3,4-замещенные 1h-пиразольные соединения и их применение в качестве циклин-зависимых киназ (cdk) и модуляторов гликоген синтаз киназы-3 (gsk-3)

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания. В формуле (Ia) X обозначает группу R¹-A-NR⁴; А обозначает связь, С=O, или NR^g(C=O, где R⁸ обозначает водород или С_1-3алкил; Y обозначает связь или алкиленовую цепь, состоящую из 1, 2 или 3 атомов углерода; R¹ обозначает карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 кольцевых членов; или насыщенную С_1-8гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из галогена (например, фтора), гидроксигруппы, С_1-4алкоксигруппы, и карбоциклической или гетероциклической групп, и где 1 или 2 атома углерода гидрокарбильной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранной из О, S, NH, SO, SO₂; R² обозначает водород или метил; R³ выбирают из водорода и карбоциклической или гетероциклической групп, содержащих от 3 до 6 кольцевых членов; и R⁴ обозначает водород или метил. Указанные карбоциклические и гетероциклические группы определены в формуле изобретения и могут быть необязательно замещены группами, указанными в формуле изобретения. Объектами изобретения также являются фармацевтическая композиция на основе предложенных соединений, их применения для получения лекарственных средств и способы их получения. 8 н. и 40 з.п. ф-лы, 6 табл.

.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (Ia)

или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды, где
Х обозначает группу R¹-A-NR⁴;
А обозначает связь, С=O или NR^g(С=O), где R^g обозначает водород или C_1-3алкил;
Y обозначает связь или алкиленовую цепь, состоящую из 1, 2 или 3 атомов углерода;
R² обозначает водород или метил;
R⁴ обозначает водород или метил;
R¹ обозначает карбоциклическую или гетероциклическую группу; или насыщенную С_1-8гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксигруппы, С_1-4алкоксигруппы и карбоциклической или гетероциклической групп, при этом 1 или 2 атома углерода насыщенной С_1-8гидрокарбильной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранными из О, S, NH, SO, SO₂; при этом карбоциклическая или гетероциклическая группы выбраны из:
(i) замещенного или незамещенного фенила;
(ii) гетероарильной группы, выбранной из фуранила, индолила, 2,3-дигидробензо[1.4]диоксинила, пиразолила, пиразоло[1.5-а]пиридинила, оксазолила, изоксазолила, пиридила, хинолинила, пирролила, имидазолила и тиенила;
(iii) незамещенных или замещенных моноциклических циклоалкильных групп, выбранных из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; и
(iv) 5-, 6- и 7-членных моноциклических, гетероциклических групп, выбранных из морфолина, пиперидина, пирролидина, пирролидона, пирана, дигидротиофена, дигидропирана, дигидрофурана, дигидротиазола, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, диоксана, тетрагидропирана, имидазолина, имидазолидинона, оксазолина, тиазолина, 2-пиразолина, пиразолидина, пиперазина,
где карбоциклические и гетероциклические группы необязательно могут быть замещены 1, или 2, или 3, или 4 заместителями R¹⁰, которые выбраны из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и моноциклических карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих в цикле от 3 до 7 атомов; и группы R^a-R^b, где R^a обозначает связь, О, СО, Х¹С(Х²), С(Х²)Х¹, Х¹С(Х²)Х¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c или NR^cSO₂; a R^b выбирают из водорода, моноциклических карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих в цикле от 3 до 7 атомов, и насыщенной С_1-8гидрокарбильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксила, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, моно- или ди-насыщенной С_1-4гидрокарбиламиногруппы, моноциклических карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих в цикле от 3 до 7 атомов, причем один или более атомов углерода насыщенной С_1-8гидрокарбильной группы может быть необязательно заменен группами О, S, SO, SO₂, NR^C, X¹C(Х²), С(Х²)Х¹ или X¹C(Х²)X¹;
где R^c выбирают из водорода и насыщенной С_1-4гидрокарбильной группы; а
X¹ обозначает О, S или NR^c и X² обозначает =O, =S или =NR^c, при условии, что если группа-заместитель R¹⁰ состоит из, или включает карбоциклическую или гетероциклическую группу, названная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть незамещенной или может сама быть замещена одной или более дополнительных замещающих групп R¹⁰, причем такие дополнительные заместители R¹⁰ не содержат моноциклических карбоциклических или гетероциклических групп, но выбраны иным образом из перечисленных выше при определении R¹⁰ групп;
R³ выбирают из моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 кольцевых членов, причем карбоциклическая или гетероциклическая группа является незамещенной или имеет один или более заместителей, выбранных из
галогена;
С_1-4алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С_1-2алкоксигруппы или 5- или 6-членных насыщенных гетероциклических колец, содержащих 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, причем гетероциклы необязательно замещены дополнительно одной или более насыщенными С_1-4гидрокарбильными группами, и в которых S, если она присутствует, находится в виде S, SO или SO₂;
С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С_1-4алкоксигруппы, аминогруппы, С_1-4алкилсульфониламиногруппы, от 3- до 6-членных циклоалкильных групп, таких как циклопропил, фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, метила, метоксигруппы и аминогруппы, и 5- и 6-членных насыщенных гетероциклов, содержащих 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, причем гетероциклы необязательно замещены дополнительно одной или более насыщенными С_1-4гидрокарбильными группами, и в которых S, если она присутствует, находится в виде S, SO или SO₂;
гидроксигруппы;
аминогруппы, моно-С_1-4алкиламиногруппы, ди-С_1-4алкиламиногруппы, бензилоксикарбониламиногруппы и С_1-4алкоксикарбониламиногруппы;
карбоксигруппы и С_1-4алкоксикарбонильной группы;
С_1-4алкиламиносульфонил и С_1-4алкилсульфониламиногруппы;
С_1-4алкилсульфонильной группы;
группы 0-Het^s или NH-Het^s, где Het^s обозначает 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, причем гетероциклы необязательно замещены дополнительно одной или более насыщенными С_1-4гидрокарбильными группами, такими как метил, и в которых S, если она присутствует, находится в виде S, SO или SO₂;
5- или 6-членных насыщенных гетероциклов, содержащих 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, причем гетероциклы необязательно дополнительно замещены одной или более насыщенными С_1-4гидрокарбильными группами, такими как метил, и в которых S, если она присутствует, находится в виде S, SO или SO₂;
оксогруппы, и
6-членных арильного и гетероарильного колец, содержащих до двух кольцевых атомов азота, которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, метила и метоксигруппы.

