Гель димексида, обладающий противовоспалительным действием


 


Владельцы патента RU 2408366:

Гомжин Андрей Михайлович (RU)
Карпов Алексей Николаевич (RU)
Сакварелидзе Сергей Нодарович (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции геля димексида для наружного применения, обладающей противовоспалительным действием при комплексной терапии для снятия болевого синдрома различной этиологии (ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, артропатии, радикулита, невралгии тройничного нерва и др.), для лечения ушибов, растяжения связок, травматических инфильтратов, при терапии узловатой эритемы. Предлагается композиция, содержащая димексид, кармеллозу натрия (натрий карбоксиметилцеллюлоза), метилпарагидроксибензоат (нипагин), пропилпарагидроксибензоат (нипазол) и воду. Препарат представляет собой стабильную, удобную в применении лекарственную форму димексида. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к композициям лекарственных средств на основе димексида для наружного применения, обладающих противовоспалительным действием при комплексной терапии для снятия болевого синдрома при ревматоидном артрите, деформирующем остеоартрозе, артропатии, радикулите, невралгии тройничного нерва, для лечения ушибов, растяжения связок, травматических инфильтратов, при терапии узловатой эритемы и т.п. заболеваниях.

Димексид (диметилсульфоксид, ДМСО) является препаратом, широко применяемым в современной медицинской практике для лечения ревматических заболеваний. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что ДМСО тормозит воспалительные процессы различного происхождения и в этом плане сближается по действию с нестероидными противовоспалительными препаратами. ДМСО малотоксичен. Для белых мышей LD50 колеблется от 16,5 до 24 г/кг, для крыс - от 19,7 до 28,3 г/кг. В крови и тканях ДМСО лабильно связывается с белками, частично восстанавливается до диметилсульфида, окисляется до диметилсульфона и сульфатов. Он быстро выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом и мочой.

При местном применении ДМСО проникает в суставную полость и проводит туда другие лекарственные препараты. Отсутствие кумуляции, низкая токсичность и широкий фармакологический спектр действия обусловливают перспективность применения ДМСО в клинической медицине.

В настоящее время ДМСО широко применяется в качестве пенетратора во многих препаратах для наружного применения, таких как "капсикам", "хондроксид", "триакорт" и др. Содержание ДМСО в них составляет, как правило, 5-15% (RU 2185150).

Известны препараты, в которых ДМСО под названием «димексид» выступает в качестве активного начала, обладающего противовоспалительным действием.

Димексид разрешен к медицинскому применению в 1971 г. для лечения ушибов, растяжения связок, отеков различной этиологии, ожогов, флегмон, кровоизлияний в суставах, острых и хронических тромбофлебитов, рожистых воспалений, экзем, диффузной стрептодермии и других заболеваний (Регистр лекарственных средств России. - М.: Инфармхим, 1993. - С.377).

Димексид применяется в основном в виде 10-70% раствора, используемого в качестве аппликаций ежедневно в течение 20-30 мин в течение 10-15 дней (М.Д.Машковский, Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, т.1, с.202). Однако раствор имеет сильный неприятный запах, поэтому его использование не обеспечивает должной комфортности применения, что вызывает необходимость замены на более рациональную и аналогичную по действию лекарственную форму.

Известны жидкие гели димексида на основе карбопола (US 4342784), крахмала, желатина или винилпирролидона (RU 2102980). Известна мазь-раствор, содержащая 1-50% димексида (RU 2185150 от 22.12.1999), 5-20% эмульгатора 1 или Т-2 в смеси с полиэтиленоксидом 1500.

Аналогом к заявляемому изобретению является композиция, содержащая 30,0-70,0% димексида, 5-20% эмульгатора 1 или Т-2 и гель полиэтиленоксида (ПЭО) 1500 (RU 2185150).

Наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению является Патент США №4342784.

Недостатками таких гелей являются резкий неприятный запах и, как правило, невысокие реологические характеристики, так как эти композиции расслаиваются при длительном хранении, а также «жирность».

Недостатками средства по Патенту Российской Федерации №2185150 являются недостаточная стабильность лекарственной формы, особенно при отрицательной температуре (гель ПЭО 1500 редкосшитый необратимо изменяет структуру при замораживании), что создает сложности при транспортировке препарата в зимнее время, подверженность препарата микробной контаминации при хранении.

