Твердые лекарственные формы наркотических лекарственных средств с улучшенным всасыванием при трансбуккальном введении

Описаны фармацевтические композиции в форме таблетки, предназначенной для растворения в полости рта. Композиция включает эффективное количество наркотического активного вещества, представляющего собой фентанил, и аргинин, являющийся фармацевтически приемлемым амином. Молярное отношение аргинина к указанному активному веществу составляет, по меньшей мере, приблизительно 5:1. В предпочтительном варианте выполнения изобретения время распадаемости таблеток in vivo составляет от 5 до 25 минут. Изобретение обеспечивает улучшенное всасывание фентанила при трансбуккальном введении таблеток. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам наркотических лекарственных средств с улучшенным всасыванием при трансбуккальном введении.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению характеризуются введением в лекарственную форму, предназначенную для трансбуккального введения, фармацевтически приемлемого растворимого органического соединения с первичной, вторичной или третичной аминогруппой с показателем кислотности около 8 или выше. В предпочтительном варианте выполнения изобретения время распадаемости таблеток in vivo составляет от примерно 5 до примерно 25 минут.

Уровень техники

Лекарственные формы, предназначенные для трансбуккального введения, становятся все более популярными формами введения лекарственных препаратов. В сущности, они обладают несколькими преимуществами по сравнению с другими твердыми лекарственными формами; в частности, лекарственные формы, предназначенные для трансбуккального введения, растворяются в полости рта, не требуя воды для проглатывания, что позволяет вводить лекарства путем трансбуккального всасывания лекарственных средств, контактирующих в растворенной форме со слизистой оболочкой рта. К сожалению, в некоторых случаях назначение лекарственных форм, предназначенных для трансбуккального введения, не всегда позволяет обеспечить быстрое начало действия лекарства, поскольку лекарство с трудом преодолевает кожный барьер слизистой оболочки и проникает в систему кровообращения.

Раскрытие изобретения

Обнаружено, что при добавлении нетоксичного или фармацевтически приемлемого амина в лекарственную форму, предназначенную для трансбуккального введения, существенно улучшается проникающая способность лекарственных средств, что позволяет за более короткий срок обеспечить более высокую концентрацию активного вещества в крови по сравнению с лекарственными формами, не содержащими амина, как описано в настоящем документе.

Нетоксичные амины с показателем кислотности около 8 или выше, улучшающие биологическую доступность согласно настоящему изобретению, принадлежат к следующим категориям:

- основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин, гистидин и орнитин;

- третичные амины, такие как триэтаноламин и трометамин;

- аминосульфоновые кислоты, такие как таурин;

- меркапрамины, такие как цистеамин;

- четвертичные соли аммония, такие как бетаин;

- гетероциклические амины, такие как пирролидин; и

- гуанидины.

В предпочтительном варианте выполнения изобретения используется нетоксичный амин аргинин. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут включать в себя смесь двух или более вышеупомянутых аминов. В предпочтительном варианте выполнения изобретения амин не является поливинилпирролидоном.

К примерам активных веществ, которые могут быть с пользой включены в состав твердой лекарственной формы согласно настоящему изобретению, относятся:

алфентанил, бупренорфин, буторфанол, кодеин, дифеноксилат, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, оксиморфон, левофанол, леваллорфан, лоперамид, меперидин, морфин, налбуфин, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, ремифентанил, суфентанил и их производные, соли и аналоги. В предпочтительном варианте выполнения изобретения используется фентанил. Изобретение также включает в себя использование фармацевтически приемлемых форм активного вещества, таких как соли, гидраты и т.п., например, цитрат фентанила.

В предпочтительном варианте выполнения изобретения количество амина по отношению к активному веществу (молярное отношение активного вещества к амину) находится в пределах от приблизительно 5:1 до приблизительно 1000:1, в предпочтительном варианте выполнения от приблизительно 10:1 до приблизительно 500:1, и в наиболее предпочтительном варианте от приблизительно 20:1 до приблизительно 250:1.

В предпочтительном варианте выполнения время распадаемости таблеток in vivo составляет от приблизительно 2 до приблизительно 50 минут, в наиболее предпочтительном варианте выполнения - от приблизительно 5 до приблизительно 25 минут.

Следует понимать, что лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать ингредиенты, обычно содержащиеся в таблетках, предназначенных для трансбуккального введения лекарственных препаратов, такие как один или более растворителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, улучшающих скольжение веществ, веществ, повышающих растворимость, красителей, ароматизаторов и т.п. Таблетки могут производиться с помощью общепринятых технологий, включая способы влажной и сухой грануляции, а также гранулирования в «кипящем слое», либо прямое прессование. В предпочтительном варианте выполнения изобретения таблетки не лиофилизируют.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры, не ограничивающие его объем:

Пример №1

Пример №1А

Приготовление таблеток для рассасывания в полости рта, в состав которых входит амин (аргинин)

Таблетки для рассасывания в полости рта, содержащие 200 мкг фентанила, получают следующим способом:

A) 1,05 г цитрата фентанила и 50 г PEG 6000 растворяют в 90 г дистиллированной воды.