2. Соединение по п.1, где А обозначает С=O.

3. Соединение по п.1, где R⁴ обозначает водород.

4. Соединение по п.3, где Y обозначает связь.

5. Соединение по п.1, где R² обозначает водород.

6. Соединение по п.1, где R¹ обозначает незамещенную, или замещенную, или карбоциклическую, или гетероциклическую группу.

7. Соединение по п.6, где незамещенная или замещенная карбоциклическая или гетероциклическая группа является моноциклом.

8. Соединение по п.1, в котором необязательные заместители R¹⁰ для карбоциклических или гетероциклических групп выбраны из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и группы R^a-R^b, где R^a обозначает связь, О, СО, Х¹С(Х²), C(X²)X¹, X¹C(Х²)Х¹, S, SO или SO₂, a R^b выбирают из водорода и насыщенной С_1-8гидрокарбильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы и моноциклической неароматической карбоциклической или гетероциклической групп, содержащих от 3 до 6 кольцевых членов, и где один или более атомов углерода насыщенной С_1-8гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены на О, S, SO, SO₂, Х¹С(Х), С(Х²)Х¹ или X¹C(Х²)Х¹; где X¹ обозначает О или S, и X² обозначает =O или =S.

9. Соединение по п.8, где указанные необязательные заместители выбраны из галогена и группы R^a-R^b, где R^a обозначает связь или О, a R^b выбран из водорода и насыщенной С_1-4гидрокарбильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена и 5- или 6-членной насыщенной карбоциклической или гетероциклической группы.