Поэтому технической задачей являлось создание геля, содержащего димексид, обладающего противовоспалительным действием, характеризующегося достаточно высокими реологическими характеристиками, устойчивого к воздействию низких температур и стабильного при хранении.

Технический результат был достигнут созданием композиции, содержащей димексид, а также кармеллозу натрия (натрий карбоксиметилцеллюлозу), нипазол (пропилпарагидроксибензоат), нипагин (метилпарагидроксибензоат) и воду, при следующем соотношении ингредиентов (% мас.):

Димексид 20,0-70,0
Кармеллоза натрия 1,0-3,0
Нипагин 0,01-0,09
Нипазол 0,01-0,09
Вода Остальное

Особенностью заявляемой композиции является наличие взаимодействия между заряженными группами карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и полярными молекулами диметилсульфоксида, что позволяет получить в воде устойчивую пространственную структуру, позволяющую сохранять реологические характеристики геля в течение длительного срока хранения (не менее 6 мес). Парагидроксибензоаты (нипагин и нипазол) в этих условиях выполняют двойную функцию: с одной стороны, способствуют стабилизации данной пространственной структуры, выступая в качестве «псевдосшивающего агента», а с другой стороны, обладая биоцидными характеристиками, предотвращают появление различных форм микроорганизмов и грибов.

При содержании димексида менее 20% антивоспалительное действие композиции недостаточно высоко, при содержании димексида более 70% может привести к аллергическим реакциям у пациента. Содержание кармеллозы натрия менее 1% не обеспечивает стабильности геля, введение кармеллозы натрия более 3% возможно, но практически не влияет на реологические характеристики геля. Использование парагидроксибензоатов ниже заявляемого интервала концентраций не гарантирует полную защиту от микроорганизмов, использование их в более высокой концентрации не влияет на качества средства, но повышает его себестоимость.

Существенными преимуществами заявляемого состава является сочетание высоких антивоспалительных и реологических свойств при отсутствии эмульгаторов.

Лекарственная форма обеспечивает быстрое всасывание димексида при наружном применении, при этом гель обеспечивает гигиеничное использование, не пачкает белье, легко смывается.

Гель получают последовательным растворением компонентов в водном растворе димексида при интенсивном перемешивании. Полученный гель выдерживают под вакуумом для удаления пузырьков воздуха.

Свойства и практическое применение геля иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 50 г ДМСО в реакторе-гомогенизаторе смешивали с 48 г дистиллированной воды, после чего последовательно, при постоянном перемешивании, добавляли 2 г кармеллозы натрия, 0,05 г нипагина и 0,013 г нипазола. Полученный гель выдерживали 20 мин под вакуумом для удаления пузырьков воздуха.

Пример 2. Были проведены исследования общетоксического действия препарата, полученного по примеру 1, в остром и хроническом эксперименте при трансдермальном введении. Опыты были выполнены на белых крысах и кроликах обоего пола. Объем доклинических испытаний определялся «Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)», РД 64-126-91, М., 1992; и «Методическими указаниями по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» (в кн. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М.: Медицина, 2005, 827 с.).

Для определения показателей острой токсичности исследуемый препарат апплицировали на участок предварительно выстриженной кожи спины размером 20 см2, из которых 10 см2 было скарифицировано выбриванием подшерстка. Гель наносили тонким слоем и втирали массирующими движениями стеклянной палочкой в дозах 0.5, 1.0, 1.5 и 2.0 г/10 см2/100 г массы тела животного или 5.0, 10.0, 15.0 и 20.0 г/кг (по готовой лекарственной форме). При введении максимальных доз нанесение препарата осуществляли послойно по мере его впитывания. Животные находились в станках в фиксированном положении до окончательного впитывания препарата. Контрольным животным в аналогичных условиях эксперимента наносили плацебо, состоящее из вспомогательных веществ, входящих в состав геля.

Летальных эффектов или видимых изменений состояния и поведения в течение 14-ти дней наблюдения после острой аппликации препарата не наблюдалось. По данным некропсии, однократная аппликация препарата в дозах до 20.0 г/кг (по готовой лекарственной форме) или в дозах до 10.0 г/кг (по активному началу) крысам обоего пола на выстриженную и частично скарифицированную кожу спины не вызывает макроскопических изменений внутренних, эндокринных органов и головного мозга, а также не сопровождается местно-раздражающим действием.

По данным вскрытия и макроскопического исследования изучаемых органов, различий между животными, получившими различные дозы препарата, и контрольными животными не установлено.