B) 335,62 г сорбитола, 516,67 г маннитола, 26,67 г аспартама и 10 г лимонной кислоты гранулируют с водным раствором, содержащим PEG и цитрат фентанила.

C) В конце процесса грануляции и сушки добавляют 43,33 г свободного основания агринина и 16,67 г стеарата магния.

D) Продукт перемешивают до однородности и спрессовывают в таблетки тороидальной формы диаметром 10 мм и весом 300 мг каждая с твердостью около 70 ньютонов.

Сравнительный пример №1В

Приготовление таблеток для рассасывания в полости рта, в состав которых не входит амин

Таблетки для рассасывания в полости рта, содержащие 400 мкг фентанила, получают следующим образом:

E) 2,1 г цитрата фентанила и 50 г PEG 6000 растворяют в 90 г дистиллированной воды.

F) 455,62 г сорбитола, 455,62 г маннитола, 26,67 г аспартама и 10 г лимонной кислоты гранулируют с водным раствором, содержащим PEG и цитрат фентанила.

G) Продукт перемешивают до однородности и спрессовывают в таблетки тороидальной формы диаметром 10 мм и весом 300 мг каждая с твердостью около 30 ньютонов.

Пример №2

Было проведено фармакокинетическое исследование натощак на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства, приготовленной согласно примеру №1А, содержащей 200 мкг фентанила. Результаты сравнили с данными фармакокинетического исследования, проведенного на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства, приготовленной в соответствии с примером №1В, содержащей 400 мкг фентанила.

Результаты представлены в приведенной ниже Таблице 1:

Количество фентанила на дозу Время распадаемости Т max С max Площадь
под кривой
Пример №1А 200 мкг 15 минут 48 минут 496 пг/мл 2430 ч*(пг/мл)
Пример №1В 400 мкг 5 минут 35 минут 491 пг/мл 3331 ч*(пг/мл)

Несмотря на то, что вводимая доза фентанила в таблетках, описанных в примере 1А (200 мкг) составляла 50% от дозы, описанной в примере №1В (400 мкг), фармакокинетические характеристики одинаковы, что указывает на значительное повышение биологической доступности фентанила при использовании лекарственной формы согласно настоящему изобретению.

Пример №3

Было проведено фармакокинетическое исследование натощак на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства, приготовленной согласно примеру №1А, содержащей 200 мкг фентанила. Результаты сравнили с данными фармакокинетического исследования, проведенного на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения имеющейся в продаже лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства (Актик, серийно производимый Cephalon Inc., Солт Лейк Сити, Юта 84116 (США)), содержащей 200 мкг фентанила.

Результаты представлены в приведенной ниже Таблице 2:

Количество фентанила на дозу Время распадаемости Т max С max Площадь под кривой
Пример №1А 200 мкг 15 минут 48 минут 496 пг/мл 2430 ч*(пг/мл)
Актик 200 мкг 15 минут 3, 25 часа 237 пг/мл 1607 ч*(пг/мл)

Несмотря на то, что вводимая доза фентанила в таблетках, описанных в Примере 1А (200 мкг), равна вводимой дозе Актика (200 мкг), фармакокинетические характеристики гораздо выше, что указывает на значительное повышение биологической доступности фентанила при использовании лекарственной формы согласно настоящему изобретению.

1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, предназначенной для растворения в полости рта, причем эта композиция включает в себя:
i) эффективное количество наркотического активного вещества, включающего в себя фентанил или его фармацевтически приемлемую соль, и
ii) аргинин, являющийся фармацевтически приемлемым амином, причем молярное отношение аргинина к активному веществу составляет, по меньшей мере, приблизительно 5:1.

2. Композиция по п.1, в которой молярное отношение аргинина к активному веществу составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 1000:1.

3. Композиция по п.2, в которой молярное отношение аргинина к активному веществу составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 500:1.

4. Композиция по п.3, в которой молярное отношение аргинина к активному веществу составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 250:1.

5. Композиция по п.1, в которой время распадаемости таблетки in vivo составляет от приблизительно 2 до приблизительно 50 мин.

6. Композиция по п.5, в которой время распадаемости таблетки in vivo составляет от приблизительно 5 до приблизительно 25 мин.

7. Способ введения наркотика млекопитающим через слизистую оболочку полости рта, включающий в себя пероральное введение этому млекопитающему фармацевтической композиции в форме таблетки, предназначенной для растворения в полости рта, при этом упомянутая композиция включает в себя:
i) эффективное количество наркотически активного вещества, включающего в себя фентанил или его фармацевтически приемлемую соль, и
ii) аргинин, являющийся фармацевтически приемлемым амином, причем молярное отношение аргинина к активному веществу составляет, по меньшей мере, приблизительно 5:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, в частности к болеутоляющим композициям N,2,3-триметил-2-изопропилбутамида местного действия и способам их применения.