10. Соединение по п.8, в котором R¹ означает фенильное кольцо, имеющее 1, 2 или 3 заместителя, как они определены в пп.1, 8 или 9, расположенные в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 этого кольца.

11. Соединение по п.10, где фенильная группа
(i) монозамещена в положении 2 или дизамещена в положениях 2 и 3, или дизамещена в положениях 2 и 6 заместителями, выбранными из фтора, хлора и R^a-R^b, где R^a обозначает О и R^b обозначает С_1-4алкил, или
(ii) монозамещена в положении 2 заместителем, выбранным из фтора, хлора и С_1-4алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора, или дизамещена в положениях 2 и 5 заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.

12. Соединение по п.1, имеющее формулу (II):

где R¹, R², R³ и Y определены в любом из пп.1-11.

13. Соединение по п.12,
где (a) R¹ обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора; хлора; гидроксигруппы; насыщенной С_1-3гидрокарбилоксигруппы и насыщенной C_1-3гидрокарбильной группы; где насыщенная С_1-3гидрокарбильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, фтора, С_1-2алкоксигруппы, аминогруппы, моно- и ди-С_1-4алкиламиногруппы, насыщенных карбоциклических групп, имеющих от 3 до 7 кольцевых членов, или насыщенных гетероциклических групп с 5 или 6 атомами в кольце, содержащих до двух гетероатомов, выбранных из О, S и N; или
(б) R¹ обозначает незамещенную фенильную группу или 2-монозамещенную, 3-монозамещенную, 2,3-дизамещенную, 2,5-дизамещенную или 2,6-дизамещенную фенильную группу или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, где заместители выбраны из галогена; гидроксила; С_1-3алкоксигруппы и С_1-3алкильной группы, где C_1-3алкильная группа необязательно замещена гидроксигруппой, фтором, С_1-2алкоксигруппой, аминогруппой, моно- и ди-С_1-4алкиламиногруппами, или насыщенных карбоциклических групп, имеющих от 3 до 6 кольцевых членов и/или насыщенных гетероциклических групп с 5 или 6 кольцевыми членами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранными из N и О; или
(в) R¹ выбирают из незамещенного фенила, 2-фторфенила, 2-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-5-метоксифенила, 2-хлор-6-метоксифенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила; и необязательно дополнительно выбирают из 5-фтор-2-метоксифенила; или
(г) R¹ выбирают из 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила.

14. Соединение по одному из пп.1-13, где R³ обозначает необязательно замещенную неароматическую группу, выбранную из таких групп, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, пиперидин и пирролидин.

15. Соединение по одному из пп.1-14, в котором карбоциклическая и гетероциклическая группы R³ замещены 1, 2 или 3 заместителями, которые определены в п.1.

16. Соединение по одному из пп.1-15, где R³ обозначает карбоциклическую или гетероциклическую группу, выбранную из фенила; С_3-6циклоалкила; 5- или 6-членных насыщенных неароматических гетероциклов, содержащих до 2-х гетероатомов, выбранных из О, N, S и SO₂; 6-членных гетероарильных колец, содержащих 1 или 2 кольцевых атомов азота; и 5-членных гетероарильных колец, содержащих до 2-х гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем каждая карбоциклическая или гетероциклическая группа является незамещенной.

17. Соединение формулы (IV):
.
или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды,
где R¹ и R² определены в одном из предшествующих пунктов;
между углеродными атомами, обозначенными номерами 1 и 2, необязательно может присутствовать двойная связь;
одну из групп U и Т выбирают из CH₂, CHR¹³, CR¹¹R¹³, NR¹⁴, N(O)R¹⁵, О и S(O)_t; а другую U и Т выбирают из NR¹⁴, О, СН₂, CHR¹¹, C(R¹¹)₂ и С=O; r=1, 2, 3 или 4; t=0, 1 или 2;
R¹¹ выбирают из водорода, галогена, C_1-3алкила и С_1-3алкоксигруппы;
R¹³ выбирают из водорода, NHR¹⁴, NOH, NOR¹⁴ и R^a-R^b;
R¹⁴ выбирают из водорода и R^d-R^b;
R^d выбирают из связи, СО, C(X²)X¹, SO₂ и SO₂NR^c;
R^a, R^b и R^c определены в одном из предшествующих пунктов и
R¹⁵ выбирают из С_1-4насыщенной гидрокарбильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, С_1-2алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой, при условии, что U и Т не могут одновременно означать О.