В хроническом эксперименте изучено влияние препарата при трансдермальном введении крысам в дозах 570,0 и 5700,0 и кроликам в дозах 57,0 и 570,0 (по активному началу) на общее состояние и поведение животных, интегральные параметры, характеризующие основной обмен, на функцию сердечно-сосудистой системы, морфологический состав и биохимические показатели периферической крови и костного мозга, на патоморфологические и гистологические показатели. Показано, что ежедневная в течение 30 дней аппликация препарата на выстриженную и частично скарифицированную кожу препарата крысам обоего пола в отличие от кроликов вызвала достоверное снижение содержания гемоглобина, тромбоцитопению и лимфопению, увеличение содержания лейкоцитов и сегментоядерных нейтрофилов, а также снижение содержания общего белка и повышение уровня холестерина в сыворотке крови. Указанные изменения носили транзиторный характер.

Противовоспалительную активность геля по примеру 1 в сравнении с мазью димексида 50% на геле ПЭО 1500 изучали с использованием модели асептического воспаления, вызванного раствором раздражителя (суспензии каолина), вводимого в небольшом количестве в апоневроз тыльной поверхности лапки. Опыты проводили на белых беспородных крысах массой 180-200 г. Воспаление вызывали субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 10% раствора каолина. Первая группа животных служила контролем и лечения не получала. Животные второй группы получали мазь "плацебо", в составе которой вместо димексида была вода, третьей группы - гель димексида, четвертой группы - мазь димексида 50%.

Мази наносили с помощью дозировальной палочки, раствором димексида обрабатывали лапки крыс за 30 минут до введения флогогена, после его введения, после каждого измерения объема лапок, которые проводили через 1, 3, 5, 7, 9, 24 и 33 часа. Противовоспалительное действие оценивали по величине прироста объема лапки в % к исходному. О противовоспалительной активности препаратов судили по разности объема лапок животных (онкометрически). Полученные результаты представлены в табл.1. Анализ результатов показывает, что мазь димексида 50% и гель димексида 50% обладают выраженным сопоставимым противовоспалительным действием, снижая отек лапки во все часы наблюдения по сравнению с контролем. Мазь "плацебо" в целом не оказывает влияния на воспалительный отек, незначительно снижая его лишь в поздние сроки наблюдения.

Таблица 1
Влияние природы мазей на изменение величины отека после введения раздражителя в % по отношению к исходному уровню
Препарат Среднее увеличение величины отека, %
через 5 ч через 24 ч через 48 ч
Контроль 107,89±8,42 85,95±6,94 64,64±8,60
Мазь плацебо 93,73±11,54 79,27±9,24* 56,67±8,52
Гель димексида по примеру 1 62,84±10,99 * 43,6±17,30* 23,75±2,08*
Мазь димексида 50% 74,24±13,64 * 41,53±17,85* 24,19±10,20*
Примечание: * - значение статистически значимо отличается от контроля при Р<0,05.

Пример 3. В условиях примера 1 были получены композиции различного состава. Полученные гели проходили проверку на изменение реологических характеристик при хранении при комнатной температуре. Результаты проверки приведены в табл.2.

Таблица 2
Влияние состава композиции на реологические характеристики геля
Состав композиции, % мас. Время хранения
ДМСО кармеллоза натрия нипагин нипазол вода 7 дн 30 дн 180 дн
50 2 0.05 0.013 остальное гомоген гомоген гомоген
20 1 0.01 0.01 гомоген гомоген гомоген
70 3 0.09 0.01 гомоген гомоген расслаив.
50 3 0.05 0.09 гомоген гомоген гомоген

Полученные результаты свидетельствуют, что заявляемая композиция сочетает нетоксичность с хорошими антивоспалительными свойствами, существенно превосходя аналоги по сохранению реологических свойств.

Гель димексида, обладающий противовоспалительным действием, содержащий димексид, гельобразующий агент и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве гельобразующего агента он содержит кармеллозу натрия, а в качестве вспомогательных веществ нипагин, нипазол и воду при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

димексид 20,0-70,0
кармеллоза натрия 1,0-3,0
нипагин 0,01-0,09
нипазол 0,01-0,09
вода остальное


 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.
Изобретение относится к медицине, а именно к бальнеотерапии. .
Изобретение относится к медицине, а именно - к ревматологии и физиотерапии. .
Изобретение относится к фармацевтике. .
Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии, артрологии, и может быть использовано для лечения коксартроза. .