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим формулу (1a): где R1 представляет собой водород, (С1-С4)алкил или галоген; R2 представляет собой водород, галоген, амино, (С1-С 4)алкил, гетероциклил, (С6-С10)арил-(С 1-С4)алкилгетероциклил, (С3-С 6)циклоалкилгетероциклил, -NR11R12 ; NHR16; R3 представляет собой водород, NR11R12 или NHR16; R4 и R5 каждый независимо выбраны из: водорода, галогена, (С1-С4)алкила; R6 и R8 каждый независимо выбраны из: водорода, (С1-С 4)алкила и галогена; R7 - это гидрокси-(С 1-С4)алкил, формил, -(CH2)n C(O)OR10 или CONHR16; R10 - это водород, (С1-С4)алкил; R11 и R12 каждый независимо выбраны из водорода, (С 1-С4)алкила, гидрокси-(С1-С4 )алкила, галоген-(С1-С4)алкила, амино-(С 1-С4)алкила; или R11 и R12 , вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный гетероцикл, необязательно имеющий один или более дополнительных гетероатомов N или О; R16 - это формил, (С1-С4)алкил, галоген-(С1-С 4)алкил, гидрокси-(С1-С4)алкил, (C 1-С4)алкилкарбонил, галоген-(С1-С 4)алкилкарбонил, гидрокси-(С1-С4)алкилкарбонил, (C1-С4)алкилкарбонилокси-(С1 -С4)алкилкарбонил или гетероциклил-(С1-С 4)алкилкарбонил; n - это 0, 1 или 2; где (С1 -С4)алкил не замещен или замещен одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из: галогена, гидроксигруппы, и (С6-С10)арила; гетероциклил представляет собой 6- или 7-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и которое не замещено или замещено одной или двумя одинаковыми или разными группами, которые выбраны из оксогруппы, (С1-С 4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С 6-С10)арила, гидрокси-(C1-С4 )алкила, (С6-С10)арил-(С1-С 4)алкила, формила, (С1-С4)алкилкарбонила, (С6-С10)арил-(С1-С4 )алкоксикарбонила, (С6-С10)арилкарбонила, (С3-С6)циклоалкилкарбонила, -SH, -S-(C 1-С4)алкила и -S(O)2-(С1 -С4)алкила; (С6-С10)арил не замещен или замещен (С1-С4)алкилом; W представляет собой S(O)m; m равно 0, 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к противовоспалительной композиции. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к разработке новых лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний, в частности астмы. .
Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей анальгезирующей и жаропонижающей активностью, содержащей в качестве лекарственного вещества 2,2-2,6 мас.% парацетамола и вспомогательные вещества: сорбит пищевой, бензоат натрия, цитрат натрия, лимонную кислоту, воду, а также комбинацию солюбилизаторов - пропиленгликоля в количестве 10-25 мас.% и поливинилпирролидона в количестве 0,3-2 мас.%.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей: а) а) одно или более NO-высвобождающих НПВС формулы (I); b) одно или более поверхностно-активных веществ; с) соединение акцептор карбонильного радикала, выбранное из свободных кислотных форм, солей, сложноэфирных производных карбоновой кислоты соединения формулы (II): H2N-(СН2)m-(С 6Н4)-СООН, где где m=0-10; и d) при необходимости масло или полутвердый жир и/или короткоцепочечный жир.

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии и фармакологии, в частности к фармакогенетическому анализу, и касается выявления генетических полиморфизмов, являющихся маркерами эффективности алискирена в качестве антигипертензивного агента.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается трансбуккальной системы доставки, способной приготавливаться обычным способом, получением сухого порошка и прессования с применением стандартного устройства для изготовления таблеток, вышеназванная система трансбуккальной доставки, включающая матрицу из: (а) эффективного количества одного или более активных компонентов; (b) количества одного или более полиэтиленгликолей или их производных, имеющих молекулярный вес между 1000 и 8000, достаточного для обеспечения требуемой твердости и времени растворения матрицы; (с) 0,05-2 мас.% одного или более суспендирующих агентов от общей массы матрицы; (d) 0,05-2 мас.% одного или более обеспечивающих текучесть агентов от общей массы матрицы; и (е) 0,05-2 мас.% одного или более подсластителей от общей массы матрицы.
Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к лекарственному средству для лечения или профилактики заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается твердой фармацевтической композиции, содержащей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метиламинометил]хроман в качестве активного соединения и по меньшей мере один сахароспирт (например, маннит, сорбит) в качестве наполнителя, и к получению твердой фармацевтической композиции.

Изобретение относится к диспергируемым таблеткам, содержащим 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(пиримидин-2-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (бозентан).

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении деменций. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей: а) а) одно или более NO-высвобождающих НПВС формулы (I); b) одно или более поверхностно-активных веществ; с) соединение акцептор карбонильного радикала, выбранное из свободных кислотных форм, солей, сложноэфирных производных карбоновой кислоты соединения формулы (II): H2N-(СН2)m-(С 6Н4)-СООН, где где m=0-10; и d) при необходимости масло или полутвердый жир и/или короткоцепочечный жир.

Твердые лекарственные формы наркотических лекарственных средств с улучшенным всасыванием при трансбуккальном введении

Наверх