацией, N-(β-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидон-2 - сырец выделяют упариванием этанола и очищают двойной перекристаллизацией из изопропилового спирта марки «хч» в присутствии окиси алюминия и активированного угля. Способ позволяет получить продукт высокой степени чистоты.

 

Изобретение относится к области химии и технологии получения гетероциклических соединений пиримидинового ряда, а именно N-(β-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2, который под названием Ксимедон рекомендован к применению в медицине в качестве противоожогового препарата иммунного действия [С.Г.Измайлов, Г.А.Измайлов, М.В.Аверьянов, B.C.Резник. Ксимедон в клинической практике, изд. НГМИ, Н.Новгород, 2001] и в ветеринарии для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний телят [Патенты РФ №2086240 и №2179846].

Известен способ получения ксимедона [Патент РФ №2044730] из гидрохлорида ксимедона, полученного взаимодействием этанолмочевины с ацетилацетоном в среде изопропилового спирта в присутствии концентрированной соляной кислоты путем обработки его щелочными реагентами (гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, водный аммиак) в водной среде или в водном хлороформе с получением раствора ксимедона с последующим удалением воды и частичным удалением хлороформа и высаживанием ксимедона из концентрированного раствора в хлороформе ацетоном.

Указанный выше способ приняли в качестве наиболее близкого аналога.

Проверка данного способа в опытных условиях показала, что образующийся при этом ксимедон не соответствует по внешнему виду фармакопейной статье [ФСП 42-0037-4764-03], так как продукт имеет оранжевую или даже красную окраску. Для доведения продукта до фармакопейной чистоты приходилось пропускать раствор ксимедона в хлороформе до отгонки части хлороформа через хроматографическую колонку с окисью алюминия [П.Г.Беляев, Г.X.Хисамутдинов, С.Г.Шарыпова, В.П.Коновалова, И.3.Кондюков, С.И.Валешний, С.П.Смирнов, В.П.Ильин. «Химико-фармацевтический журнал, том 42, вып.4, стр.43-45, 2008 г.].

Недостатками аналога являются:

- использование малопроизводительной колоночной хроматографии;

- использование токсичных веществ - хлороформа и аммиака;

- невозможность регенерации образующейся при высаживании ксимедона смеси хлороформа и ацетона, так как их растворы практически не разделяются путем ректификации.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения ксимедона, лишенного вышеуказанных недостатков.

Технический результат достигается тем, что предварительно гидрохлорид ксимедона перекристаллизовывают из этанола для удаления примесей, вызывающих окраску при обработке его щелочными реагентами, очищенный гидрохлорид ксимедона обрабатывают раствором гидроксида натрия в среде этанола, выпавший хлорид натрия удаляют фильтрацией и полученный раствор ксимедона в этаноле концентрируют. Выпавший ксимедон-сырец, содержащий до 4% хлорида натрия, отфильтровывают и очищают двойной перекристаллизацией из изопропилового спирта марки «хч» в присутствии окиси алюминия и активированного угля.

Разработанный способ позволяет получать ксимедон с чистотой более 99% (по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии), удовлетворяющий ФСП.

Отличительными признаками предлагаемого способа являются:

- исключение использования колоночной хроматографии для очистки ксимедона;

- исключение из процесса токсичных веществ - аммиака, хлороформа и его смеси с ацетоном, переработка которой обычными методами практически невозможна, а сжигание ее экономически невыгодно и небезопасно для окружающей среды из-за образования фосгена.

Способ получения ксимедона иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Кристаллизация гидрохлорида ксимедона.

Гидрохлорид ксимедона в количестве 348 г растворяют при перемешивании и температуре 80-90°С в смеси 300 мл воды и 1200 мл этанола. Затем полученный раствор желто-коричневого цвета охлаждают до 10-15°С и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 30-40 мин. Выпавший осадок гидрохлорида ксимедона отфильтровывают, промывают на воронке 100-140 мл охлажденного до 10-15°С этанола. Получают 250 г (71,8% от теории) очищенного гидрохлорида ксимедона в виде белых с чуть кремоватым оттенком блестящих кристаллов с т.пл. 240-241°С.

Пример 2. Получение ксимедона-сырца.

Гидроксид натрия (205,2 г, 5,13 молей) растворяют при перемешивании и температуре 20-32°С в 3,0 л этанола. К полученному раствору гидроксида натрия добавляют 1,0 кг (4,8 молей) перекристаллизованного гидрохлорида ксимедона и перемешивают в течение 60 мин. Затем реакционную массу фильтруют для отделения от выделившегося хлорида натрия. Хлорид натрия на воронке промывают 200 мл этанола. Из маточника отгоняют 2.5…3,0 л этанола, остаток охлаждают до 10-15°С, выдерживают при этой температуре ~30 мин и фильтруют. Ксимедон-сырец промывают на воронке 300-500 мл ацетона и сушат при ~80°С в течение 2-3 часов, получают 735 г (73,5%) ксимедона-сырца с т.пл. 138°С с содержанием основного вещества 95,2%. Полученный ксимедон-сырец содержит до 4% хлорида натрия.

Пример 3. Получение фармакопейного ксимедона.

Ксимедон-сырец (95,5 г) растворяют при температуре 75…80°С в 350…400 мл изопропилового спирта марки «хч» с добавлением 50 г окиси алюминия и 10 г активированного угля. Затем горячий раствор фильтруют от окиси алюминия, активированного угля и хлорида натрия. Осадок на вакуум-воронке промывают 50 мл горячего изопропилового спирта и объединяют промывной изопропиловый спирт с основным фильтратом, содержащим ксимедон. Раствор ксимедона в изопропиловом спирте охлаждают до 10-15°С и выдерживают при этой температуре 30-40 мин. Выпавший ксимедон отфильтровывают, промывают его на воронке 100 мл ацетона и сушат при 80°С в течение 3…4 часов. Получают 69,78 г (73% в расчете на ксимедон-сырец) ксимедона, соответствующего по всем показателям ФСП, кроме содержания хлоридов (0,03…0,04% вместо 0,02%).

Полученный ксимедон от первой кристаллизации повторно перекристаллизовывают из изопропилового спирта по вышеописанной методике. Получают 49,54 г (71% в расчете на ксимедон от первой перекристаллизации) ксимедона, соответствующего по всем показателям ФСП 42-0037-4764-03.

Общий выход ксимедона от двух перекристаллизаций составляет 51,83% от теории.

Способ получения N-(β-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2 путем нейтрализации его гидрохлорида, отличающийся тем, что гидрохлорид N-(β-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2 предварительно перекристаллизовывают из этанола, затем обрабатывают раствором гидроксида натрия в этаноле, удаляют образующийся хлорид натрия фильтрацией, N-(β-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидон-2 - сырец выделяют частичным упариванием этанола и очищают двойной перекристаллизацией из изопропилового спирта марки «хч» в присутствии окиси алюминия и активированного угля.