Изобретение относится к области молекулярной фармакологии, в частности к пептиду, являющемуся частью последовательности интерлейкина-15 (IL-15), который может ингибировать биологическую активность указанной молекулы.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, физиотерапии. .

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую противовоспалительной активностью, содержащую кальцитонин и глюкокортикоид в терапевтически эффективных количествах и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой средство для лечения ран, включающее террилитин, альгинат натрия и воду, отличающееся тем, что дополнительно содержит соединение полигуанидина - хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), или фосфат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), или сукцинат поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), полидон, глицерин, гидроксиэтилцеллюлозу и полиэгиленгликоль, при этом компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается сплавленной твердой дисперсии ибупрофена с безводной светлой кремневой кислотой, с удельной площадью поверхности от 20 до 400 м2/г, которую можно удобно прессовать в таблетку без возникновения проблем с покрытием оболочкой и слипанием, а также касается таблетки, содержащей указанную сплавленную твердую дисперсию.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается способа получения фармацевтической композиции субмикронных осажденных частиц паклитаксела или его производных, растворимость которых выше в смешивающемся с водой первом растворителе, чем во втором растворителе, который является водным, причем способ включает стадии: (i) смешивания со смешивающимся с водой первым или вторым растворителем или как со смешивающимся с водой первым растворителем, так и со вторым растворителем первого модификатора поверхности, включающего фосфолипид, конъюгированный с водорастворимым или гидрофильным полимером; (ii) смешивания со смешивающимся с водой первым или вторым растворителем или как со смешивающимся с водой первым растворителем, так и со вторым растворителем второго модификатора поверхности, выбранного из группы, состоящей из анионных, катионных и неионных поверхностно-активных веществ и поверхностно-активных биологических модификаторов; (iii) растворения паклитаксела или его производных в смешивающемся с водой первом растворителе с образованием раствора; (iv) смешивания раствора со вторым растворителем с получением предварительной суспензии частиц; и (v) гомогенизации предварительной суспензии с образованием суспензии осажденных мелких частиц, имеющих средний эффективный размер частиц менее приблизительно 1000 нм.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается фармацевтической композиции для перорального введения, пригодной для получения готовой для использования суспензии, содержащей частицы с покрытием, содержащие активный агент, который характеризуется неприятным и/или горьким вкусом, такой как кларитромицин, и суспензионную основу, содержащую осмотически активное вещество, которое обеспечивает высокое осмотическое давление после смешивания указанной суспензионной основы с водной суспензионной средой в полученной готовой для использования суспензии.

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологическому продукту, содержащему ребамипид, который имеет достаточную прозрачность для приемлемых ощущений при его применении, и имеет нейтральный до слабокислого рН.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к жидким композициям для лечения гиперлипидемии, содержащим фенофибрат, растворенный в наполнителе, который включает этиловый эфир омега-3 жирной кислоты и этанол, и необязательно поверхностно-активное вещество.

Изобретение относится к самопроизвольно диспергируемым фармацевтическим композициям, которые включают антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты и среду носителя, включающую от 5 до приблизительно 85 мас.% липофильного компонента, а именно моноглицериды и диглицериды C8 -С10жирных кислот или очищенное переэтерифицированным глицерином кукурузное масло, и от 5 до приблизительно 90 мас.% поверхностно-активного вещества, а именно эфир полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла.

Изобретение относится к области фармацевтики, более конкретно к пероральной лекарственной форме, представляющей собой быстро образующую гель твердую гранулированную смесь, пригодную для получения суспензии.

Изобретение относится к пищевой, фармацевтической и косметологической промышленности, более конкретно касается эмульсии масло-в-воде, содержащей дисперсные капли масла, имеющие наноразмерное самоорганизующееся структурированное внутреннее содержимое, включающее:(i) масло, (ii) липофильную добавку (LPA),(iii) гидрофильные домены в форме капель или канальцев, содержащих воду или неводную полярную жидкость, и непрерывную водную фазу, которая содержит стабилизаторы эмульсии или эмульгаторы, в которой капли масла диаметром от 5 нм до 900 мкм обладают наноразмерной самоорганизующейся структуризацией с образованием гидрофильных доменов, имеющими диаметр от 0,5 до 200 нм, вследствие присутствия липофильной добавки.
Наверх