18. Соединение по п.17, имеющее формулу (IVa):

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды,
где одну из групп U и Т выбирают из CH₂, CHR¹³, CR¹¹R¹³, NR¹⁴, N(O)R¹⁵, О и S(O)t; а другую из групп U и Т выбирают из CH₂, CHR¹¹, C(R¹¹)₂ и С=O; r=1 или 2; t=0, 1 или 2;
R¹¹ выбирают из водорода и C_1-3алкила;
R¹³ выбирают из водорода и R^a-R^b;
R¹⁴ выбирают из водорода и R^d-R^b;
R^d выбирают из связи, СО, C(X²)X¹, SO₂ и SO₂NRc;
R¹⁵ выбирают из насыщенной С_1-4гидрокарбильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, С_1-2алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой; и
R¹, R², R^a, R^b и R^c определены в одном из предшествующих пунктов.

19. Соединение по п.18, где Т выбирают из СН₂, CHR¹³, CR¹¹R¹³, NR¹⁴, N(O)R¹⁵, О и S(O)_t, a U выбирают из СН₂, CHR¹¹, С(R¹¹)₂ и С=О; и R¹¹ выбирают из водорода и метила, предпочтительно водорода.

20. Соединение по п.19, где R¹⁴ выбирают из водорода и R^d-R^b, где R^b выбирают, из водорода; моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, имеющих от 3 до 7 членов в кольце; и насыщенной С_1-4гидрокарбильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранным из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, аминогруппы, моно- или ди-насыщенной С_1-4гидрокарбиламиногруппы, и моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, имеющих от 3 до 7 кольцевых членов, и где один или более атомов углерода насыщенной С_1-4гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены на О, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹; R^c выбирают из водорода и насыщенной С_1-4гидрокарбильной группы; и X¹ обозначает О, S или NR^c, а X² обозначает =О, =S или =NR.

21. Соединение по одному из пп.17-19, имеющее формулу (Va):

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды,
где R^14a выбирают из водорода, С_1-4алкила, необязательно замещенного фтором, циклопропилметила, фенил-С_1-2алкила, С_1-4алкоксикарбонила, фенил-С_1-2алкоксикарбонила, С_1-2алкокси-С_1-2алкила и С_1-2алкилсульфонила, где фенильные фрагменты, если они присутствуют, необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из фтора, хлора, С_1-4алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором или С_1-2алкоксигруппой, и С_1-4алкила, необязательно замещенного фтором или С_1-2алкоксигруппой;
w=0, 1, 2 или 3;
R² обозначает водород или метил;
R¹¹ и r определены в одном из пп.17-19;
R¹⁹ выбирают из фтора; хлора; С_1-4алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором или С_1-2алкоксигруппой; и С_1-4алкила, необязательно замещенного фтором или С_1-2алкоксигруппой.

22. Соединение по п.21, где R² обозначает водород.

23. Соединение по п.21 или 22, где w=0 или w=1, 2 или 3, а фенильное кольцо является 2-монозамещенным, 3-монозамещенным, 2,6-дизамещенным, 2,3-дизамещенным, 2,4-дизамещенным, 2,5-дизамещенным, 2,3,6-тризамещенным или 2,4,6-тризамещенным, причем заместители для фенильного кольца выбирают из R¹⁹, как определено в п.21, и R¹¹ обозначает водород.

24. Соединение по п.23, где фенильное кольцо дважды замещено во 2-м и 6-м положениях заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.

25. Соединение по одному из пп.18-24, где R^14a обозначает водород или метил.

26. Соединение по п.21, имеющее формулу (VIb):

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды; где
R²⁰ выбирают из водорода и метила;
R^21a выбирают из фтора и хлора; и
R^22a выбирают из фтора, хлора и метоксигруппы.

27. Соединение по п.26, которое выбирают из:
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(1-метилпиперидин-4-ил)амида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты; и
пиперидин-4-иламида 4-(2-фтор-6-метоксибензоиламино)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты.

28. Соединение по п.26, которое представляет собой
пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

29. Соединение по одному из пп.1-28, где соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.

30. Способ профилактики или лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения, определенного в одном из пп.2-29.

31. Соединение, как оно определено в одном из пп.1-29, предназначенное для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованных циклин-зависимой киназой.

32. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованных циклин-зависимой киназой, включающая соединение, определенное в любом из пп.1-29, и фармацевтически приемлемый носитель.

33. Фармацевтическая композиция по п.32, которая находится в форме, пригодной для внутривенного введения.

34. Фармацевтическая композиция по п.32, которая является подходящей для введения посредством инъекции или инфузии.

35. Применение соединения, как оно определено в одном из пп.1-29, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованных циклин-зависимой киназой.

36. Соединение по одному из пп.1-29, предназначенное для профилактики или лечения заболевания или состояния, которое представляет собой пролиферативное нарушение.

37. Соединение по п.36, где пролиферативное нарушение является раком.

38. Соединение по п.37, где рак выбирают из группы, включающей карциному мочевого пузыря, грудных желез, толстой кишки, почек, эпидермиса, печени, легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты или кожи, кроветворные опухоли лимфоидного происхождения, кроветворные опухоли миелоидного происхождения, фолликулярный рак щитовидной железы; опухоль мезенхимального происхождения; опухоль центральной или периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоктантому, тироидный фолликулярный рак или саркому Капоши.

39. Соединение по п.38, где кроветворные опухоли лимфоидного происхождения представляют собой лейкоз, острую лимфоцитную лейкемию, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосяную клеточную лейкому или лимфому Буркетта.

40. Соединение по п.37, где рак выбран из рака грудных желез, рака яичников, рака толстой кишки, рака простаты, рака пищевода, чешуйчатого рака и немелкоклеточной карциномы легких.

41. Применение соединения, определенного в одном из пп.1-29, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, которое представляет собой пролиферативное нарушение.

42. Применение по п.41, где пролиферативное нарушение является раком.

43. Применение по п.42, где рак выбирают из группы, включающей карциному мочевого пузыря, грудных желез, толстой кишки, почек, эпидермиса, печени, легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты или кожи, кроветворные опухоли лимфоидного происхождения, кроветворные опухоли миелоидного происхождения, фолликулярный рак щитовидной железы; опухоль мезенхимального происхождения, опухоль центральной или периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоктантому, тироидный фолликулярный рак или саркому Капоши.

44. Применение по п.43, где кроветворные опухоли лимфоидного происхождения представляют собой лейкоз, острую лимфоцитную лейкемию, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосяную клеточную лейкому или лимфому Буркетта.

45. Применение по п.42, где рак выбран из рака грудных желез, рака яичников, рака толстой кишки, рака простаты, рака пищевода, чешуйчатого рака и немелкоклеточной карциномы легких.

46. Применение соединения, определенного в одном из пп.1-29, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезненного состояния или заболевания у пациента, прошедшего обследование, в результате которого установлено заболевание или риск возникновения заболевания, а также установлено, что болезнь или болезненное состояние является восприимчивым к лечению соединением, обладающим активностью против циклин-зависимой киназы.

47. Способ получения соединения, определенного в одном из пп.1-29, в котором Х обозначает R¹C(=O)NH, включающий реакцию карбоновой кислоты формулы R¹-CO₂H или ее активированного производного с 4-аминопиразолом формулы (XII):

где Y, r¹, r² и r³ определены в одном из пп.1-24.

48. Способ получения соединения, определенного в одном из пп.1-29, включающий реакцию соединения формулы (XIII):

с соединением формулы R³-Y-NH₂, где X, Y, R² и R³ определены в одном из пп.1-24.